Хронический эндометрит (ХЭ) – хроническое инфекционно-воспалительное заболевание, приводящее к морфофункциональным нарушениям эндометрия. ХЭ, в отличие от острого, протекает практически бессимптомно и лишь изредка сопровождается специфической клинической картиной в виде тазовых болей, аномальных маточных кровотечений, диспареунии и белей [1].
Недавние исследования показали, что данная патология часто встречается у женщин с бесплодием неясного генеза, эндометриозом, повторной неудачей имплантации после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и привычным невынашиванием беременности [1, 2].
Частота распространения ХЭ у бесплодных женщин колеблется от 0,2 до 46%. Такой процентный разброс данных связан с отсутствием четких диагностических критериев для верификации диагноза. Изменение секреции цитокинов и хемокинов вследствие активации местных воспалительных процессов, аномальная лейкоцитарная инфильтрация эндометрия, изменение сократительной способности матки, а также дефектная децидуализация и васкуляризация эндометрия являются наиболее распространенными патогенетическими обоснованиями, объясняющими связь между ХЭ и бесплодием [2].
Имеются данные, что персистирующая форма ХЭ во время беременности связана с некоторыми акушерскими/неонатальными осложнениями, такими как преждевременные роды, преэклампсия, перивентрикулярная лейкомаляция и церебральный паралич у недоношенных детей [1].
В систематическом обзоре Vitagliano А. et al. впервые обобщены имеющиеся данные о влиянии эндометрита на исход ЭКО. Исследование включало 4145 пациенток с бесплодием неясного генеза [3]. Оценивали частоту живорождения, прогрессирующих беременностей, клинических беременностей, выкидышей. Важно отметить, что у женщин без ХЭ наблюдался значительно более высокий коэффициент живорождения и клинической беременности по сравнению с женщинами, страдающими эндометритом. Это исследование подтверждает теорию негативного влияния ХЭ на имплантацию эмбрионов [4].
Один из любопытных вопросов: действительно ли присутствует связь между ХЭ и эндометриозом? В 2014 г. Takebayashi A. et al. обнаружили, что у женщин с эндометриозом частота сопутствующего эндометрита выше, чем у женщин без эндометриоза (52,9% против 27,0%), независимо от стадии заболевания [5]. При этом не было выявлено связи между ХЭ и другими распространенными доброкачественными заболеваниями матки, такими как лейомиома и аденомиоз. За этими результатами последовала серия исследований, демонстрирующих, что эндометрит был выявлен у 3–53% пациенток с эндометриозом. Распространенность ХЭ у женщин в общей популяции с подозрением на эндометриоз может быть выше, что, следовательно, требует дальнейших исследований в этой области [6].
Доказано, что полость матки не является стерильной в нормальных физиологических условиях [7–9]. Вот почему отрицательные результаты бактериальной культуры, скорее всего, являются результатом ограничений метода, а не фактического отсутствия бактерий в полости матки. Использование молекулярных методов позволяет обнаружить микробиоту матки с низкой биомассой. Эти методы включают количественную полимеразную цепную реакцию и секвенирование следующего поколения бактерий РНК 16S. Поэтому современная концепция, лежащая в основе патофизиологической модели ХЭ, больше фокусируется на микробных и иммунных перекрестных помехах, а не на наличии бактерий в самой полости матки [10].
Основной причиной ХЭ следует считать инфицирование такими микроорганизмами, как Streptococcus, Enterococcus, Escherichia, Staphylococcus, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis и Ureaplasma urealiticum [2]. В другом исследовании выявлена причинно-следственная связь между вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом и эндометритом [11].
Некоторые авторы утверждают, что ХЭ является следствием аномальной бактериальной пролиферации, что подтверждается высокой частотой выздоровления после курса антибиотикотерапии. В ответ на внутриутробную бактериальную инфекцию Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) на клетках эндометрия распознает липополисахарид (LPS), выделенный из грамотрицательных бактерий. Далее происходит активация пути NF-kB (ядерный фактор «каппа-би») и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Активация путей приводит к высвобождению интерлейкинов (ILs): IL-1β, IL-6 и IL-8, а также белка-хемоаттрактанта моноцитов 1 (MCP-1), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), циклооксигеназы-2 (COX-2), которые действуют как провоспалительные цитокины, вызывая воспалительную реакцию в пораженном эндометрии. Это приводит к активации макрофагов и хемотаксису нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов и естественных клеток-киллеров (NK-клеток) в эндометрии [12]. Таким образом, иммуносупрессия, необходимая для имплантации эмбриона, преобразуется в выраженную иммунную реакцию, затрудняющую процесс инвазии бластоцисты. Кроме этого, наблюдается снижение регуляции генов апоптоза, что способствует развитию пролиферативных поражений в виде микро- и макрополипов. Также патологические изменения в васкуляризации и децидуализации секреторного эндометрия могут дополнительно способствовать нарушению рецептивной восприимчивости при ХЭ.
