Инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний человека. Cамой частой нозологической формой ИНМП считается острый неосложненный цистит (ОНЦ), на который приходится до 84% первичных обращений больных с данной проблемой [1, 2]. Циститом страдают преимущественно женщины, что обусловлено анатомическими, физиологическими и гормональными особенностями женского организма. Частота ИНМП у женщин в 14 раз выше, чем у мужчин [3]. В течение жизни до 60% женщин переносят по крайней мере один эпизод острого цистита [4, 5]. Заболевают ОНЦ чаще всего женщины в возрасте 25–30, а также старше 55 лет, в постменопаузальном периоде [6]. К основным факторам риска развития заболевания у женщин молодого возраста относятся интенсивная половая жизнь, отягощенный семейный анамнез и использование спермицидов, у женщин старшей возрастной группы – пролапс тазовых органов, нарушение оттока мочи с увеличением ее остаточного объема, операции на тазовых органах в анамнезе, а также гипоэстрогенемия [7, 8].
Клиническая и социальная значимость ИНМП определяется не только их высокой распространенностью, но и склонностью к рецидивированию. У каждой третьей женщины, переболевшей ОНЦ, в течение года возникает рецидив ИМП, у каждой десятой развивается хроническая рецидивирующая форма заболевания [5, 9]. Рецидивирующими ИНМП считают при наличии не менее 3 эпизодов в течение 12 мес. или 2 эпизодов в течение 6 мес. [1]. Результаты проведенного в РФ эпидемиологического исследования показали, что 3 и более эпизодов дизурии в течение года отмечают 22,9–28,5% молодых женщин [8]. Большое значение придается также негативному влиянию ИНМП на репродуктивную функцию женщин, приводящему к снижению их фертильного потенциала и осложняющему течение беременности [10].
Основные бактериальные возбудители ИНМП: представители порядка Enterobacterales, в частности семейства Enterobacteriacecae. Наиболее часто выявляемым уропатогеном вне зависимости от пола и возраста больных является E. сoli. В отечественном многоцентровом эпидемиологическом исследовании «ДАРМИС-2018» при анализе 1052 изолятов уропатогенов, выделенных у больных с острыми и обострениями хронических внебольничных ИНМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией, доля энтеробактерий составила 90,6% от всех возбудителей. Частота выявления E. coli при этом составила 70–80% в зависимости от субпопуляции пациентов, на втором месте с большим отрывом оказалась K. pneumoniae (7–11%) [11].
В последние годы появились также сообщения о возможной роли в этиологии рецидивирующей ИНМП аэробно-анаэробных бактериальных ассоциаций и вирусов [12].
Традиционно для лечения и профилактики неосложненной ИНМП используют антибактериальные препараты [3, 5, 13, 14]. При выборе лекарственного средства учитывают его антимикробную активность, фармакокинетику и профиль безопасности. Длительность назначения антибактериальных препаратов для профилактики рецидивов ИНМП варьируется в широких пределах – от нескольких недель до года и более и обычно составляет 6–12 мес. [7, 14]. При такой продолжительности приема антибиотиков их эффективность в предотвращении рецидива инфекции достоверно превышает плацебо. Однако в течение 3 мес. после прекращения даже длительной антибактериальной профилактики у 50–60% женщин возникает рецидив ИНМП [15].
Важной проблемой лечения ИНМП считается рост антибиотикорезистентности внебольничных штаммов Enterobacterales, в том числе E. coli , к большинству антимикробных препаратов [11]. Одной из основных причин антибиотикорезистентности является продукция β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Установлено, что в РФ ИНМП в 27–44% случаев вызываются Е. coli, являющимися продуцентами БЛРС [11, 16]. При этом у 93,3% БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli выявляется ассоциированная устойчивость к фторхинолонам и ко-тримоксазолу [16]. Антибиотикорезистентность уропатогенных микроорганизмов наряду с не всегда приемлемым профилем безопасности антибактериальных препаратов и риском развития кишечного и вагинального дисбиозов служит причиной неудовлетворительных результатов лечения неосложненных ИНМП [17, 18]. По этим причинам в отечественных клинических рекомендациях длительная антибактериальная профилактика не рассматривается как метод выбора для больных рецидивирующей ИНМП [5]. Важнейшим фактором увеличения устойчивости уропатогенов к антимикробным препаратам служит их чрезвычайно широкое, а порой и бесконтрольное применение. Так, в РФ при развитии симптомов ОНЦ от 40 до 50% опрошенных женщин не обращаются за медицинской помощью и занимаются самолечением, при этом основными используемыми лекарственными препаратами являются антибиотики [8]. Установлено, что выявить резистентную микрофлору возможно уже через несколько недель после начала антибиотикотерапии [19], причем риск развития устойчивости к принимаемому антибактериальному препарату даже через 2 мес. после ее окончания возрастает в 2,5 раза [20].
