Одним из обязательных классов препаратов, применяемых в комплексной терапии стабильной стенокардии, являются β-адреноблокаторы. Их применение оказывает благоприятное действие на клиническую симптоматику, переносимость физических нагрузок, качество жизни (КЖ) больных и прогноз в целом [1]. Позитивное влияние блокады β-адренорецепторов при ишемии миокарда обусловлено комплексом механизмов, наиболее важным из которых принято считать снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ассоциированное с этим уменьшение потребности миокарда в кислороде [2]. ЧСС становится своеобразной суррогатной целью терапии стабильной стенокардии и надежным маркером адекватности блокады β-адренорецепторов. В современной клинической практике предпочтение отдается кардиоселективным β-адреноблокаторам, которые рекомендуются в качестве начальной терапии для всех больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и стенокардией в отсутствие абсолютных противопоказаний к их применению. Однако использование даже таких высокоселективных β-адреноблокаторов, как метопролол или бисопролол, часто не позволяет добиться адекватного снижения ЧСС из-за появления или усугубления побочных эффектов блокады β-адренорецепторов (бронхоспазм, снижение либидо и т.п.) уже на этапе титрования препарата, еще до достижения его оптимальной урежающей ритм дозы. Особую актуальность эта проблема приобретает у больных с сопутствующей патологией — хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), сахарным диабетом, перемежающей хромотой, при которых побочные эффекты β-адреноблокаторов могут проявиться в случае использования даже субклинических доз препаратов.
Ивабрадин (кораксан, Лаборатории Сервье, Франция) — препарат, оказывающий урежающее ритм действие, по механизму отличное от действия β-адреноблокаторов, и связанное со специфическим ингибированием ионных If-токов пейсмекерных клеток синоатриального узла [3]. Ивабрадин зарекомендовал себя как альтернативный препарат, эффективно урежающий ритм для лечения больных стенокардией, абсолютно не переносящих β-адреноблокаторы [1, 4]. Однако вопрос о том, следует ли полностью отказаться от β-адреноблокаторов у больных с их частичной непереносимостью и следует ли таких больных полностью переводить на терапию ивабрадином, до конца не решен. Доводом против полного отказа от β-адреноблокаторов является мнение, согласно которому даже частичная блокада β-адренорецепторов, получаемая при использовании небольших доз β-адреноблокаторов, может быть полезна для лечения больных ИБС. Выход из этой ситуации
видится в комбинации переносимых доз β-адреноблокаторов (для сохранения β-адреноблокирующего влияния) с ивабрадином, назначаемым для достаточного урежения ЧСС. Однако эффективность и безопасность такого комбинированного подхода в лечении больных ИБС, осложненной ХОБЛ, до конца не изучены, что и стало предметом данного исследования.
Материал и методы
В исследование были включены 50 мужчин и женщин в возрасте 18—75 лет с ИБС, стабильной стенокардией напряжения I—III функционального класса, синусовым ритмом, фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) >40%, ЧСС>60 уд/мин, с клиническими признаками хронической бронхообструкции (ХОБЛ, бронхиальная астма вне обострения) и пользующихся ингаляционными бронхолитиками. Все больные дали письменное согласие на участие в исследовании. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико демографическая характеристика обследованных больных.
Всем больным за 2 нед до начала исследования были отменены все урежающие ритм препараты (β-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем), после чего проведено исходное обследование. Оно
включало оценку клинического состояния, снятие электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ с обязательной фиксацией эпизодов ишемической депрессии ST; кроме того, была проведена оценка КЖ c использованием опросника MOS SF 36 Health Survey Version 1.0, 2000 г [5].
После исходного обследования всем больным был назначен высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол, начиная с минимальной дозы 2,5 мг и последующим постепенным ее увеличением (в
среднем в течение 4 нед) до максимально переносимой. Критерием прекращения титрования было появление или усугубление клинических признаков бронхообструкции (усиление одышки, учащение
приступов бронхоспазма, увеличение потребности в бронхолитиках) или других признаков непереносимости препарата или снижение ЧСС<60 уд/мин. Средняя доза бисопролола на момент остановки титрования составила 6,3±2,2 мг/сут. После достижения максимально переносимой дозы бисопролола все больные были рандомизированы в 2 группы: 1-ю (n=25) составили пациенты, которым
к терапии бисопрололом был добавлен ивабрадин (кораксан) в дозе 5—15 мг (средняя 11,5±2,6 мг); во 2-ю группу (n=25) вошли больные, которые продолжили терапию бисопрололом в достигнутой
дозе и которым ивабрадин не добавлялся. Длительность наблюдения составила 6 мес, после чего все больные прошли повторное обследование с оценкой динамики ЧСС, артериального давления (АД), КЖ,
данных ЭхоКГ и суточного мониторирования ЭКГ.
