Основная цель терапии артериальной гипертонии (АГ) в настоящее время — снижение риска развития
сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Для достижения этой цели прежде всего наиболее значимым
является достижение целевых уровней артериального давления (АД). В качестве такого снижения АД для большинства больных рассматривается диапазон 130—139/80—89 мм рт.ст. Лишь для больных с хронической болезнью почек в качестве целевого рассматривается уровень АД ниже 130/80 мм рт.ст., а для пожилых больных с изолированной систолической АГ — уровень систолического АД (САД) ниже 150 мм рт.ст. При этом активно обсуждаются предпочтительная тактика антигипертензивной терапии и используемые в лечении АГ группы препаратов. Предпочтение той или иной группы препаратов основывается прежде всего на данных доказательной медицины. Наибольшие дискуссии вызывает
возможность использования β-адреноблокаторов в лечении АГ с целью первичной профилактики. В последние годы завершился ряд крупных многоцентровых исследований, в которых гипотензивная терапия, основанная на приеме β-адреноблокатора атенолола, в первичной профилактике ССО оказалась менее эффективной, чем терапия с применением препаратов других групп (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов). Эти и другие аналогичные данные, а также результаты мета-анализов послужили основанием для исключения β-адреноблокаторов из числа препаратов первого ряда в лечении АГ в Британских национальных рекомендациях по лечению АГ. Однако даже эти рекомендации не исключают использование β-адреноблокаторов в качестве препаратов первого ряда
в лечении АГ у больных с плохой переносимостью ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, женщин детородного возраста, а также больных с преобладанием тонуса симпатической части вегетативной нервной системы. В Канадских рекомендациях по лечению АГ (2010 г.) отмечается, что β-адреноблокаторы в виде монотерапии в большей степени показаны больным моложе 60 лет без сопутствующих факторов риска [1]. Эти рекомендации опираются на данные мета-анализа [2]. В нем показано, что у больных моложе 60 лет отмечается достоверное снижение риска развития инсульта
при лечении β-адреноблокаторами по сравнению с плацебо. У больных старше 60 лет достоверного снижения риска развития конечных точек не отмечалось. В более крупном анализе The Blood Pressure-Lowering Treatment Trialists’ Collaboration эти данные не подтвердились [3]. В крупном мета-анализе 22 рандомизированных исследований, проведенном S. Bangalore и соавт., показано, что в случае использования β-адреноблокаторов при лечении АГ отмечается снижение риска развития всех
основных ССО пропорциональное уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС). Самый крупный из имеющихся мета-анализ 147 исследований показал, что терапия β-адреноблокаторами снижает риск инсульта на 13%, но при этом они уступают антигипертензивным препаратам других классов в способности предотвращать цереброваскулярные осложнения. При этом β-адреноблокаторы оказались не менее эффективными в профилактике коронарных осложнений и сердечной недостаточности (СН), а у больных с ишемической болезнью (ИБС) — даже эффективнее препаратов других классов [4].
В ряде клинических ситуаций существуют дополнительные показания к назначению β-адреноблокаторов. К ним относятся сочетание АГ со стабильной стенокардией напряжения, наличие в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ) или СН. В настоящее время β-адреноблокаторы сохраняют свое значение в качестве препаратов первого ряда как в рекомендациях Европейского общества артериальной гипертонии и Европейского кардиологического общества (пересмотр от 2009 г.), так и в 7-м пересмотре Доклада национального комитета по профилактике, выявлению, наблюдению и лечению АГ (США, 2003 г.) [5, 6]. Отмечается, однако, что комбинация β-адреноблокатора и тиазидного диуретика нежелательна для больных с нарушением толерантности к глюкозе и метаболическим синдромом, так как в этих группах больных при лечении β-адреноблокаторами повышается риск появления новых случаев сахарного диабета (СД) [7]. Возможно, это положение относится не ко всей достаточно разнородной группе β-адреноблокаторов.
Препараты существенно различаются по основным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам. В настоящее время предпочтение отдается препаратам с высокой селективностью в отношении β-адренорецепторов, оказывающим стабильный достаточно длительный эффект и обладающих достаточной липофильностью. К таким препаратам относится бисопролол, эффективность которого в качестве средства вторичной профилактики доказана у больных с СН.
Препарат хорошо изучен и у больных АГ, что делает возможным его использование при лечении больных этой группы.