Антибиотикорезистентность и связанное с ней снижение эффективности антибактериальной терапии признаны общемировой проблемой, о чем свидетельствует опубликованный в 2015 г. Всемирной организацией здравоохранения Глобальный план действий по преодолению противомикробной резистентности [21]. В нем рекомендуется максимально ограничивать применение антибиотиков и по возможности заменять их неантибиотическими методами терапии. В связи с этим в последние годы резко возрос интерес к альтернативным направлениям лечения и профилактики ИНМП [22–25]. Рекомендуют проводить поведенческую терапию, иммунотерапию, использовать пробиотики, фитопрепараты, а длительную антибактериальную терапию заменять назначением антибиотиков только после воздействия факторов, способных вызывать активизацию инфекционно-воспалительного процесса, в частности, после полового акта [24–29]. Одним из таких альтернативных подходов к лечению и профилактике ИМП является использование D-маннозы.
Лечебный эффект D-маннозы обусловлен особенностями механизмов, определяющих вирулентность уропатогенных штаммов E. coli – основного возбудителя ИНМП. Способность E. coli колонизировать уроэпителиальные клетки и персистировать в мочевыводящих путях связана с множеством генетических факторов, которые обеспечивают адгезию бактерий к клеточной стенке, повышенную гиалуронидазную активность, повреждающую клетки уротелия, возможность образования бактериальных биопленок, а также пролиферативную активность в моче [30, 31].
Основными бактериальными структурами, отвечающими за адгезию микроорганизмов к эпителию мочевыводящих путей, являются фимбрии. Наиболее распространенными в уропатогенных штаммах E. coli являются два типа фимбрий – фимбрии I типа и P-фимбрии. Они различаются по характеру серологической реакции гемагглютинации и специфичности рецепторов – фимбрии I типа обеспечивают маннозочувствительную гемагглютинацию (MSHA), P-фимбрии – маннозорезистентную гемагглютинацию (MRHA) [32]. Фимбрии I типа экспрессируют большинство патогенных штаммов E. coli и опосредуют маннозочувствительную адгезию бактерий к уроэпителиальным клеткам [33]. Фимбрии I типа играют основную роль в реализации патогенных свойств E. coli при колонизации эпителиальных клеток мочевого пузыря и развитии цистита, в то время как P-фимбрии обеспечивают главным образом пиелонефритогенный потенциал E. coli [34].
Фимбрии I типа представляют собой спиралевидные белковые органеллы, расположенные на поверхности бактерий. Их длина варьируется от 0,1 до 20 мкм, ширина – от 2 до 11 нм. Фимбрии I типа выявляют у 90% всех известных уропатогенных штаммов E. coli [35]. Данные структуры, которых может насчитываться до нескольких тысяч, равномерно распределены по поверхности микроорганизма. По всей длине фимбрии расположены сегменты fimA, а дистальный участок содержит адгезин FimH. К основным природным рецепторам для FimH относятся расположенные на мембранах уроэпителиальных клеток маннозосодержащий гликопротеин уроплакин 1а, гликопротеин Тамма –
Хорсфалла, β1- и α3-интегрины [36]. Поиск адгезинами уропатогенных бактерий D-маннозосодержащих участков на поверхности клеток уротелия для последующего прикрепления к ним можно условно назвать подготовительным этапом. Собственно, начальным этапом инфицирования мочевыводящих путей является специфическое связывание адгезина FimH с особыми рецепторными зонами на поверхности уротелия. Фимбрии I типа при взаимодействии с этими участками инициируют проникновение бактерий внутрь эпителия. Инвазия поверхностных слоев уротелия предохраняет микроорганизмы от выведения с мочой и способствует дальнейшему проникновению внутрь слизистой. Бактерии быстро размножаются в клетках уротелия, образуя сообщества в виде внутриклеточных резервуаров [37]. Это приводит к персистенции уропатогенных штаммов E. coli и предопределяет развитие рецидивов. Именно наличие внутриклеточных бактериальных сообществ в подлежащих слоях уротелия, резистентных к защитным механизмам макроорганизма, служит важным патогенетическим фактором рецидивирования ИНМП.