Учитывая, что все пациенты были из числа «прикрепленного контингента» и еще до начала этой работы в течение нескольких лет находились под постоянным диспансерным контролем, мы также провели анализ амбулаторных карт с подсчетом средненедельного числа приступов стенокардии, средненедельной дозы потребляемых нитратов, частоты использования ингаляционных бронхолитиков, а также подсчет числа госпитализаций из-за обострения ИБС или ХОБЛ в сравниваемых группах за 6-месячный период до начала работы и за 6 мес нашего исследования.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD) и 95% доверительный интервал. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при неравномерности распределения использовали непараметрический критерий Пирсона и Крускала—Уоллиса.
Результаты
Исследование завершили все 50 больных. Динамика ЧСС и АД представлена в табл. 2 и на рисунке. К моменту прекращения титрования бисопролола в обеих группах отмечалось достоверное снижение ЧСС (см. рисунок). Однако достигнутая ЧСС попрежнему не соответствовала целевой и превышала 70 уд/мин.
Таблица 2. Динамика ЧСС и аД в сравниваемых группах.
Рисунок. Динамика ЧСС в сравниваемых группах.
Добавление к терапии ивабрадина позволило добиться дополнительного снижения ЧСС, которая к 6-му месяцу наблюдения в этой группе снизилась до 62,8±4,1 уд/мин.
В отличие от этих больных, в группе монотерапии бисопрололом ЧСС после начального снижения в дальнейшем существенно не менялась.
Достоверных различий в динамике АД в сравниваемых группах не было.
Оценка динамики качества жизни (табл. 3) позволила выявить в обеих группах достоверный и примерно равный прирост положительных компонентов КЖ (различие между группами недостовер-
но). При этом тяжесть негативных компонентов КЖ уменьшалась, однако степень этого уменьшения была достоверно больше в группе комбинированной терапии бисопрололом и ивабрадином.
Таблица 3. Динамика позитивных и негативных компонентов КЖ в сравниваемых группах.
Таблица 4. Число приступов стенокардии, ингаляций бронхолитиков, дозы нитратов и госпитализации больных в сравниваемых группах.
Сравнение средненедельного числа приступов стенокардии и дозы потребляемых нитратов за 6-месячный период до начала исследования и за 6 мес лечения также позволило выявить досто-
верное улучшение этих показателей в обеих группах (табл. 4). Однако степень этого улучшения была достоверно выше в группе комбинированной терапии.
В период 6-месячной терапии больные обеих групп госпитализировались из-за обострения ИБС или ХОБЛ достоверно реже, чем за аналогичный период до начала исследования (см. табл. 4). Однако эффективность комбинированной терапии по влиянию на число вынужденных госпитализаций имела тенденцию к превосходству (p<0,1) по сравнению с терапией одним бисопрололом.
Несколько большая потребность в госпитализациях при использовании бисопролола в виде монотерапии в нашем исследовании может объясняться возможным усугублением сопутствующей
бронхолегочной патологии у этих больных, маркером чего является увеличение числа случаев использования ими ингаляционных бронхолитиков (с 0,76 до 1,36 в неделю; p<0,001). При комбинации
бисопролола с ивабрадином, напротив, отмечалось достоверное снижение потребности в бронхолитической терапии (см. табл. 4).
Обсуждение
Данные нашего исследования свидетельствуют, что применение β-адреноблокаторов в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и с сопутствующей бронхообструкцией может
быть менее эффективно, чем больных без бронхообструкции. Причиной этого является невозможность использования адекватных дозировок β-адреноблокаторов для достижения требуемого урежающего ритм эффекта из-за усугубления (появления) побочного действия β-адреноблокаторов. Хотя достигнутая доза бисопролола составила 6,3 мг (обычная — 5—10 мг), снижение ЧСС у наших больных было не столь выраженным, и к моменту вынужденной остановки титрования ЧСС составила не целевые 55—60 уд/мин [1], а всего 71—72 уд/мин. Следует отметить, что даже такое небольшое снижение ЧСС на фоне приема бисопролола привело к некоторому улучшению состояния, уменьшению числа приступов стенокардии, дозы нитратов и улучшению КЖ. В то же время необходимо признать, что достигнутый результат не мог считаться удовлетворительным.
Добавление к бисопрололу ивабрадина и связанное с этим дополнительное снижение ЧСС на 8,5 уд/мин (в среднем до 62,8 уд/мин) в нашем исследовании проявлялось достоверно более выраженным антиангинальным эффектом. Собственно в этом нет ничего удивительного, поскольку доказано, что антиангинальный и антиишемический эффекты зависят от ЧСС и преимущество будет иметь то лечение, которое позволит лучше контролировать ее [1, 6].
Возможность и целесообразность использования комбинированной терапии β-адреноблокаторами и ивабрадином у больных ИБС уже обсуждались в рамках таких больших многоцентровых исследований, как BEAUTIFUL [6, 7] и ASSOCIATE [8], и эта терапия вошла в последнюю версию отечественных Рекомендаций по лечению стабильной стенокардии как способ усиления антиишемического
воздействия [1].