Бисопролол в лечении АГ
Основными показаниями к назначению бисопролола являются АГ и СН. Высокая селективность препарата обеспечивает хорошую его переносимость и дает возможность назначать больным СД, периферическим атеросклерозом, хронической обструктивной болезнью легких.
Фармакокинетика. Бисопролол (бисопролола фумарат) — кардиоселективный β-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Кардиоселективность его несколько снижается при применении в высоких дозах. При применении в дозе более 20 мг/сут препарат может блокировать и β2-адренорецепторы.
Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Степень абсорбции не зависит от приема пищи. Биодоступность при приеме внутрь дозы 10 мг/сут составляет до 80%. При первом прохождении через печень метаболизируется до 20% принятой дозы препарата. Однократный прием в сутки создает достаточную концентрацию препарата в плазме крови. У бисопролола отмечен эффект кумуляции, в связи с чем после прекращения приема препарата его концентрация в плазме
может сохраняться до 5 сут.
Препарат выводится почками (50%) и метаболизируется печенью [8]. Активных метаболитов не описано. Метаболизм препарата осуществляется с участием двух изоферментов системы цитохромов Р450 — 3А4 и 2D6. Почечная и печеночная недостаточность могут привести к двукратному увеличению концентрации биспролола в плазме крови.
При использовании β-адреноблокаторов, особенно у пожилых больных, приходится учитывать особенности метаболизма препаратов, межлекарственные и фармакогенетические взаимодействия. Для β-адреноблокаторов характерен метаболизм с помощью цитохрома 2D6. При этом для двух препаратов — метопролола и карведилола — описаны существенные колебания концентрации
в плазме и риска побочных эффектов у больных с разными генотипами этого цитохрома. Бисопролол, который выводится из организма двумя путями, имеет более стабильную концентрацию в плазме крови и дает более предсказуемые эффекты [9].
Антигипертензивная эффективность. При АГ бисопролол может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Показано, что монотерапия бисопрололом в дозе 10 мг 1 раз в сутки приводит к снижению АД в среднем на 11,2/10,9 мм рт.ст. При лечении АГ можно комбинировать бисопролол с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Доказана
антигипертензивная эффективность комбинированной терапии 2,5 мг бисопролола с 6,25 мг гидрохлоротиазида. При необходимости максимальные дозы препаратов в комбинации могут быть увеличены до 20 мг для бисопролола и быть увеличены до 25 мг для гидрохлоротиазида.
Антигипертензивная эффективность бисопролола сравнима с эффепктивностью других β-адреноблокаторов и антигипертензивных препаратов других групп. В исследовании с участием 87 больных АГ сравнили остаточный эффект бисопролола (10 мг/сут) и метопролола (100 мг/сут). Параметры гемодинамики сравнивали через 3 и через 24 ч после приема препарата. При приеме бисопролола остаточный эффект составлял 86—93%, при приеме метопролола — 53—66% [10].
В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнили антигипертензивную эффективность бисопролола в дозе 5 мг/сут и 10 мг/сут и атенолола 50 мг/сут у 292 больных АГ. Через 26 нед терапии снижение САД достоверно не различалось в группах больных, получавших 5 мг/сут бисопролола и 50 мг/сут атенолола; максимальный эффект наблюдался у больных, получавших бисопролол в дозе 10 мг/сут [11].
При сравнении антигипертензивной эффективности и метаболических эффектов различных
β-адреноблокаторов — бисопролола, атенолола, пропранолола и пиндолола — оказалось, что при сравнимом антигипертензивном действии бисопролол в меньшей степени вызывает увеличение уровня триглицеридов и не влияет на уровень липопротеидов высокой плотности. Это может быть связано с большей селективностью бисопролола в отношении β1-рецепторов [12].
При сравнении антигипертензивной активности бисопролола с препаратами других групп в группе из 56 больных с АГ показано, что длительная (в течение 6 мес) терапия бисопрололом и эналаприлом при одинаковом снижении АД по данным суточного мониторирования вызывает одинаковое уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) [13].
В исследовании с использованием суточного мониторирования АД сравнили эффективность бисопролола в дозе 10 мг/сут и ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 20 мг/сут. Больные (n=105) были распределены в 2 группы — с исходным средним АД за сутки выше и ниже чем 137/87 мм рт.ст. Достигнуто снижение АД в группе с «высоким» АД на 15/12 мм рт.ст. при терапии бисопрололом и на 18/13 мм рт.ст. при приеме лизиноприла (различия между группами недостоверны). У больных с исходно более низким АД снижение составило 7/6 мм рт. ст. в группе бисопролола и 6/6 мм рт.ст. в группе лизиноприла [14].
