ВВЕДЕНИЕ
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – наиболее частая причина развития врожденного инфекционного заболевания (ВИЗ). По оценкам результатов эпидемиологических исследований, распространенность врожденной ЦМВИ составляет от 0,5 до 1% от числа живорожденных новорожденных, однако истинная заболеваемость может быть существенно выше [1, 2].
ЦМВИ у беременных в большинстве случаев протекает в субклинической форме или с неспецифическими проявлениями острой респираторной инфекции, что значительно затрудняет диагностику ВИЗ в антенатальном периоде. Только в отдельных случаях выявленные аномальные ультразвуковые признаки развития плода могут стать основанием для проведения обследования матери на ЦМВИ. Клинически выраженные формы ЦМВИ встречаются чаще у лиц с иммунодефицитами разного происхождения [3].
В отличие от других инфекций, входящих в TORCH-комплекс (краснуха, токсоплазмоз), наличие специфического иммунитета (IgG) к ЦМВИ у матери не предотвращает вертикальной передачи вируса плоду. Рецидивы репликации вируса в результате реактивации латентной ЦМВИ или инфицирование новым штаммом вируса также могут приводить к развитию манифестных форм ВИЗ. Указанные факты определяют то, что по мере увеличения серопревалентности к ЦМВ среди женщин возрастает частота врожденной ЦМВИ у новорожденных [4].
Остается дискутабельным вопрос о тактике ведения беременных с ЦМВИ, сроках и целесообразности их обследования и лечения. С 2019 г. в России обследование беременных на ЦМВИ не рекомендуется [5]. В случае его проведения по инициативе самой беременной или лечащего врача используются преимущественно серологические методы (иммуноферментный анализ) исследования, прогностическая положительная ценность которых составляет всего 15–40% [6], а при выявлении патологических изменений развития плода при ультразвуковом исследовании (УЗИ) беременная направляется только в медико-генетический центр (при его наличии) для исключения хромосомных заболеваний.
В случае установления диагноза ЦМВИ у беременной вопросы антенатальной терапии, как правило, не обсуждаются из-за неоднозначных результатов исследований ее эффективности.
В результате скрининга на ЦМВИ Kagan К.О. et al. (2018) выявили 148 беременных с первичной ЦМВИ со средним гестационным возрастом 9,6 нед. (5,1–14,3 нед.), среди которых 40 согласились на терапию антицитомегаловирусным иммуноглобулином (анти-ЦМВ-ИГ). В среднем инфузия анти-ЦМВ-ИГ начиналась на сроке 11,1 нед. и продолжалось до 16,6 нед., режим дозирования препарата составил 2 мл на килограмм на введение с интервалом 2 нед. Это исследование показало, что применение анти-ЦМВ-ИГ в I триместре позволяет снизить частоту внутриутробного инфицирования до 2,5% в сравнении с группой без терапии (35,2%, p < 0,0001). Внутриутробное инфицирование произошло у новорожденных в трех случаях при отсутствии клинических проявлений [7].
В исследовании Seidel V. et al. (2020) терапия анти-ЦМВ-ИГ была проведена 62 беременным женщинам с острой ЦМВИ, установленной на основании сероконверсии или выявления IgM в сочетании с IgG с низкой авидностью. Введение анти-ЦМВ-ИГ в дозе 200 МЕ на килограмм с интервалом в 2 нед. (все женщины получили как минимум две инфузии препарата) позволило снизить частоту внутриутробной трансмиссии вируса с 39,9% (группа сравнения) до 23,9% (p = 0,026). Согласно данным катамнестического наблюдения в течение двух лет за 39 детьми женщин основной группы, лишь в одном случае у ребенка были установлены микроцефалия и темповая задержка в развитии.
Помимо успешного предотвращения передачи вируса от матери к плоду, авторы также отметили удовлетворительную переносимость терапии и отсутствие побочных эффектов у всех женщин [8], хотя в более раннем исследовании [9] указывалось на увеличение риска преждевременных родов (15%) и задержки роста плода (5%) при лечении анти-ЦМВ-ИГ.
