Согласно данным литературы, артериальная гипертония (АГ) у больных сахарным диабетом (СД) встречается в 3 раза чаще, чем у пациентов без СД [1—3]. Факторами риска развития АГ у больных СД служат ожирение, пожилой возраст и поражение почек [4]. СД и АГ являются взаимодополняющими факторами риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). У больных СД риск развития ССЗ при наличии АГ увеличивается в большей степени, чем у пациентов с нор- могликемией, что показано, например, в исследованиях MRFIT [5] и PROCAM [6]. Повышение риска развития ССЗ может быть связано с увеличением чувствительности сосудов к повышению АД. Миокард у больных СД может оказаться более чувствительным к другим факторам риска развития ССЗ, что способствует развитию его гипертрофии, ишемии и сердечной недостаточности. Кроме того, АГ вызывает прогрессирование диабетической нефропатии, что приводит к формированию порочного круга [7]. Следует отметить, что причиной почечной недостаточности и АГ при СД может быть стеноз почечной артерии. При рефрактерной АГ и/или почечной недостаточности необходимо исключить наличие этого состояния.
Целевые уровни АД при СД. В исследованиях UKPDS и НОТ показано, что интенсивная антигипертензивная терапия снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД [8, 9]. Более жесткий контроль АД сопровождался снижением риска развития инсульта и поражения почек по сравнению с таковым у больных с более высокими целевыми уровнями АД. У больных СД рекомендуется добиваться более низких уровней АД, <130/80 мм рт.ст., чем у пациентов без СД,140/90 мм рт.ст. У больных с диабетической нефропатией целевое АД может быть еще ниже, если пациент хорошо переносит лечение. Активное снижение АД может первоначально осложниться повышением уровня креатинина в сыворотке крови, однако в дальнейшем приводит к улучшению функции почек. При этом в последнее время эксперты более сдержанно говорят об агрессивном снижении АД у лиц с СД. Предпосылкой тому служат данные некоторых исследований, в том числе исследование ACCORD, так как агрессивный подход при лечении АГ среди лиц с СД не приводит к большему снижению сердечно-сосудистой смертности по сравнению со стандартной тактикой снижения АД [10].
Лечение АГ при СД. Изменение образа жизни — основа лечения всех больных АГ. Мета-анализ клинических исследований свидетельствует, что различные виды немедикаментозных вмешательств позволяют снизить уровень АД от 2 до 20 мм рт.ст. (табл. 1).
Таблица 1. Влияние изменения образа жизни на уровень АД.
Примечание. АД — артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела.
Однако применение немедикаментозных мероприятий, как правило, не позволяет достигать целевых уровней АД. Большинству пациентов требуется медикаментозная терапия, в том числе комбинированная. По данным клинических исследований, даже в этом случае у многих больных СД не удается добиться снижения АД до целевого уровня (130/80 мм рт.ст.) [11]. Число крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых специально изучалась эффективность антигипертензивной терапии у больных СД, невелико. Однако в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях принимали участие большое число пациентов с СД (табл. 2).
Таблица 2. Эффекты антигипертензивных препаратов в сравнении с плацебо и менее интенсивным лечением.
Примечание. АД — артериальное давление; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ИМ — инфаркт миокарда; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.
Во всех исследованиях продемонстрировано значительное снижение риска сердечно-сосудистых исходов при лечении антигипертензивными препаратами по сравнению с плацебо. Этот результат получен при изучении антигипертензивных средств всех классов.
В клинических исследованиях убедительно доказана эффективность диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [6]. В последние годы различные антигипертензивные средства сравнивали друг с другом (табл. 3).
Таблица 3. Результаты рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали различные антигипертензивные средства у больных СД 2-го типа.
Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Создается впечатление, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) имеет определенные преимущества, особенно у больных СД, относящихся к группе высокого риска. В последних клинических исследованиях продемонстрирована эффективность ингибиторов АПФ (по сравнению с антагонистами кальция) в профилактике развития или прогрессирования микроальбуминурии у больных АГ и СД. В исследовании LIFE у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка антигипертензивную терапию начинали с назначения блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) лозартана, который более эффективно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений, чем селективные β-адреноблокаторы (атенолол). Благоприятный эффект лозартана оказался еще более выраженным у пациентов с СД. Следует отметить, что большинство больных в этом исследовании получали гидрохлоротиазид в дополнение к БРА или β-адреноблокатору.
Абсолютное снижение риска развития ССЗ при лечении АГ у больных СД более значительно, чем у пациентов без СД; при этом выбор препарата или комбинации антигипертензивных средств имеет меньшее значение. Однако ингибитор РААС должен быть компонентом комбинированной фармакотерапии. При использовании ингибиторов АПФ или БРА рекомендуется контролировать функцию почек, особенно с учетом риска ее ухудшения при стенозе почечной артерии [6].
В последние десятилетия установлено, что лечение тиазидами и β-адреноблокаторами ассоциируется с увеличением риска развития СД 2-го типа по сравнению с таковым при применении АК и ингибиторов РААС [6]. Однако не доказано, что β-адреноблокаторы и/или тиазиды могут вызывать клинически значимые метаболические эффекты у больных с установленным диагнозом СД 2-го типа. В исследовании ALLHAT результаты применения диуретика, ингибитора АПФ или антагониста кальция были сходными. Однако подгруппа пациентов с гипергликемией натощак была меньше подгрупп пациентов с СД и нормогликемией. Применения препаратов, оказывающих негативное влияние на метаболизм, в частности, комбинации тиазида и β-адреноблокатора, вероятно, следует избегать на первой ступени лечения АГ у больных с метаболическим синдромом, однако у больных СД снижение АД до целевых уровней имеет большее значение, чем незначительные изменения метаболических показателей [12]. В исследовании ASCOT комбинированная терапия атенололом/тиазидом снижала АД в меньшей степени, чем комбинация амлодипина/периндоприла. Предполагается, что это может быть причиной меньшей профилактической эффективности первой комбинации.
