Введение. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) представляют собой одну из наиболее актуальных проблем современной урологии [1–6]. Острый цистит является самым частым проявлением неосложненной ИМП [7–9]. Около 20–25% женщин в течение жизни переносят хотя бы один эпизод цистита, у каждой 10-й из них он переходит в хроническую форму. Каждая третья женщина будет иметь один эпизод цистита к 24 годам [9–12]. В России ежегодно регистрируют от 26 до 36 млн случаев цистита [1, 3, 9].
Выбор антимикробного препарата в большинстве случаев проводится эмпирически с учетом имеющихся клинических рекомендаций, в основе которых лежат принципы доказательной медицины [1, 2].
Американская ассоциация по антимикробной терапии для лечения острого цистита рекомендует фосфомицин, сульфаметоксазол/триметоприм, нитрофурантоин. Фторхинолоны отмечены только в качестве препаратов резерва [13]. В американских рекомендациях 2013 г. указаны аналогичные препараты выбора для лечения острого цистита [14].
В рекомендациях Европейской урологической ассоциации c 2010 г. наметилась тенденция к ограничению применения фторхинолонов. Препаратом выбора для стартовой эмпирической терапии неосложненной ИНМП названы фосфомицин, нитрофураны и пивмециллинам (последний не зарегистрирован в России). Фторхинолоны рассматриваются лишь в качестве резерва [2].
Согласно Российским клиническим рекомендациям, препаратами первой линии терапии острого неосложенного цистита являются фосфомицина трометамол, фуразидина калиевая соль с карбонатом магния и нитрофурантоин [1].
По данным эпидемиологического исследования ARESC, в ходе которого определялась чувствительность уропатогенов к 9 антибиотикам (назначаемым per os), согласно требованиям Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI), E. coli была наиболее чувствительной к фосфомицину (98,1%), несколько меньше – к мециллинаму (95,8%), нитрофурантоину (95,2%) и ципрофлоксацину (91,8%). Чувствительность возбудителя к ампициллину (45,1%) и ко-тримоксазолу (70,5%) оказалась низкой. Средний уровень чувствительности уропатогена был выявлен к амоксициллину/клавулановой кислоте (82,1%), налидиксовой кислоте (82,5%) и цефуроксиму (82,5%). В разных странах чувствительность микроорганизмов к препаратам существенно варьировалась, за исключением мециллинама, нитрофурантоина и фосфомицина, к которым она оказалась выше 90% [15, 16].
В России чувствительность E. сoli, выделенных от пациентов с неосложненной ИМП, к фосфомицину составила 98,9%; нитрофурантоину 94,7%; фуразидину калия 96,8%; левофлоксацину 90,5%; ципрофлоксацину 90,0%; ко-тримоксазолу 77,4% [17].
Выбор антибактериального препарата определяется не только спектром антимикробной активности в отношении возбудителей, но и фармакокинетикой препарата, которая позволила бы обеспечить его высокие концентрации в моче при одно- или двукратном приеме, а также высоким профилем безопасности и приемлемой стоимостью [18].
Диагноз острого цистита устанавливают на основании клинических симптомов и данных анализа мочи [1, 2]. Иногда симптомы могут проходить без лечения или на фоне местного тепла (грелка) и приема только фитопрепаратов в течение 2–3 дней. При этом необходимо понимать, что быстрое купирование симптомов не приводит к излечению, а способствует формированию ложного чувства уверенности в выздоровлении и хронизации воспаления. Кроме того, для цистита характерно быстрое купирование симптомов на фоне антибактериальной терапии. Исследования продемонстрировали, что методом выбора являются короткие курсы антимикробной терапии [4, 19]. Причиной тому служат более высокая комплаентность, меньшее количество побочных эффектов, меньшая стоимость при равной эффективности по сравнению с продолжительной терапией [5–7]. Необходимо учитывать, что не все антибиотики одинаково подходят для данного режима дозирования. Одним из препаратов, чья эффективность в лечении больных инфекциями нижних мочевыводящих путей (ИНМП) доказана, является фосфомицин [13].