С 1998 г. стали появляться первые сообщения о попытках лечения подтвержденной антенатальной ЦМВИ с положительным результатом на ДНК ЦМВ в пуповинной крови и амниотической жидкости путем внутриутробного введения анти-ЦМВ-ИГ плоду [10]. В 2007 г. было опубликовано исследование, показавшее, что внутриутробное введение анти-ЦМВ-ИГ позволило купировать явления неиммунной водянки плода при внутриутробной ЦМВИ [11]. В исследование Horst B. et al. (2012) были включены четыре беременных, которым выполнялся кордоцентез с последующим введением анти-ЦМВ-ИГ плодам [12]. Помимо этого, анти-ЦМВ-ИГ внутривенно получали три из четырех женщин. При рождении инфицироваными ЦМВ оказались все новорожденные, но манифестная форма врожденной ЦМВИ с поражением органов центральной нервной системы (ЦНС), зрения и слуха была установлена лишь у одного ребенка, мать которого не получала инфузии анти-ЦМВ-ИГ.
Таким образом, представленные исследования свидетельствуют о том, что использование анти-ЦМВ-ИГ при первичной ЦМВИ у беременных достоверно предотвращает развитие тяжелых форм врожденной ЦМВИ и в ряде случаев достоверно снижает частоту передачи вируса от матери плоду при приемлемой частоте негативных явлений.
В настоящее время рассматривается возможность применения валацикловира (после 20 нед. гестации), который является пролекарством ацикловира и блокирует ДНК-полимеразу ЦМВ. Метаанализ, опубликованный в 2023 г., продемонстрировал многообещающие перспективы такой этиотропной терапии ЦМВИ у беременных [13]. Многие авторы указывают на отсутствие увеличения рисков аномалий развития плода, а также другие преимущества лечения валацикловиром, в первую очередь неинвазивность введения (таблетки) и заметно более низкую стоимость в сравнении с анти-ЦМВ-ИГ.
В Израиле в 2020 г. было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 100 беременных с острой ЦМВИ. Женщины были рандомизированы в группы получавших валацикловир (500 мг по 4 таблетки, 2 раза в день) или плацебо. Частота обнаружения ДНК ЦМВ в амниотической жидкости у беременных, применявших противовирусный препарат, составила 11%, тогда как в группе плацебо этот показатель был 30% (p = 0,027). При анализе исходов клинические проявления врожденной ЦМВИ наблюдались у 2 (4,5%) из 44 новорожденных в группе валацикловира и у 7 (16%) из 43 – в группе плацебо. Зарегистрированные в исследовании нежелательные лекарственные реакции включали тромбоцитопению (2% в группе валацикловира против 0% в группе плацебо), тошноту (29 против 22%), головную боль (20 против 13%), боль в животе (9 против 4%) и неспецифическую экзантему (2 против 7%). Авторы отметили, что ни одно из нежелательных явлений не было клинически значимым и не требовало госпитализации, коррекции дозировки препарата или прекращения лечения [14].
Особый интерес представляют результаты метаанализа D’Antonio F. et al. (2023). В трех исследованиях (365 женщин, из которых 325 дали согласие на проведение амниоцентеза) изучалось влияние антенатальной терапии валацикловиром на исходы беременностей у женщин с ЦМВИ. Было обнаружено, что в случае проведения лечения риск развития манифестной формы врожденной ЦМВИ у новорожденного значительно уменьшался (95% доверительный интервал (ДИ): 0,21–0,64; p < 0,001). Кроме того, при начале терапии в I триместре у беременных с ЦМВИ шанс вертикальной передачи вируса плоду был ниже, чем в группе беременных, получавших лечение во II и III триместрах (95% ДИ 0,15–0,74; p = 0,001). Частота всех нежелательных явлений при терапии валацикловиром составила 3,17% (6 исследований, n = 210), при этом у 1,71% наблюдалось развитие острой почечной недостаточности, регресс которой наступил после отмены препарата [13].
Варианты лечения ЦМВИ также включают терапию другими препаратами с прямым противовирусным действием (ганцикловиром, валганцикловиром). Однако контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности именно этих средств у беременных пока не проводилось.