На данный момент ведутся активные исследования с целью обнаружения специфичных и чувствительных диагностических признаков ХЭ. Морфологическое исследование является «золотым стандартом». Такие патоморфологические признаки, как поверхностный отек, повышенная плотность стромы, несинхронизированная дифференцировка между эпителием и стромой эндометрия, а также инфильтрация эндометрия стромальными плазмоцитами (endometrial stromal plasmacytes, ESPC), являются наиболее информативными. Стоит отметить, что под световым микроскопом типичные плазмоциты описываются как лимфоциты большого размера с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, базофильной цитоплазмой и эксцентричным ядром с гетерохроматиновой перестройкой (рисунок «колесо со спицами» или «циферблат часов») [1].
Пороговое значение в 5 или более ESPC в поле зрения представляется более подходящим для диагностики ХЭ. Диагноз у пациенток с низким или пограничным уровнем ESPC (менее 5 в поле зрения) должен быть связан с клиническим анамнезом и гистероскопической картиной [5].
Тем не менее идентификация ESPC только с помощью классических патоморфологических исследований является очень сложной, поскольку несколько типов клеток эндометрия, включая естественные клетки-киллеры, макрофаги и стромальные фибробласты, имеют морфологический вид, близкий к ESPC [1].
Внедрение иммуногистохимии (CD138) внесло значительный вклад в развитие гистопатологической диагностики ХЭ. Однако CD138 экспрессируется не только в ESPC, но и в поверхностных/железистых эпителиальных клетках эндометрия, особенно на их базолатеральных сторонах, что зачастую приводит к гипердиагностике ХЭ [12].
MUM1 (interferon regulatory factor 4, регуляторный фактор интерферона 4) является фактором транскрипции, который экспрессируется на поздних стадиях дифференцировки В-клеток в плазмоциты [13]. Иммуногистохимическая экспрессия MUM1 становится дополнительным диагностическим инструментом для идентификации плазматических клеток при ХЭ [14]. Одновременное использование как CD138, так и MUM1 потенциально может компенсировать недостатки метода в гистопатологической диагностике ХЭ [1].
Количество клеток коррелирует с фазой менструального цикла, что важно учитывать на момент забора материала. Так, в фазу пролиферации существует высокая вероятность получения значительного количества CD138+ плазматических клеток [4].
В 2019 г. the International Working Group for the Standardization of Chronic Endometritis Diagnosis предложила следующие гистероскопические диагностические критерии (рисунок) [15]:
1) «симптом клубники» – локализованные гиперемированные или рассеянные участки эндометрия с белыми центральными точками (рисунок А);
2) очаговая гиперемия – небольшие участки гиперемированной слизистой оболочки (рисунок В);
3) геморрагические пятна – очаговая красноватая слизистая оболочка с четкими и неровными границами (рисунок С);
4) микрополипы эндометрия визуализируются в виде скопления выпячиваний размером менее 1 мм на очаговой или всей поверхности эндометрия с отчетливой сосудистой сетью (рисунки D и Е);
5) отек стромы – утолщение и бледность слизистой оболочки (рисунок F).
Среди перечисленных гистероскопических признаков микрополипы эндометрия являются наиболее уникальной находкой и предполагают наличие гистопатологического ХЭ [5]. Используя гистероскопические изображения и образцы эндометрия у 820 женщин, Cicinelli E. et al. ретроспективно оценили взаимосвязь между микрополипами эндометрия и ХЭ. У 93,7% женщин с микрополипами эндометрия был обнаружен гистопатологический ХЭ. Наличие микрополипов эндометрия обычно ассоциируется с другими гистероскопическими признаками, включая очаговую гиперемию и отек стромы [15].
Бактериальная культура эндометрия представляет собой полезный инструмент для диагностики ХЭ [16, 17]. Ее внедрение в клиническую практику значительно улучшило репродуктивные исходы у женщин с привычным выкидышем и повторной неудачной имплантацией. Однако риски заражения вагинальными бактериями, ограниченная возможность культивирования отдельных микроорганизмов, задержки в культивировании бактерий, длительное время выполнения работ являются основными ограничениями, связанными с культурой эндометрия. Дальнейшие исследования микробиоты матки и половых путей являются необходимыми для верной идентификации видов бактерий, вызывающих ХЭ, с целью подбора прицельной терапии с учетом чувствительности к антибиотикам.