Сравнение эффективности бисопролола в дозе 10 мг/сут и тиазидоподобного диуретика хлорталидона в дозе 50 мг/сут показало, что препараты вызывают одинаковое снижение АД. При этом терапия хлорталидоном хуже переносилась больными — чаще развивались гипокалиемия, гиперурикемия [15].
В группе больных АГ (n=541; диастолическое АД — ДАД 95—114 мм рт.ст.) сравнили антигипертензивную эффективность амлодипина в дозе 2,5—10 мг, эналаприла (5—40 мг) и комбинации бисопролола 2,5—10 мг и гидрохлоротиазида 6,25 мг/сут. Дозы препаратов титровали в зависимости от уровня АД. При этом в группе амлодипина САД /ДАД снизилось на 12,4/10 мм рт.ст.,
в группе эналаприла — на 9,4/8,2 мм рт.ст. и в группе бисопролола/гидрохлоротиазида на 14,0/12,0 мм рт.ст. Доля больных, у которых было достигнуто целевое снижение АД, в группе комбинированной терапии (49%) была выше, чем в группах больных, получавших амлодипин (30%) и эналаприл (26%). Частота побочных эффектов в этих трех группах достоверно не различалась [16].
У пожилых больных АГ сравнили антигипертензивную эффективность бисопролола в дозе 10 мг/сут и
нифедипина SR в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Препараты вызывали сравнимое снижение АД. Нифедипин не влиял достоверно на ЧСС, а терапия бисопрололом приводила к ее уменьшению. Терапия бисопрололом лучше переносилась больными и обеспечивала более удобный режим назначения [17].
При сравнении эффективности бисопролола в дозе 10 мг/сут и верапамила SR в дозе 240 мг/сут оказалось, что оба препарата в этих дозах вызывают одинаковое снижение АД. Через 6 мес терапии выраженность гипертрофии ЛЖ существенно не изменилась ни в одной из групп, а наполнение ЛЖ улучшилось только в группе бисопролола.
При лечении АГ важны не только способность препарата снижать АД, но и органопротективные свойства препарата, а также влияние антигипертензивного лечения на функцию почек. Для бисопролола получены данные о нефропротективных свойствах препарата. Влияние длительной терапии бисопрололом и лозартаном на состояние центральной гемодинамики, функцию сердца и
почек оценили в рандомизированном двойном слепом исследовании в группе из 72 больных с впервые выявленной и ранее леченной АГ 1—2-й степени тяжести. Бисопролол назначался в дозе 5 мг/сут, а лозартан — 50 мг/сут. Оба препарата вызывали достоверное снижение АД, бисопролол также достоверно уменьшал ЧСС. Параметры систолической и дистолической функции сердца, почечной гемодинамики и функции почек после 1 года лечения достоверно не различались [18]. При лечении другой группы больных АГ бисопрололом в дозе 5 мг/ сут в течение 6 мес также не отмечено снижения функции почек, параметров почечной гемодинамики и сердечного выброса [19].
Использование бисопролола у больных АГ и с сопутствующей патологией
Современные рекомендации по лечению АГ ограничивают использование β-адреноблокаторов, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками, у больных с высоким риском развития СД. Однако не все β-адреноблокаторы ухудшают состояние углеводного обмена. Бисопролол при лечении АГ существенно не влияет на уровень липидов крови, углеводный обмен (по данным теста на толерантность к глюкозе) и улучшает качество жизни. Эти данные касаются больных как пожилого, так и молодого возраста [20].
Метаболическая нейтральность позволяет использовать бисопролол и у больных с СД 2-го типа. У больных с АГ и СД 2-го типа сравнили влияние бисопролола и каптоприла при длительном лечении на состояние углеводного обмена. Оценивали уровень глюкозы крови натощак, через 2 ч после стандартной нагрузки глюкозой, а также уровень гликированного гемоглобина. Антигипертензивная эффективность препаратов была одинаковой. Через 12 нед терапии основные характеристики углеводного обмена также достоверно не различались [21].
Бисопролол является высокоселективным β-адреноблокатором, что позволяет его использовать даже у больных с бронхообструкцией. В плацебо-контролируемом исследовании у больных с тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких применение бисопролола несколько уменьшало показатели емкости легких, однако не приводило к снижению переносимости больными физической нагрузки [22].