В зарубежной литературе представлены единичные описания клинических случаев с использованием ганцикловира и валганцикловира в качестве этиотропной терапии ЦМВИ. Так, Seidel V. et al. (2017) применяли валганцикловир в дозировке 450 мг 3 раза в день у двух беременных на сроке гестации 31 и 33 нед. В первом случае лечение выполнялось вследствие выявления признаков поражения плода на УЗИ (перивентрикулярная киста в головном мозге) в сочетании с высокой вирусной нагрузкой в амниотической жидкости после двукратного введения анти-ЦМВ-ИГ. Во втором случае валганцикловир выступал в качестве стартовой терапии у беременной с признаками многоводия на УЗИ и лабораторными маркерами первичной инфекции. За период лечения у женщин не было зарегистрировано побочных эффектов, а у новорожденных не выявлялись пороки развития [15].
Как правило, ганцикловир для внутривенного введения применяют только у беременных с ВИЧ-инфекцией, когда существует прямая угроза жизни матери. В литературе описаны случаи лечения ганцикловиром при развитии ЦМВ-ретинита и пневмонита у беременной на 30-й неделе [16] или при острой ЦМВИ с критическим снижением количества CD4-клеток [17].
Представленные ниже примеры из клинической практики демонстрируют тактику ведения беременных с верифицированной ЦМВИ.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 1
Беременная М., 32 года, находилась в инфекционном стационаре с диагнозом «беременность (2) 14/15 нед. Угроза прерывания беременности. Новая коронавирусная инфекция».
При поступлении регистрировались жалобы на слабость, головную боль, боли внизу живота. Из анамнеза известно, что за неделю до поступления у пациентки имели место повышение температуры тела до 37,5–37,7 °С, насморк и головная боль. В последующие дни температура нормализовалась. На 4-й день болезни появились слабость и боли в нижних отделах живота. На 7-й день заболевания пациентка была госпитализирована в связи с выявлением новой коронавирусной инфекции.
Анамнез жизни без особенностей, пациентка работает воспитателем в детском саду. Накануне заболевания контактировала с детьми, болеющими острой респираторной инфекцией.
Объективно: состояние средней тяжести, сознание ясное. Кожа чистая. В зеве умеренная гиперемия, отека нет. Миндалины не увеличены, налеты отсутствуют. Артериальное давление 126/60 мм рт. ст. По внутренним органам – без особенностей. Живот мягкий, печень и селезенка не увеличены.
При поступлении в клиническом анализе крови выявлены анемия легкой степени, моноцитоз, палочкоядерный сдвиг (табл.). В биохимическом анализе крови – незначительный цитолиз (аланинаминотрансфераза 73 Ед./л, аспартатаминотрансфераза 66 Ед./л).
Тест на COVID-19 отрицательный. По данным УЗИ беременность прогрессирует. Согласно результатам допплерометрии кровоток в системе «мать – плацента – плод» не нарушен.
Лечение: пациентка получала инфузионную и симптоматическую терапию.
В дальнейшем при УЗИ органов брюшной полости была выявлена спленомегалия и диффузные изменения структуры печени и селезенки. В клиническом анализе крови отмечалось нарастание анемии (96 г/л), абсолютный лимфоцитоз (3,98 × 109/л). В крови обнаружены иммуноглобулины класса M (IgM) при отрицательных IgG, а также ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (4,50 × 102 копий ДНК ЦМВ/105 клеток).
Исходя из сказанного, пациентке был поставлен диагноз «цитомегаловирусная инфекция», проведен консилиум в составе врачей-инфекционистов и акушеров-гинекологов, принято решение провести терапию анти-ЦМВ-ИГ (1 мл на килограмм). Терапию беременная перенесла удовлетворительно, побочных явлений на введение препарата зафиксировано не было.
При лабораторном обследовании на 4-е сутки от момента введения иммуноглобулина отмечались нормализация показателей цитолиза и снижение в крови вирусной нагрузки (2,12 × 102 копий ДНК ЦМВ/105 клеток).
Перед выпиской беременная была осмотрена акушером-гинекологом. По результатам выполнения УЗИ острой акушерской патологии не было.
В дальнейшем повторные УЗИ плода в режиме скрининга (1 раз в 2 нед.) не выявили признаков поражения плода. В связи с отсутствием ДНК ЦМВ в крови (19-е сутки с момента введения анти-ЦМВ-ИГ) от повторного введения иммуноглобулина решено было отказаться.