Таким образом, наличие D-маннозных соединений на поверхности уроэпителиальных клеток играет определяющую роль в адгезии и последующей инвазии уропатогенов. Что же представляет собой D-манноза и какова ее биологическая роль?
D-манноза является углеводом, моносахаридом, по своей структуре похожим на глюкозу. Собственно сам термин «манноза» происходит от древнееврейского слова «манна», которая, согласно Библии, является сладким пищевым продуктом, преподнесенным в дар израильтянам во время их похода по синайской пустыне. Манноза представляет собой белый кристаллический порошок, сладковатый на вкус, легко растворимый в воде и слабо растворимый в этаноле. В природе встречается только ее D-форма. Эндогенная D-манноза играет важную роль в обеспечении ряда важных биохимических процессов в организме человека, в частности, без нее невозможно N-гликозилирование примерно 30% белков человека [38]. N-гликозилирование необходимо для синтеза гликопротеинов, гликолипидов, поддержания структуры и функции многих протеинов, в том числе иммуноглобулинов и клеточных рецепторов.
В процессе метаболизма манноза частично синтезируется в организме, за счет чего человек получает 7–10% суточной потребности в этом углеводе. Остальное количество маннозы должно поступать с пищей. D-манноза содержится во многих фруктах (яблоки, апельсины, персики), ягодах (черника, клюква, смородина), овощах (зеленая фасоль, капуста и брокколи) и других продуктах. При пероральном употреблении происходит быстрое всасывание D-маннозы в кишечнике, в плазме она обнаруживается уже через 30 мин после приема. Затем D-манноза частично усваивается организмом и микробиотой, не накапливается в печени, как глюкоза, а оставшаяся часть экзогенной D-маннозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Отличительной особенностью D-маннозы является то, что она практически не влияет на углеводный обмен человека. Кроме того, D-манноза считается пребиотиком, так как стимулирует рост полезных бактерий в пищеварительном тракте. Врожденные нарушения метаболизма D-маннозы служат причиной развития ряда аутоиммунных, опухолевых и нейродегенеративных заболеваний.
Клиническое значение D-маннозы при лечении ИНМП изучается уже более 40 лет. В 1960–1970-х гг. развитие науки и техники, в частности успехи в микробиологии, цитологии, физиологии, биохимии, появление усовершенствованных электронных микроскопов, позволили перейти на новый уровень в изучении этиологии и патогенеза ИНМП. Были подробно изучены механизмы, позволяющие уропатогенам инфицировать мочевыводящие пути, уточнены функция и биохимический состав участвующих в нем структур, причем как микро-, так и макроорганизма.
В тот же период была установлена и роль маннозы в данном процессе, а также появились первые публикации, в которых высказано предположение о возможности применения углеводов и их производных для профилактики ИНМП. Однако только в 1979 г. эти гипотезы получили экспериментальное обоснование, когда группа израильских микробиологов под руководством проф. M. Аронсона впервые продемонстрировала способность D-маннозы защищать мочевыводящие пути от инфицирования. Было установлено, что при увеличении содержания D-маннозы в моче частота возникновения ИНМП у животных снижается на 67% [39].
Механизм терапевтического действия D-маннозы при ИНМП можно представить следующим образом. В основе адгезии микроорганизмов к клеткам слизистой мочевыводящих путей, являющейся важнейшим фактором развития ИНМП, лежит способность специфических органелл бактериальной стенки связываться с маннозилированными белками хозяина (уроплакином 1а и др.) на поверхности мочевыводящих путей [40]. Поскольку D-манноза по структуре воспроизводит участки прикрепления адгезинов на этих уротелиальных гликопротеиновых рецепторах, при высокой концентрации в моче она связывается с маннозочувствительными фимбриями E. сoli. Насыщение адгезинов FimH D-маннозой не позволяет бактерии связываться с уротелиальными рецепторами и прикрепляться к стенке мочевого пузыря [40–42]. Фактически D-манноза выступает как антиадгезин – конкурентный блокатор бактериальной адгезии.