При сравнении эффективности и безопасности карведилола и бисопролола у больных с умеренной и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких оказалось, что частота побочных эффектов при применении бисопролола существенно ниже, чем при использовании карведилола. В группе бисопролола побочные эффекты были зарегистрированы у 19% больных, а в группе карведилола — у 42%. Использование бисопролола не ухудшало существенно показатели функции внешнего дыхания, что позволяет использовать этот β-адреноблокатор у больных с бронхиальной обструкцией [23].
У больных АГ с периферическим атеросклерозом оценили эффективность и безопасность бисопролола и лизиноприла. Препараты одинаково снижали АД. Состояние микроциркуляции, которое оценивалось путем лазерной флоуметрии, достоверно не изменялось. При лечении лизиноприлом и бисопрололом отмечено увеличение пройденного расстояния, достоверных различий между двумя группами не было [24].
Эффективность бисопролола при ИБС
Сочетание АГ и ИБС — одно из дополнительных показаний к назначению β-адреноблокаторов. Это связано и с эффективностью β-адреноблокаторов как средств вторичной профилактики у больных, перенесших ИМ, и с антиишемической эффективностью β-адреноблокаторов. Антиангинальная эффективность бисопролола подтверждена результатами нескольких исследований. В перекрестном плацебо-контролируемом исследовании изучили антиишемическую эффективность разных дозировок
бисопролола. В условиях парного нагрузочного теста (велоэргометрия) оценили эффективность применения бисопролола в дозе 5, 10 и 20 мг/сут. Увеличение переносимости нагрузки зависело от применяемой дозы препарата — при приеме бисопролола в дозе 5 мг объем проделанной работы увеличивался на 5%, при использовании 10 мг — на 22% и в случае применения 20 мг — на 31%.
Кроме того, отмечалось дозозависимое уменьшение ЧСС [25]. Эффективность бисопролола при этом не уступает эффективности других антиангинальных препаратов. При лечении стабильной ИБС бисопролол в дозе 10 мг/сут и атенолол в дозе 100 мг/сут вызывали одинаковое увеличение толерантности к физической нагрузке [26]. У больных со стабильной формой ИБС изучили влияние бисопролола в дозе 10 мг/сут и нифедипина в дозе 20 мг/сут на состояние гемодинамики в покое и при
нагрузке. Оценивали сердечный индекс, ЧСС, САД, двойное произведение, периферическое сосудистое сопротивление, давление заклинивания легочной артерии. Применение бисопролола приводило к уменьшению ЧСС, сердечного индекса, двойного произведения и увеличению общего периферического сосудистого сопротивления. Нифедипин вызывал увеличение сердечного
индекса и снижение давления заклинивания легочной артерии. Комбинированная терапия нивелировала влияние на сердечный выброс и общего периферического сосудистого сопротивления [27].
В рандомизированном многоцентровом исследовании сравнили эффективность атенолола в дозе 100 мг/сут и бисопролола в дозе 10 мг/сут у больных со стабильной формой ИБС. Антиишемический эффект оценивали по количеству приступов стенокардии за неделю, а также по толерантности к нагрузке при велоэргометрии. Эффективность препаратов оказалась одинаковой [28]. В исследовании TIBBS (Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study) сравнивали влияние бисопролола и нифедипина на общую ишемическую нагрузку у больных со стабильной стенокардией напряжения. Всего в исследовании участвовали 330 больных. Бисопролол назначался в дозе 10 мг/сут, а нифедипин — в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Через 4 нед оценивали эффективность терапии с использованием 48-часового мониторирования электрокардиограммы. Затем дозы препаратов удваивали и через 4 нед терапии ее эффективность оценивали снова. По результатам 1-й фазы исследования оказалось, что оба препарата достоверно уменьшали общую ишемическую
нагрузку, однако бисопролол оказался более эффективен. Он в большей степени предотвращал эпизоды ишемии в ранние утренние часы, уменьшал ЧСС и количество эпизодов ишемии за сутки. При удвоении доз препаратов дополнительный антиишемический эффект отсутствовал [29]. Бисопролол также в большей степени предотвращал развитие эпизодов немой ишемии, что улучшало прогноз
у этих больных — частота развития осложнений за первый год составила 22,1% в группе бисопролола и 33,1% в группе нифедипина. При лечении нифедипином отмечалось уменьшение вариабельности ритма сердца, а при терапии бисопрололом — увеличение, что может положительно сказываться на прогнозе у больных.