На 39 0/7 нед. родился ребенок путем планового кесарева сечения. Масса тела при рождении 3000 г, рост 51 см. Оценка по шкале Апгар 8/8. Состояние ребенка удовлетворительное, период адаптации без особенностей. Новорожденный был осмотрен врачом-офтальмологом и неврологом: патологии не обнаружено. Аудиоскрининг пройден, нейросонография без патологии. При обследовании в крови были выявлены IgM и IgG к ЦМВ методом ИФА, ДНК ЦМВ (3,6 копий/ мл) методом ПЦР, в слюне ДНК ЦМВ 140 000 копий/ мл и в моче 152 000 копий/мл.
На основании анамнестических, лабораторных и инструментальных данных, принимая во внимание отсутствие специфических признаков поражения головного мозга, желудочно-кишечного тракта, почек, органов зрения и слуха, ребенку был выставлен клинический диагноз «врожденная цитомегаловирусная инфекция, субклиническая форма». Согласно клиническим рекомендациям, специфическая противовирусная терапия в этом случае не показана.
В настоящий момент ребенку 6 мес. По данным осмотра неврологом, офтальмологом, сурдологом, УЗИ головного мозга и органов брюшной полости патологии не обнаружено. Результат полимеразной цепной реакции на ДНК ЦМВ отрицательный.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 2
Беременная О., 36 лет, наблюдалась в женской консультации по поводу второй беременности (первый ребенок – девочка, здорова). Анамнез жизни без особенностей, вредные привычки отрицает, работает преподавателем младших классов.
На сроке гестации 19 нед. отмечалась угроза прерывания беременности, пациентка получала лечение в дневном стационаре родильного дома. На 21-й неделе было выполнено УЗИ плода, выявлены гиперэхогенный кишечник, увеличение печени. Беременной были рекомендованы медико-генетическое консультирование, обследование на ВИЗ. В крови обнаружены IgM и IgG к ЦМВ методом иммуноферментного анализа, ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (качественно).
Беременная была неоднократно консультирована инфекционистом, ей был выставлен диагноз «реконвалесцент цитомегаловирусной инфекции». Специфической терапии пациентка не получала, выполнялось лишь динамическое лабораторное обследование.
На 36-й неделе от вторых срочных родов путем кесарева сечения родился ребенок: масса при рождении 2870 г, рост 50 см, Апгар 6/7. С рождения состояние ребенка было тяжелым вследствие дыхательной недостаточности и неврологических нарушений (рис. 1). Выявлены гиподинамия, гипотония, гипорефлексия. С рождения у ребенка петехиальная сыпь, живот увеличен в объеме, гепатоспленомегалия.
Данные лабораторного обследования ребенка в 1-е сутки жизни: тромбоцитопения до 20 тыс. Биохимический анализ крови: гиперферментемия. Полимеразная цепная реакция крови, мочи и слюны: ДНК ЦМВ положительно. На основании клинико-лабораторных данных ребенку был выставлен клинический диагноз «врожденная цитомегаловирусная инфекция с преимущественным поражением ЦНС и печени».
Лечение: была начата противовирусная терапия ганцикловиром (6 мг на килограмм в сутки внутривенно, курс лечения 21 день), а также проведен курс из 4 введений анти-ЦМВ-ИГ из расчета 1 мг на килограмм внутривенно каждые 48 ч.
В динамике на фоне проводимой терапии состояние ребенка оставалось стабильным, отмечалось снижение вирусной нагрузки в крови и моче. Курс противовирусной терапии был продолжен валганцикловиром с 22-х суток жизни (16 мг на килограмм 2 раза в день, перорально).
В 1 месяц ребенку было выполнено МРТ головного мозга: наблюдались МР-признаки постинфекционной энцефалопатии ЦМВ генеза в виде внутренней дивентрикулярной гидроцефалии, лейкопатии с эпендимальным и перивентрикулярным геморрагическим компонентном (рис. 2).
Показатели ребенка в динамике в 2 месяца жизни: вес 4048 г (+ 608 г), окружность головы 34,5 см (+ 1,5 см), окружность груди 36 см (+ 1,0 см). Сосет самостоятельно, мышечный тонус умеренно понижен, рефлексы вызываются. Фиксирует взгляд, прислушивается. Кожные покровы без сыпи. В биохимическом анализе крови – снижение гиперферментемии и уровня билирубина.