Возможности применения карведилола у пациентов с АГ и СД. Несмотря на бурные дискуссии, β-адреноблокаторы сохранили свою позицию как одно из основных антигипертензивных средств, особенно при ряде клинических ситуаций и сопутствующих заболеваниях (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, тахиаритмии, глаукома, беременность). Более того, ограничения в плане применения β-адреноблокаторов не распространяются на высокоселективные β-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы с дополнительными свойствами (к таким препаратам относится карведилол).
Карведилол — неселективный β-адреноблокатор с α-блокирующим эффектом — обладает целым рядом преимуществ по сравнению с другими β-адреноблокаторами. Благодаря α-блокирующей активности карведилол вызывает периферическую вазодилатацию, не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен и является метаболически нейтральным препаратом [13].
В ряде зарубежных и российских исследований продемонстрированы эффективность и безопасность карведилола у пациентов с коморбидным состоянием.
В российском многоцентровом исследование АККОРД изучались эффективность и безопасность карведилола (акридилол, Россия) в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ и СД и/или ожирением. С этой целью в исследование были включены 592 пациента: 176 (29,7%) мужчин и 416 (70,3%) женщин с АГ, среди которых у 194 диагностировали СД 2-го типа и у 398 — ожирение [14]. Пациентам, рандомизированным в основную группу (n=291), назначали карведилол в дополнение к проводимой терапии. Пациенты контрольной группы (n=301) кар- ведилол не получали. Карведилол назначали по 6,25 мг 2 раза в сутки, через 2 нед при недостаточной эффективности препарата дозу карведилола увеличивали до 12,5 мг 2 раза в сутки. В обеих группах в результате терапии отмечалось снижение уровней систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), более выраженное в группе карведилола (р<0,0001). В среднем САД в основной группе снизилось на 24,8 мм рт.ст., а в контрольной — на 21,4 мм рт.ст.; ДАД — на 12,5 и 11 мм рт.ст. соответственно. У пациентов основной группы реже регистрировали эпизоды стенокардии (р=0,001). Уровень глюкозы и липидный состав крови не изменились на фоне лечения в обеих группах. У пациентов, принимающих карведилол, снизился уровень депрессии. При лечении карведилолом было зарегистрировано 17 побочных эффектов, а в контрольной группе — 15 (р=0,575). Таким образом, показана высокая антигипертензивная эффективность α- и β-адреноблокирующего с вазодилатирующими свойствами акридилола у больных АГ, ассоциированной с СД 2-го типа и/или ожирением. Наряду с этим отмечены хорошая безопасность препарата и метаболическая нейтральность. По мнению авторов, это позволяет рекомендовать акри- дилол к применению в составе комбинированной антигипертензивной терапии приоритетно по сравнению с другими β-адреноблокаторами у больных АГ с нарушениями липидного и углеводного обмена.
В другом клиническом многоцентровом исследовании КАБРИОЛЕТ проводилось сравнение карведилола (акридилол) и бисопопролола у 105 пациентов с АГ и метаболическими нарушениями [15]. На фоне 24-недельной терапии гипотензивный эффект двух препаратов был сопоставимым. В группе карведилола наблюдались достоверное снижение уровня глюкозы (—0,45±1,2 ммоль/л; p=0,01), мочевой кислоты (—0,05±0,01 ммоль/л; p<0,001) и фракций холестерина в составе липопротеидов низкой плотности (—0,28±0,9 ммоль/л; p<0,05), а также тенденция к снижению индекса НОМА. В группе бисопролола отмечался рост уровня креатинина крови (6,35±22,4 ммоль/л; p=0,05) и не было динамики метаболических показателей. Скорость клубочковой фильтрации в группе карведилола достоверно не изменилась, а в группе бисопролола достоверно снизилась с 12-й до 24-й недели терапии (—3,8±15,2 мл/мин/1,73 м2, рВ5—6=0,01 ). Анализ эректильной функции выявил улучшение ее показателей в группе карведилола как по сравнению с исходным уровнем, так и с уровнем после 12-недельной терапии. В группе бисопролола наблюдалось ухудшение эректильной функции с 12-й по 24-ю неделю терапии, что требует тщательного анализа. По частоте и тяжести нежелательных явлений группы не различались. Следовательно, при равной гипотензивной эффективности карведилол, в отличие от бисопролола, не только оказывает благоприятное метаболическое действие, но и способен при длительном приеме улучшать состояние эректильной функции у пациентов, страдающих АГ и абдоминальным ожирением.
По данным В.Ф. Мордовина и соавт., снижение уровней АД у пациентов с АГ и СД 2-го типа под влиянием терапии карведилолом сопровождается уменьшением количества гипоперфузируемых секторов головного мозга [16]. Обсуждая проблемы влияния карведилола на состояние органов-мишеней, необходимо подчеркнуть, что по данным исследования GEMINI применение карведилола по сравнению с метопролола тартратом более эффективно для профилактики развития микроальбуминурии у больных СД 2-го типа и АГ [17].
Заключение
Таким образом, артериальная гипертония является одним из важных факторов, определяющих прогноз макрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Для достижения жестких целевых уровней необходимо применение комбинированной антигипертензивной терапии. В то же время метаболическая нейтральность антигипертензивной терапии имеет большое прогностическое значение. С этой точки зрения карведилол может применяться как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями, в том числе с сахарным диабетом.
