Введение
Бронхиальная астма (БА) характеризуется бронхиальной вариабельностью [1]. Однако у части пациентов с длительно протекающей БА может развиваться фиксированная обструкция (ФБО) дыхательных путей. Известно, что ФБО у пациентов с БА увеличивается с возрастом, она выявляется примерно у 45% пациентов старшего возраста. Исследования показывают, что курение – важный фактор для развития ФБО. Больные БА, имеющие длительный стаж курения, клинически очень похожи на пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [2]. В клинической практике возникают трудности дифференцировать больных ХОБЛ от больных астмой с ФБО, особенно если это мужчины старшего возраста и с индексом курящего человека более 10 пачка/лет. Однако БА с ФБО встречается и у женщин без анамнеза курящего человека. В Глобальном рекомендательном документе по диагностике и лечению БА (GINA 2023) астма с ФБО выделена в отдельный фенотип [1].
Фенотип бронхиальной астмы с фиксированной бронхиальной обструкцией
Патоанатомическими особенностями тяжелого течения БА являются структурные и функциональные изменения дыхательных путей, в меньшей степени – легочной ткани, приводящие к ФБО. Астма с тяжелым течением встречается почти у 7% пациентов [3]. Для тяжелой формы БА характерно неконтролируемое течение заболевания, резистентность к высоким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). По данным литературы, ФБО среди больных, страдающих тяжелым течением БА, наблюдается у 55–60% пациентов [4].
Механизмы, лежащие в основе ряда тяжелых фенотипов БА, пока четко не определены, однако доказано, что нарушение регуляции продукции цитокинов Т-хелперами типа 1 (Th1) и Т-хелперами типа 2 (Th2) у больных с тяжелым течением астмы отличается от легкого течения [5]. Эозинофилы по-прежнему считаются важными эффекторными клетками при тяжелом течении БА, но повышенное количество нейтрофилов дыхательных путей также было обнаружено у части пациентов с тяжелым персистирующим течением астмы [6].
Область персонализированной медицины в лечении астмы значительно выиграла от признания того, что «тяжелая астма» является обобщающим термином, охватывающим ряд клинических фенотипов. Были предложены различные фенотипы тяжелой астмы на основе различных характеристик пациента, таких как функция легких, возраст начала заболевания, атопический анамнез, эозинофилы мокроты и оксид азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [7–9]. В нескольких исследованиях эти параметры с алгоритмами кластеризации применялись к когортам пациентов с БА, что привело к выявлению ряда отдельных клинических кластеров [10–12].
В конечном счете ключевой целью этого процесса фенотипирования является связь с молекулярными механизмами, определяющими эндотип, который предсказал бы ответ на терапию. На основе наличия воспалительных реакций, обусловленных Тh2, были описаны два основных эндотипа астмы – Тh2 и не-Тh2.
Типы воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме
Считается, что воспаление дыхательных путей при БА, опосредовано Th2-типом иммунного ответа, при котором основными участниками являются цитокины: IL-4, -5 и-13. В частности, IL-13 вырабатывается активированными Т-клетками, базофилами, эозинофилами и тучными клетками и считается основным медиатором воспаления при БА. Th2-иммуноопосредованное воспаление может быть активировано вирусами, бактериями и раздражителями, которые стимулируют врожденную иммунную систему посредством выработки IL-33, -25 и тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) эпителиальными клетками [13]. БА характеризуется эозинофилией в крови и мокроте или повышением биомаркеров, связанных с активацией эозинофилов, таких как FeNO, сывороточный периостин, сывороточный катионный белок эозинофилов (S-ECP) и нейротоксин, полученный из эозинофилов в моче (U- EDN). В некоторых работах выявлена повышенная экспрессия фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в макрофагах при БА с Th2-типом воспаления [14]. Для астмы с Th2-типом воспаления характерна атопия, однако Woodruff et al. [15] обнаружили, что больные БА как с высоким, так и с низким уровнем Th2-иммунным ответом имели положительные кожные аллергопробы по сравнению со здоровыми лицами.