Периоперационное лечение
Препараты из группы β-адреноблокаторов могут использоваться для лечения периоперационной АГ и
уменьшения периоперационного риска при сердечнососудистой и внесердечной хирургии. Высокий риск развития ССО при хирургических вмешательствах связан со стрессорными реакциями, гиперкатехоламинемией, приводящей к увеличению ЧСС. Соответственно применение β-адреноблокаторов приводит к уменьшению ЧСС, потребности миокарда в кислороде, улучшению
диастолического наполнения ЛЖ и некоторому снижению сердечного выброса. Доказана эффективность бисопролола в лечении периоперационной АГ. В рандомизированном исследовании изучалась эффективность добавления бисопролола к стандартной терапии у больных из группы высокого риска в периоперационном периоде при операциях на крупных сосудах. У больных имелись
как клинические факторы риска, так и положительный тест при нагрузочной эхокардиографии с добутамином. В исследование не включали больных, получавших β-адреноблокаторы до операции. Добавление к терапии бисопролола позволило снизить смертность и количество фатальных и нефатальных ИМ в периоперационном периоде [30].
В исследовании DECREASE-IV (Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group) изучили периоперационный риск развития ИМ у больных после некоронарных хирургических вмешательств при лечении бисопрололом и флувастатином. Всего в исследование были включены 1066 больных. Флувастатин назначался в стандартной дозе 80 мг/сут. Доза бисопролола титровалась до достижения ЧСС 50—70 уд/мин, начиная от 2,5 мг/сут. Терапия начиналась до запланированного вмешательства (в среднем за 3—4 дня). Эффективность терапии оценивалась на 30-й день после операции. Риск смерти и развития послеоперационных ИМ в группе
плацебо оказался 6%, в группе бисопролола 2,1% (снижение риска на 66%, р=0,002). В группе флувастатина риск развития осложнений снизился на 35%, но недостоверно [31]. В аналогичном исследовании у 3884 больных оценили влияние бисопролола на риск развития периоперационного инсульта, однако достоверного снижения риска не выявлено [32].
Фармакоэкономические исследования
В настоящее время на фармакологическом рынке представлен и оригинальный препарат бисопролола
конкор (E. Merck), и ряд его генерических аналогов. Одним из таких аналогов является препарат бипрол (ЗАО «МАКИЗ-ФАРМА»). Как было показано в исследовании О.А. Манешиной и соавт. (ответственный исследователь — член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Белоусов), препарат обладал сопоставимой антигипертензивной эффективностью с оригинальным препаратом, вызывая сопоставимое уменьшение и ЧСС и АД. Не получено достоверных различий по антигипертензивной эффективности препаратов и по данным суточного мониторирования АД. В группе бипрола несколько выше оказалась средняя доза к концу лечения, однако различия были недостоверными [33]. Интересными представляются данные фармакоэкономического исследования, в котором проведено сравнение конкора и двух генерических препаратов — бипрола и бисогаммы. Общие медицинские
затраты на одного пациента в год составляли 11 167— 13 707 руб. и были минимальными в группе бипрола, максимальными — в группе конкора и средними — в группе бисогаммы. Анализ эффективности затрат позволил выявить минимальные значения этого показателя в группе бипрола — 14 500 руб., максимальные — в группе конкора — 18 000 руб. и промежуточные — 15 500 руб. в группе бисогаммы на один случай достижения целевых уровней АД в течение года [34]. Таким образом, терапия
бипролом в лечении АГ не только позволяет обеспечить достаточное снижение АД, но и является экономически оправданной.
Заключение
Бисопролол — β-адреноблокатор, который обладает хорошей антигипертензивной эффективностью, органопротективными свойствами и имеет удобный режим применения. Высокая селективность препарата создает возможность его использования у больных с сопутствующей патологией — сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких, периферическим атеросклерозом. Наиболее оправдано применение бисопролола у больных с сочетанием артериальной гипертонии и
ишемической болезни сердца. Бисопролол представлен на рынке не только оригинальным препаратом, но и его аналогами, обладающими сопоставимой эффективностью в лечении артериальной гипертонии и преимущественными фармакоэкономическими свойствами. Это расширяет возможности использования препарата у больных артериальной гипертонией.