Лечение ХЭ с использованием антибиотикотерапии улучшает репродуктивные результаты ЭКО, что приводит к аналогичным исходам у женщин в программе ЭКО без ХЭ [11]. Антибиотикотерапия первой линии включает доксициклин по 200 мг/сутки в течение 14 дней, второй линии – метронидазол по 500 мг/сутки в течение 14 дней + ципрофлоксацин по 400 мг/сутки в течение 14 дней, терапия третьей линии – азитромицин по 500 мг/сутки в течение 3 дней [18]. Азитромицин может иметь клиническое преимущество перед фторхинолонами в качестве препарата третьей линии против множественной лекарственной устойчивости из-за более коротких периодов приема, но для подтверждения этих результатов требуются более масштабные исследования [11].
В 2014 г. устойчивость к пероральному лечению доксициклином первой линии (200 мг/сутки в течение 14 дней) и комбинацией метронидазола второй линии и ципрофлоксацина составляла менее 10 и 1% соответственно. Напротив, в 2020 г. устойчивость к доксициклину превысила 20%, а к метронидазолу/ципрофлоксацину выросла до 7,8% в целом по случаям ХЭ. Существует несколько антибиотиков, которые все еще эффективны против ХЭ, с множественной лекарственной устойчивостью (например, азитромицин, моксифлоксацин и линкомицин) [19].
Однако следует воздержаться от ненужных назначений, чтобы избежать распространения множественной лекарственной устойчивости.
В исследовании, проведенном в период с 2010 по 2020 гг., ретроспективно изучали распространенность устойчивости к антибиотикам при ХЭ у 3449 бесплодных женщин с тремя или более неудачными циклами ЭКО. Устойчивость к 14-дневному пероральному лечению доксициклином первой линии (200 мг/сутки) была выявлена в 21,2% случаев ХЭ. Распространенность множественной лекарственной устойчивости во всех случаях ХЭ увеличилась в 8,27раза – с 1,3% (в период с апреля 2010 г. по март 2015 г.) до 9,6% (в период с апреля 2015 г. по март 2020 г.) [20].
Антибиотикорезистентность подталкивает нас к поиску дополнительных альтернативных методов лечения ХЭ.
Гинзенозиды – класс стероидных гликозидов природного продукта и тритерпеновых сапонинов. Соединения этого семейства встречаются почти исключительно в растительном роде Panax (женьшень) [21]. Для лечения эндометрита исследование продемонстрировало защитный эффект гинзенозида Rb1 против индуцированного эндометрита у мышей. Однако эти выводы в основном основаны на данных, полученных на моделях мышей in vitro и/или in vivo. Вопрос о применении препаратов на гинзенозидов в клинической практике пока остается открытым и требует дальнейшего изучения [21].
Локшин В.Н. и соавт. исследовали эффективность бовгиалуронидазы азоксимера в комплексном лечении ХЭ у женщин с повторными неудачами имплантации. В исследование были включены 84 пациентки с повторными неудачами имплантации и ХЭ, подтвержденным по данным иммуногистохимического окрашивания образцов эндометрия, показывающего наличие 5 и более плазматических клеток CD138+ на 10 HPF (наличие более 5 клеток является клинически значимым по развитию имплантационных неудач), которых разделили на две группы: основная группа (50 пациенток) получала антибактериальную терапию в сочетании с бовгиалуронидазой азоксимером по схеме 3000 МЕ внутримышечно с интервалом 3 дня, всего 10 инъекций; контрольная группа (34 пациентки) получала только антибактериальную терапию. Уровень экспрессии CD138+ клеток до начала лечения в группах статистически не отличался (13,12±12,49 и 16,39±9,61 соответственно, Р=0,091). После проведенного лечения в группе с бовгиалуронидазой азоксимером уровень экспрессии CD138+ был достоверно ниже, чем в группе контроля (0,88±1,27 против 6,48±7,40, р=0,00014). Частота наступления беременности в первом цикле после переноса эмбриона в основной группе лечения была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (78% против 41,1%; р<0,001). Кроме того, частота живорождения также была выше в основной группе (62% против 32,3%; р=0,008). Авторы отметили, что ремоделирование соединительной ткани бовгиалуронидазой азоксимером способствует улучшению репаративных процессов, нормализации кровообращения и рецепторного аппарата в полости матки [22].
Заключение
ХЭ – заболевание, характеризующееся бессимптомным течением и сложной диагностикой. Несмотря на накопленные знания и методы исследования, патоморфологи и акушеры-гинекологи не имеют четких диагностических критериев для верификации диагноза. Это приводит к гипердиагностике и неоправданному назначению антибактериальных средств, что, в свою очередь, ведет к стремительному росту антибиотикорезистентности. Подробное изучение данной темы, а именно выявление взаимосвязи микробиома, хронического воспаления и иммунного статуса организма, в дальнейшем может решить проблему многих репродуктивных неудач, в частности невынашивания беременности. Поиск новых методов лечения – задача текущих исследований.