Обнадеживающие результаты первой экспериментальной работы [39], показавшей возможность применения D-маннозы в лечении ИНМП, послужили толчком к дальнейшим исследованиям в этом направлении. Полученные экспериментальные и клинические данные подтвердили антиадгезивный эффект D-маннозы в отношении E. coli [29, 42–49]. E. K. Michaels et al. [43] инокулировали в мочевой пузырь крыс взвесь E. coli в различном титре в 2,5- и 10%-ном растворах D-маннозы, а также в физиологическом растворе. При последующих бактериологических исследованиях через 1 и 5 дней после начала эксперимента показано, что степень бактериурии была наименьшей при введении бактерий в растворе D-маннозы и достоверно отличалась от контроля. Авторы отметили, что выраженность указанного эффекта зависит от концентрации сахарида и титра микроорганизмов [43]. В другом исследовании in vitro оценивали влияние D-маннозы на 73 различных штамма E. coli , выделенных из мочи, влагалища или перианальной области женщин с рецидивирующей ИНМП. Оказалось, что D-манноза полностью подавляет адгезию 42% этих штаммов к эпителию и еще у 18% штаммов ингибирует адгезию на 50% [44]. Результаты исследования A. Wellens et al. [45] показали, что синтетические маннозиды имеют значительно большее сродство к лиганду FimH, чем природная D-манноза. В эксперименте адгезия E. coli к культуре клеток мочевого пузыря человека полностью ингибировалась в 100 раз меньшей концентрацией синтетического маннозида гептил-α-d-маннозы, чем самой D-маннозой [45]. Синтетические аналоги D-маннозы имеют большие перспективы как антагонисты FimH для использования в качестве пероральных неантибактериальных средств лечения ИНМП, однако в настоящее время отсутствуют препараты этого класса, показавшие свою эффективность для человека с точки зрения доказательной медицины и рекомендованные к использованию в клинической практике.
Эффективность D-маннозы как средства профилактики и лечения ИНМП подтверждена результатами клинических исследований [46]. В 2014 г. B. Kranjčec et al. [47] опубликовали результаты рандомизированного клинического исследования, в котором оценивали эффективность применения D-маннозы для профилактики рецидивирующей ИНМП. 308 женщин после инициального антибактериального лечения по поводу ОНЦ были разделены на три группы. Пациентки 1-й группы (n=103) ежедневно в течение 6 мес. принимали 2 г D-маннозы, растворенной в 200 мл воды. Пациентки 2-й группы (n=103) в течение того же времени ежедневно принимали 50 мг нитрофурантоина. В 3-й группе (n=102) профилактического лечения не проводилось. За период наблюдения рецидивы ИНМП были отмечены у 98 (31,8%) женщин: у 15 (14,6%), 21 (20,4%) и 62 (60,8%) пациенток 1-й, 2-ц и 3-й групп соответственно. Различие в частоте развития рецидивов в группах пациенток, получавших и не получавших профилактическое лечение, было статистически высокозначимо (р<0,0001). Женщины, принимавшие D-маннозу, отмечали значительно меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с пациентками, принимавшими антибактериальный препарат. Авторы сделали вывод, согласно которому прием D-маннозы значительно снижает риск развития рецидивов мочевой инфекции, продемонстрировав высокий профиль безопасности, и рекомендовали ее для терапии и профилактики ИНМП [47].
В исследование D. Porru et al. [42] были включены 60 женщин, переболевших в течение предшествовавших 12 мес. ОНЦ и затем имевших 3 или более рецидивов ИНМП. Больные были рандомизированы в две группы лечения. Пациентки 1-й группы получали триметоприм/сульфаметоксазол в интермиттирующем режиме (600 мг на ночь 1 нед. в месяц), 2-й группы –D-маннозу по 1 г 3 раза в день, каждые 8 ч в течение первых 2 нед., а затем по 1 г 2 раза в день в течение следующих 22 нед. Среднее время до развития рецидива ИНМП составило 200 дней при приеме D-маннозы и 52,7 – при лечении триметоприм/сульфаметоксазолом (р<0,0001). Анализ двух вышеуказанных исследований позволил заключить, что профилактическое применение D-маннозы в 2,56 раза снижает риск развития рецидива ИНМП по сравнению с приемом антибактериальных препаратов [46].