Фосфомицин структурно не похож на другие антибиотики, является ингибитором синтеза клеточной стенки микроорганизмов и проявляет активность в отношении широкого спектра уропатогенов [18]. Период полувыведения препарата составляет 4 ч, а его биоэквивалентность – около 40%. Концентрация фосфомицина в моче создается благодаря активной почечной экскреции и превышает МПК для большинства уропатогенов [20]. Для лечения неосложненной ИМП рекомендуется применение фосфомицина в разовой дозе 3 г однократно. Так как данный препарат не связывается с белками в плазме, он оказывается в моче в концентрации, превышающей МПК E. coli в 440 раз в первые сутки терапии и сохраняется в течение 72 ч. В случае нарушений функции почек или печени изменения дозы не требуется [16]. Также важным фактором служит то, что фосфомицин можно применять для лечения беременных [19].
Результаты исследований показывают, что однократный прием фосфомицина при лечении неосложненной ИНМП имеет такую же клиническую эффективность, как и 5-дневный курс триметоприма/сульфаметоксазола [21] и 7-дневный курс лечения нитрофурантоином [22].
Уровень резистентности E. coli к фосфомицину в мире на протяжении длительного времени не превышает 1–4%. По результатам исследования, проведенного в 12 госпиталях в Южной Корее, в ходе которого определялась чувствительность 346 штаммов E. coli к различным антибиотикам, самая низкая резистентность была к фосфомицину. Чувствительность штаммов E. coli к нему составила 100%, тогда как к нитрофурантоину она не превышала 99,4%, к ципрофлоксацину – 78%, к триметоприму/сульфаметоксазолу – 70,8%. По данным подобного французского исследовани, чувствительность E. coli к фосфомицину также составила более 99,5% [23].
В Канаде с 2010 по 2013 г. в ходе исследования CANWARD из мочи пациентов высеяно 868 штаммов E. coli. Согласно стандартам CLSI, концентрации фосфомицина, необходимые для ингибирования роста 50 и 90% микроорганизмов, составили ≤1 и 4 μg/ml; 99,4% уропатогенов оказались чувствительными к антибиотику [20].
В настоящее время фосфомицин поставляется на рынок не только в пероральной (фосфомицина трометамол), но и в парентеральной (фосфомицин натрий) форме. Фосфомицин-натрий может выступать в качестве полноценной альтернативы неантисинегнойным цефалоспоринам фторхинолонам, аминогликозидам II поколения при лечении пиелонефрита, например, в случае поливалентной аллергии [24].
Таким образом, фосфомицин достаточно длительное время находится на фармацевтическом рынке и широко применяется не только в амбулаторной практике, но и в стационарах. В настоящее время в мире существует устойчивая тенденция к снижению чувствительности уропатогенов к антибактериальным препаратам, в связи с чем также существует риск снижения эффективности фосфомицина. Это обусловливает небходимость проведения мониторинга устойчивости основных возбудителей к нему. В данной статье представлен наш опыт применения фосфомицина в лечении женщин с острым неосложненным циститом.
Цель исследования: оценить эффективность применения фосфомицина трометамола в лечении женщин с острым неосложненным циститом.
Материалы и методы. С сентября по ноябрь 2018 г. нами проведено обследование и лечение 57 женщин с острым неосложненным циститом в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст – 29,2±6,3 года). Диагноз ставили на основании клинической картины, данных бактериоскопического и бактериологического исследования мочи с количественным определением степени бактериурии и чувствительности выделенного микроорганизма к различным антибиотикам.
Критерии включения: верифицированный диагноз острого неосложненного цистита, обращение к врачу в течение 12 ч с момента появления первых симптомов и согласие участвовать в исследовании.
Критерии исключения: признаки осложненной инфекции мочевыводящих путей (нарушение оттока мочи, конкременты в мочевыводящих путях, сопутствующий сахарный диабет, аномалии развития мочеполовой системы, перенесенные травмы и операции на органах малого таза, пролапс тазовых органов), признаки острого пиелонефрита (лихорадка, боли в пояснице), менопауза, прием любых антибактериальных препаратов менее чем за 4 нед. до обращения, тяжелые сопутствующие соматические заболевания, синдром хронической тазовой боли.
Всем пациенткам был назначен Фосфомицин Эспарма (фосфомицина трометамол) однократно по 1 пакетику после мочеиспускания. Препарат содержит 3 г фосфомицина и производится в Германии по стандартам GMP.