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL ивабрадин применялся у более 5000 больных ИБС с левожелудочковой дисфункцией (ФВ ЛЖ >40%) на фоне адекватной терапии, в том числе β-адреноблокаторами. Число таких больных составило 87%, и комбинация у них ивабрадина с β-адреноблокаторами оказалась и эффективной, и столь же безопасной, как без β-адреноблокаторов. К сожалению, авторы этого исследования не указывали, были ли среди больных пациенты с ХОБЛ, поэтому мы не можем судить об эффективности и безопасности такой комбинации при наличии относительных противопоказаний к применению β-адреноблокаторов. Кроме того,
в этом проекте участвовали пациенты с ФВ ЛЖ <40%, у которых применение β-адреноблокаторов почти гарантированно эффективно. В реальной практике при стабильной ИБС и ХОБЛ чаще встречается нормальная ФВ, поэтому результаты исследования BEAUTIFUL не дают полного ответа на вопрос о целесообразности и безопасности такого сочетания препаратов у этой, более распространенной в амбулаторной практике категории пациентов.
В той же мере это относится и к выводам исследования ASSOCIATE. В этом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании прицельно проверялась гипотеза о повышении эффективности терапии у больных стабильной ИБС, у которых 6—8-недельное применение стандартных доз атенолола
по данным повторных нагрузочных проб не оказало адекватного антиишемического действия. Действительно, как и ожидалось, добавление к атенололу ивабрадина повысило антиишемический
и антиангинальный эффект лечения. Однако, как и в предыдущем исследовании, в ASSOCIATE не включались больные с противопоказаниями к применению β-адреноблокаторов (т.е., с ХОБЛ),
а в качестве базового β-адреноблокатора был выбран атенолол — препарат, уступающий по своей безопасности более современным β-адреноблокаторам.
Таким образом, наше исследование стало одним из первых, в котором идея повышения эффективности антиангинального контроля у больных с ИБС, стабильной стенокардией и с ХОБЛ путем сочетания переносимых доз современного высокоселективного β-адреноблокатора бисопролола и альтернативного урежающего ритм препарата ивабрадина получила клиническое подтверждение.
Еще одним неожиданным доводом в пользу сочетанного применения препаратов у таких больных стало то, что в течение 6 мес наблюдения именно при приеме комбинации препаратов наблюдалось снижение потребности в использовании ингаляционных бронхолитиков, в отличие от таковой у пациентов, получавших только бисопролол, у которых потребность в бронхолитиках, наоборот, возрастала. Последнее обстоятельство не дает оснований думать, что высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол мог способствовать прогрессированию бронхообструкции. Рост частоты назначений бронхолитиков на фоне терапии бисопрололом в нашем исследовании носил скорее случайный характер, что нередко бывает при работе с небольшими группами пациентов. Наоборот, существует множество специальных исследований, свидетельствующих о том, что селективные β-адреноблокаторы (бисопролол, в частности) у больных с умеренной бронхообструкцией вполне безопасны и должны обязательно применяться при наличии показаний к их применению [1, 9]. Однако обнаруженное нами снижение потребности в бронхолитиках у больных ИБС и ХОБЛ на фоне ивабрадина выглядит весьма перспективно и может стать предметом специального исследования.
Среди возможных причин различия по частоте использования бронхолитиков в сравниваемых группах нельзя не учесть и того, что при рандомизации в группу комбинированной терапии попали больные, исходно чаще прибегавшие к ингаляциям, чем больные в группе сравнения. Известно, что при относительно малом числе наблюдений такие «огрехи» рандомизации возможны и они влияют на окончательный результат. Не исключено, что это сыграло роль и в нашей работе, предопределив различие по частоте использования бронхолитиков в сравниваемых группах. Относительно малое число наблюдений стало одним из ограничений нашего исследования.
Из других ограничений следует отметить, что анализ динамики назначений ингаляционных бронхолитиков, частоты приступов стенокардии и назначения нитратов проводился ретроспективно,
по данным записей в амбулаторных картах. Вообще оценка динамики ИБС и ХОБЛ по клиническим проявлениям, по частоте назначения купирующей терапии позволяет лишь косвенно судить о течении
этих заболеваний и эффективности основного лечения. Бесспорно, для более точной оценки влияния терапии на ишемические процессы и течение бронхообструкции у больных ИБС и ХОБЛ следовало бы
использовать нагрузочные пробы и спирометрию. Однако, учитывая слабую оснащенность многих районных поликлиник соответствующим оборудованием, особое внимание, обращенное на клинические методы контроля за действием препаратов, в нашем исследовании можно считать оправданным.
Таким образом, при лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией и с сопутствующей бронхообструктивной симптоматикой в случае невозможности назначения
β-адреноблокаторов (бисопролола) в адекватной, урежающей ритм дозе, методом выбора может быть добавление блокатора If-каналов ивабрадина (кораксан). Комбинация переносимых доз бисопролола
с ивабрадином безопасна и позволяет добиться адекватного снижения частоты сердечных сокращений, что сопровождается максимальным антиангинальным эффектом, снижением потребности
в бронхолитической терапии, повышением качества жизни больных и уменьшением числа госпитализаций по сравнению с таковыми на фоне монотерапии бисопрололом.