Назначение D-маннозы оказалось эффективным не только для профилактики рецидивов, но и для лечения неосложненной ИНМП. Об этом свидетельствуют результаты исследования L. Domenici et al. [48], в котором на первом этапе исследовательской программы 43 женщинам с обострением цистита назначали D-маннозу по 1,5 г 2 раза в сутки первые 3 дня, затем следующие 10 дней однократно в сутки в такой же дозе. Средний возраст пациенток составил 46,7±5,7 года, 22 (51,2%) женщины были в постменопаузальном периоде. В 35 (81,4%) наблюдениях при бактериологическом исследовании мочи выделена E. coli в титре ≥10³ КОЕ/мл. Предложенная схема лечения оказалась эффективной. На 15-е сутки после начала терапии клинические симптомы заболевания исчезли или их выраженность значительно уменьшилась. При контрольном бактериологическом исследовании мочи отсутствие роста микроорганизмов отмечено у 39 (90,7%) пациенток. На втором этапе исследования через 1 мес. от его начала женщины были рандомизированы в две группы. Пациентки основной группы принимали D-маннозу по 1,5 г в сутки в течение 7 дней каждый месяц, продолжительность курса составила 6 мес. Пациентки контрольной группы лечения не получали. В основной группе частота рецидивов за период наблюдения составила 4,5 против 33,3% в контрольной группе.
Эффективность применения D-маннозы изучали на 22 больных с рецидивирующей ИНМП и нейрогенной дисфункцией нижних мочевыводящих путей вследствие рассеянного склероза [49]. У всех пациенток отмечено нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, 12 из них потребовавшее проведения периодической катетеризации с целью отвода мочи. D-маннозу назначали по 1,5 г 2 раза в сутки в течение 16 нед. В тот период больные выявили у себя симптомы ИНМП, при подозрении на их наличие пациентам рекомендовано выполнять анализ мочи с помощью тест-полосок. За время наблюдения был зарегистрирован 61 эпизод усиления дизурии, в 19 (31,1%) – ИНМП была подтверждена результатами анализа мочи. Сравнение проводили с данными, полученными от тех же больных до начала приема D-маннозы. Показано, что назначение препарата способствовало снижению частоты появления клинических и лабораторных признаков ИНМП. Количество подтвержденных случаев ИНМП снизилось у пациентов как с самостоятельным мочеиспусканием, так и проводивших периодическую катетеризацию на 75 и 63% соответственно.
В нескольких исследованиях изучали целесообразность назначения D-маннозы в комбинации с другими лекарственными средствами. Так, в исследовании А. В. Кузьменко и соавт. [29] показано, что добавление в комплексную терапию неосложненной ИНМП D-маннозы способствует увеличению длительности межрецидивного периода. Под наблюдением находились 60 женщин с ОНЦ, разделенных на 2 группы. Пациенткам 1-й группы назначили антибактериальную терапию (экофомурал однократно 1 саше – 3 г фософмицина и 1,5 г пробиотика лактулозы), больным 2-й группы антибактериальную терапию дополнили назначением D-маннозы (экоцистин) по 1 саше 1 раз в день в течение 6 мес. К 7-м суткам у женщин обеих групп отмечено купирование дизурии и болевых ощущений. В ходе дальнейшего 6-месячного наблюдения рецидивы заболевания были выявлены у 7 (23,3%) пациенток 1-й группы и только у 1 (3,3%) –2-й.
C. Genovese et al. [50] изучали эффективность использования для профилактики рецидивирующей ИНМП у женщин D-маннозы с тремя различными комбинациями растительных экстрактов. Указанные комбинации фитоэкстрактов включили берберин, арбутин и березу (группа А); берберин, арбутин, березу и форсколин (группа В); проантоцианидины (группа С). В течение всего периода лечения и последующего наблюдения у пациентов групп A и B отмечена меньшая частота эпизодов цистита и меньшая степень бактериурии по сравнению с больными группы C. По мнению авторов, разница в результатах лечения может быть связана с подкислением мочи за счет применения проантоцианидинов, вероятно, снижавших эффективность D-маннозы. Исследователи сделали вывод: нейтральная или щелочная моча предпочтительна для обеспечения лечебного эффекта D-маннозы в качестве средства для профилактики рецидивов ИНМП [53].