Для оценки результатов эффективности препарата все пациентки были обследованы при поступлении (до приема антибактериального препарата), на 3-и и 7-е сутки.
Проводили сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальное обследование. Каждой женщине предложено ежедневное заполнение дневников мочеиспускания, по которым оценивали частоту мочеиспускания, императивные позывы, ноктурию. Для оценки интенсивности болевых ощущений использовали 5-балльную вербальную шкалу оценки боли [25].
Лабораторный мониторинг включал общий анализ мочи, а также бактериологическое исследование проб мочи с посевом урокультуры на твердые питательные среды, установлением вида возбудителей, чувствительности к антибиотикам и степени бактериурии.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Exel 11.0 из стандартного пакета MS Office 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке статистической значимости выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р<0,05).
Результаты и обсуждение. При обращении все пациентки предъявляли жалобы на боли в проекции мочевого пузыря, частое мочеиспускание малыми порциями. По данным лабораторных исследований, у всех женщин была выявлена лейкоцитурия (см. таблицу).
Согласно результатам бактериологического исследования проб мочи, E. coli являлась возбудителем в 35 (61,4%) случаях, St. saprophiticus – в 11 (19,2%), Еnterococcus spp. – в 7 (12,3%), Enterococcus faecalis – в 4 (7%). Все выделенные штаммы были чувствительными к фосфомицину трометамолу. Случаев микст-инфекции не было.
На 3-и сутки после приема Фосфомицина Эспарма (фосфомицина трометамола) у пациенток отмечена статистически значимая положительная динамика исследуемых показателей (см. таблицу): число микций в среднем уменьшилось в 2,7 раза, число императивных позывов – в 7,5, количество ночных мочеиспусканий – в 1,9, а интенсивность болевых ощущений – в 2,8 раза. При анализе отдельных наблюдений выявлено, что указанные дизурические симптомы сохранялись только у 13 (22,8%) пациенток, а жалобы на боли и дискомфорт в проекции мочевого пузыря – у 10 (17,5%) из них. Количество лейкоцитов в моче в среднем уменьшилось в 11 раз – с 194,5±87,1 до 17,3±15,4 в поле зрения. Тем не менее у 24 (42%) женщин сохранялась незначительная лейкоцитурия. По результатам бактериологического исследования проб мочи рост возбудителей не выявлен.
К 7-м суткам после приема изучаемого препарата отмечено купирование дизурических явлений и болевых ощущений в проекции мочевого пузыря. Количество лейкоцитов в моче всех пациенток было в пределах нормальных значений. При контрольном бактериологическом исследовании проб мочи ни у одной из пациенток рост возбудителей на стандартных питательных средах не получен.
Следует также отметить, что нами не было зарегистрировано значимых побочных эффектов у обследуемых пациенток и случаев отказа от предложенного лечения.
Согласно полученным результатам, применение Фосфомицина Эспарма (фосфомицина трометамола) при остром неосложненном цистите позволяет значимо уменьшить дизурические явления и болевые ощущения на 3-и сутки после приема и устранить клинико-лабораторные проявления заболевания к 7-м суткам. Клиническая эффективность препарата может достигать 100% и определяется его фармакологическими свойствами: особым строением, обусловливающим отсутствие перекрестной устойчивости с другими антимикрорбными препаратами, двойным механизмом действия, сочетающим бактерицидный и антиадгезивный эффекты, а также особенностями фармакокинетики, которые позволяют поддерживать в моче его минимальную подавляющую концентрацию для уропатогенных штаммов бактерий (в частности, для Е. coli – 128 мкг/мл) в течение 48 ч. Кроме того, возможность однократного приема и сравнительно малая частота развития побочных явлений определяют высокую комплаентность пациентов к терапии фосфомицином.
Заключение. Таким образом, учитывая широкий спектр действия, сохраняющуюся низкую резистентность уропатогенных штаммов, а также высокий уровень безопасности и комплаентности, по результатам проведенного нами исследования мы рекомендуем применение Фосфомицина Эспарма (фосфомицина трометамол) в качестве препарата первого выбора в терапии неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей.