В исследованиях показано, что у больных БА с ФБО наблюдались повышенные уровни эозинофилов в крови и FeNO, которые вместе с сывороточным периостином являются маркерами, связанными со снижением функции легких [16, 17]. Выявлена корреляция между уровнями маркера активации эозинофилов U-EDN и ФБО, причем ассоциация была выше у пациентов, у которых наблюдалось одновременное повышение обоих маркеров – S-ECP и U-EDN [14, 18]. С другой стороны, отягощенный аллергоанамнез реже встречается у больных БА с ФБО, хотя корреляция между эозинофильными маркерами и ФБО была четко установлена [19]. Это демонстрирует, что фактический эндотип, приводящий к эозинофильному воспалению, влияет на вероятность развития ФБО. Врожденные лимфоидные клетки типа 2 (ILC-2), продуцирующие IL-5 и -13, могут участвовать в Th2-типе иммунного воспаления, зависящего от IL-5, с преобладанием эозинофилов и, возможно, очагом воспаления, либо системным, либо расположенным в более мелких дыхательных путях, менее чувствительным к ИГКС. Это противоречит воспалению с высоким содержанием IL-4 и -13, локализованному в более крупных дыхательных путях или слизистой оболочке дыхательных путей, чувствительному к ИГКС [14].
Выделяют БА с нейтрофильным или малогранулоцитарным (отсутствие эозинофилии или нейтрофилии в мокроте) типом воспаления, где Th1 и/или Th17 являются ключевыми эффекторными клетками [6]. Нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей встречается у 5–22% пациентов с БА, характеризуется более тяжелым течением, низкими показателями функции внешнего дыхания, плохим контролем над БА и ФБО [16]. Развитию нейтрофильного фенотипа БА могут способствовать загрязнение окружающей среды, курение, аэрополлютанты, острые и хронические инфекции, и он часто встречается у людей со стажем курения, страдающих ожирением и имеющих профессиональные вредности [20]. Нейтрофильный фенотип БА характеризуется количеством нейтрофилов ≥64% в индуцированной мокроте и не коррелирует с нейтрофилами крови в отличие от эозинофилии крови и мокроты [21]. Важными маркерами индукции нейтрофильной активности являются IL-6 и -8, а также миелопероксидаза и нейтрофильная эластаза [22]. Другим фенотипом, подпадающим под термин «астма не-Тh2», является когорта больных БА с уровнем нейтрофилов <64% и уровнем эозинофилов <2%, которые классифицируются как группа пациентов с недостаточным количеством гранулоцитарных клеток. Сообщалось, что у значительной части (21,7%) из них была тяжелая рефрактерная БА [23].
Эндотипы фиксированной бронхиальной обструкции
Выделены эндотипы ФБО. Эти эндотипы демонстрировали различные клинические и биологические особенности: один эндотип фиксированной бронхиальной обструкции характеризовался более высоким содержанием эозинофилов в мокроте, вариабельностью исходного объема форсированного выдоха (ОФВ1), но не имел признаков исходного ремоделирования дыхательных путей с точки зрения увеличения площади гладкой мускулатуры дыхательных путей. При другом эндотипе бронхообструкции наблюдались более высокое содержание нейтрофилов в мокроте, признаки ремоделирования дыхательных путей и более низкий ОФВ1 [24]. Патоанатомические изменения при тяжелой астме с Th2-типом воспаления, сопровождающиеся ремоделированием дыхательных путей, могут отличаться увеличением толщины ретикулярной базальной мембраны, что не часто встречается при нейтрофильном фенотипе БА [15]. Тяжелое течение БА и развитие ФБО могут быть связаны с повышенным количеством нейтрофилов в мокроте, что не исключает их роли в формировании ФБО [25].
Факторы риска развития фенотипа астмы с фиксированной бронхообструкцией
Чтобы распознать и оценить факторы риска для развития ФБО, было проведено несколько исследований, но со значительной неоднородностью в отношении критериев включения и исключения, а также их выводов [4, 11, 26]. Эозинофилия крови и мокроты, астма пожилых людей, мужской пол и курение в анамнезе – наиболее часто предполагаемые факторы развития БА с ФБО [19]. Guerra et al. [27] обнаружили, что старение было тесно связано с ограничением воздушного потока у пациентов как с астмой, так и без нее. Профиль факторов риска для ФБО зависел от наличия и возраста начала БА, при этом эозинофилия крови была самым сильным фактором риска для лиц с началом БА в возрасте до 25 лет. Что касается курения, пожизненное воздействие табака было связано с повышенным риском для ФБО, который был почти в 2 раза выше среди субъектов с началом астмы в возрасте старше 25 лет, чем среди субъектов с началом астмы в возрасте моложе 25 лет. Ожирение и индекс массы тела (ИМТ) – это характеристики, которые обычно оцениваются в опубликованных исследованиях по БА с ФБО, но пока не сообщалось о какой-либо их независимой связи. Интересно, что более высокий ИМТ был связан с меньшей обструкцией воздушного потока у астматиков, что потенциально опосредовано механизмами, связанными с ИМТ, которые увеличивают жесткость легких. Это исследование подтверждает гипотезу о том, что ожирение сложным образом взаимодействует с астмой и влияет на эластические свойства легких [28].