G. Del Popolo et al. [51] представили результаты исследования эффективности у женщин с рецидивируюшей ИНМП двухэтапной схемы назначения D-маннозы – сначала в комбинации с сухим экстрактом коры ивы (салицином), затем с пробиотиком Lactobacillus acidophilus La-14. На первом этапе больные ежедневно получали в течение 5 сут. 1 г D-маннозы и 0,2 г салицина, затем в течение 7 сут. 0,7 г D-маннозы и 109 КОЕ пробиотика. После окончания лечения интенсивность симптоматики, оцененная по 10-балльной визуальной аналоговой шкале, снизилась с 8,07±1,70 до 4,74±2,07 (р=0,001), частота мочеиспусканий в сутки – с 14±3 до 7±3 (р=0,001).
В ряде исследований изучали эффективность комбинированных лекарственных средств, в состав которых входит D-манноза. Так, препарат, содержащий D-маннозу, экстракты клюквы и прополиса, оказался эффективным при лечении острого цистита и последующей профилактики рецидивов ИНМП у женщин в перименопаузе [52]. Подобные результаты получены при оценке терапевтических эффектов комбинации D-маннозы, экстракта клюквы, пробиотиков Lactobacterium plantarum LP01 и Lactobacterium paracasei LPC09 [53]. G. Palleschi et al. [54] установили, что результаты применения комбинированного препарата, содержащего D-маннозу, N-ацетилцистеин и экстракт Morinda сitrifolia, идентичны таковым при назначении антибиотика фторхинолонового ряда прулифлоксацина в дозе 400 мг в сутки для профилактики ИНМП после уродинамического исследования.
Результаты проведенных клинических исследований показали хорошую переносимость и высокий профиль безопасности препаратов на основе D-маннозы при лечении и профилактике ИНМП. Их можно назначать больным с сопутствующими заболеваниями, в частности с сахарным диабетом, гипертонической болезнью, неврологическими расстройствами. Прием D-маннозы не влияет на жизнеспособность, форму или подвижность бактерий, не приводит к мутациям FimH, модифицирующим бактериальную адгезивность, а также не снижает активности антибиотиков [55].
Применение лекарственных средств, содержащих D-маннозу, представляется оптимальным в использовании при рецидивирующей ИНМП. D-манноза может быть реальной альтернативой антибиотикам для данной категории больных, поскольку позволяет избегать риска развития побочных эффектов от приема антибактериальных препаратов и селекции резистентных штаммов.
На отечественном фармацевтическом рынке присутствует несколько препаратов, содержащих D-маннозу. Один из них – Экоцистин, относящийся к группе биологически активных добавок. Особенность Экоцистина в его составе: в него входит не только D-манноза, но и инулин. Последний служит источником пищевых волокон и обладает пребиотическими свойствами. Содержание D-маннозы в стандартном саше-пакете Экоцистина составляет 1,5 г. С учетом результатов проведенных исследований суточная доза D-маннозы в случае острого цистита должна составлять 3 г. Рекомендуется принимать по 1,5 г дважды в день во время еды, предварительно растворив порошок в половине стакана воды. Экоцистин при приеме 1 саше-пакет 2 раза в день позволяет поддерживать достаточно высокую концентрацию D-маннозы в моче, что обеспечивает необходимый эффект. Во время применения добавки также желательно увеличить потребление жидкости, что будет способствовать усилению диуреза и выведению бактерий с мочой. Продолжительность назначения Экоцистина при остром цистите – 3–5 дней. В случаях рецидивирующей ИНМП рекомендуется прием по 1,5 г (1 саше-пакет) однократно в сутки.
Таким образом, высокая эффективность, хорошая переносимость и физиологичность механизма терапевтического действия позволяют рекомендовать D-маннозу в широкой клинической практике. Наличие в арсенале врача данного патогенетически обоснованного и клинического подтвержденного метода, несомненно, расширяет возможности лечения и профилактики ИНМП.