ОБСУЖДЕНИЕ
Представленные клинические случаи демонстрируют возможность своевременной диагностики и терапии ЦМВИ у беременных. Как показано в первом клиническом случае, наличие катаральных явлений с лабораторными изменениями (анемией, лимфоцитозом, моноцитозом, гиперферментемией) позволили заподозрить течение герпесвирусной инфекции у беременной. В качестве этиотропной терапии применялся анти-ЦМВ-ИГ, который, по данным ряда исследований, наиболее эффективен в плане прекращения активной репликации вируса в организме матери с предотвращением развития манифестных форм врожденной ЦМВИ у будущих новорожденных. Рекомендуемая схема применения препарата: трехкратное введение с интервалом в 1–2 нед. в дозировке 1 мл на килограмм. Несмотря на сокращение кратности введения ИГ, описываемый клинический случай № 1 демонстрирует его положительный эффект в снижении вирусной нагрузки в крови матери в два раза, что позволило в дальнейшем предотвратить развитие тяжелой формы врожденной ЦМВИ у ребенка.
Отказ от проведения терапии беременным в надежде на низкую частоту трансмиссии вируса плоду не оправдывает ожидания, что видно на примере клинического случая № 2. Также не нужно забывать, что наиболее частым проявлением манифестных форм врожденной ЦМВИ становится поражение ЦНС с сохранением когнитивного дефицита, который полностью не купируется (обычно не являясь обратимым) и сохраняется в дальнейшей жизни ребенка несмотря на проведение противовирусной терапии в период новорожденности.
В обоих клинических примерах у клиницистов не вызывал сомнения диагноз цитомегаловирусной инфекции, однако тактика ведения беременных была различной. Во втором случае, так же как и в первом, мог быть использован анти-ЦМВ-ИГ или валацикловир в качестве специфической профилактики манифестной формы врожденной ЦМВИ. Второй клинический пример показал, что при инфицировании во II триместре беременности, когда риск внутриутробного инфицирования ЦМВ достигает 72%, диагноз можно поставить при регистрации таких изменений, как гиперэхогенный кишечник и увеличение печени по данным УЗИ-скрининга, а также при выявлении лабораторных показателей IgM и IgG к ЦМВ методом иммуноферментного анализа, ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции в периферической крови, характерных для ЦМВИ.
После уточнения диагноза по решению консилиума и согласию с пациенткой могло быть начато лечение.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные нами клинические случаи свидетельствуют, что проблема ЦМВИ у беременных, плода и новорожденных в настоящее время далека от разрешения. Благодаря научным достижениям последних лет удалось существенно улучшить антенатальную диагностику инфекционных заболеваний. Широкое применение УЗИ-скрининга беременных, компьютерной томографии, амниоцентеза и кордоцентеза для получения биологических образцов плода с применением высокочувствительных методов детекции инфекций методами иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции позволяет сегодня осуществлять раннюю диагностику врожденной ЦМВИ даже в антенатальном периоде. Однако в перспективе акушерам-гинекологам необходимо привлекать инфекционистов, имеющих квалификацию и опыт ведения беременных, к интерпретации результатов обследования пациентов и разработке тактики ведения беременной и родов.
В условиях отсутствия скрининга беременных на ЦМВИ соответствующее обследование может быть рекомендовано женщинам, переносящим во время беременности затяжную форму ОРВИ или имеющим аномалии развития беременности и плода по данным УЗИ-скрининга. Кроме того, выполнение серологического мониторинга рекомендовано работницам детских учреждений и беременным, у которых есть дети, посещающие дошкольные учреждения или младшие классы школы.
В то же время при отсутствии специфической профилактики недостаточная эффективность терапии, направленной на предотвращение ВИЗ у будущего ребенка в антенатальный период, диктует необходимость расширения арсенала используемых и создания новых безопасных противовирусных препаратов нового поколения для лечения данного заболевания, а также углубленного анализа механизмов их действия.
Все сказанное позволит предупредить значительное количество перинатальных потерь, а также случаев перинатальной заболеваемости, связанной с ЦМВИ.
Информированное согласие
От пациенток было получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов обследования и лечения.