В Международном рекомендательном документе по диагностике и лечению БА выделены предикторы ФБО: характеристики анамнеза (преждевременные роды, низкий вес при рождении и большая прибавка веса у младенцев); хроническая гиперсекреция слизи; отсутствие в терапии ИГКС у пациентов с БА, у которых было тяжелое обострение; табачный дым; вредные химические вещества; низкий начальный ОФВ1; эозинофилия мокроты или крови [1]. Возможная связь характеристик возникновения БА в раннем возрасте и у взрослых может быть объяснена гипотезой о том, что адаптация легких и дыхательных путей к развитию может приводить к относительно небольшим дыхательным путям и, следовательно, к уменьшению потока выдоха, а преждевременные роды и низкий вес при рождении приводят к стойкому снижению проходимости дыхательных путей [29]. Хотя точные факторы риска ФБО у детей в основном остаются неизвестными, есть свидетельства того, что они очень похожи на те, которые наблюдаются у взрослых. Проспективное когортное исследование с участием детей и подростков с БА показало, что у 9,5% из них в течение 4-летнего наблюдения развился ФБО. Среди исследованных характеристик только частые обострения и тяжесть БА, соответствующая 4–5-й ступеням лечения, были доказанными независимыми факторами риска для ФБО [30].
Таким образом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией – это многоликий фенотип с неидентифицированными патогенетическими механизмами. Необходимо дальнейшее изучение, выделение факторов риска и эндотипов для персонифицированного подхода к лечению больных фенотипом БА с ФБО.
Терапия фенотипа астмы с фиксированной бронхообструкцией
Лечение больных БА с ФБО состоит из комбинации ИГКС с длительно действующими β2-агонистами не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов [31]. Рассматривается комбинация ИГКС с длительно действующими антихолинолитиками в лечении данного фенотипа [32].
Бронхиальная термопластика (БТ) – еще один вариант лечения тяжелой БА, резистентной к консервативной терапии. При БА с ФБО возникает ремоделирование дыхательных путей, что приводит к ФБО, поскольку гипертрофированные гладкомышечные клетки дыхательных путей менее эффективно реагируют на бронходилатационную терапию [33]. При БТ применяют радиочастотную тепловую энергию, которая в свою очередь приводит к атрофии гладкомышечных клеток.
В проспективном исследовании 49 пациентов, перенесших БТ, проводилась оценка спирометрических показателей до и после вмешательства. Обе группы одинаково хорошо реагировали на БТ, и после 6-месячного наблюдения исследователи отметили значительные улучшения качества жизни пациентов, частоты обострений и прекращения приема системных глюкокортикостероидов [33]. Хотя БТ не является выбором первой линии, ее следует рассматривать как жизнеспособный выбор для всех пациентов с БА и ФБО.
Нейтрофильный эндотип является наиболее сложным для лечения эндотипом на сегодняшний день, поскольку нет таргетной терапии или поддающихся лечению признаков – только общий подход. Тем не менее следует подчеркнуть ключевую концепцию, которая может значительно улучшить качество жизни пациентов. Установлено, что прекращение курения имеет важное значение для уменьшения симптомов нейтрофильного воспаления и улучшения функции легких независимо от того, есть у этих больных ФБО или нет [34].
Заключение
Фенотип БА с ФБО требует целостного подхода к лечению, который четко не закреплен в международных руководствах по ведению больных БА. Этот целостный подход включает ведение, основанное на фармакологическом и немедикаментозном лечении, основанное на рекомендациях ведения при конкретных сопутствующих заболеваниях, и модификацию факторов риска: физическая активность, легочная реабилитация, вакцинации (от гриппа, пневмококковой инфекции, новой коронавирусной инфекции), отказ от курения. Необходимы дополнительные исследования для уточнения и установления целостного подхода к медицинскому вмешательству у больных БА с ФБО и предоставления врачам практического звена более индивидуальных вариантов терапии.
