Несмотря на многочисленные исследования, патофизиология острой почечной инфекции остается плохо понимаемой и как следствие – практически не расшифрованной.
E. coli – наиболее часто выявляемый в моче микроорганизм, приводящий к развитию острого почечного воспаления [1–4]. Принято считать, что именно фекальная микробиота хозяина, а у женщин и вагинальная, служит основным «поставщиком» E. coli в органы мочевой системы [5–9].
Еще в 1962 г. M. Turck и R. G. Petersdorf [10] предложили гипотезу распространения кишечной микробиоты в нижние мочевыводящие пути (НМП) человека, в 1997 г. S. Yamamoto et al. [11] предоставили якобы генетические доказательства фекально-перинельно-уретральной гипотезы развития острой инфекции НМП, обусловленной E. coli [11], показав генетическое подобие штаммов из кишечника и мочевых путей.
В общих чертах гипотеза выглядит следующим образом [7, 12–14]. В силу особенностей анатомии предполагается, что кожа промежности заселена различными таксонами микроорганизмов, имеющих кишечное происхождение, преимущественно E. coli. Естественным путем бактерии колонизируют слизистую преддверия влагалища, само влагалище и периуретральную область. Обладая жгутиками и вероятной способностью к передвижению, микроорганизмы заселяют уретру и продвигаются в мочевой пузырь. Периодический ток мочи по уретре, гидростатическое давление в мочевом пузыре служат фактором, препятствующим инфицированию НМП. Однако в ряде случаев вышеперечисленные факторы могут снижать степень колонизации мочи и обрывать ее, а иногда не могут этому воспрепятствовать. В итоге формируется бактериурия, чему способствуют механизмы адгезии микроорганизмов, опосредованная жгутиками подвижность, а также устойчивость ко многим и сложным антибактериальным факторам, которые защищают мочевыводящие пути от бактериальной агрессии. Бактерии способны прикрепляться к уротелию мочевого пузыря, а вызывая его повреждение, проникать в подэпителиальные ткани, формировать внутриклеточные биофильмы, что в конечном итоге приводит к развитию острого цистита [15]. Вопреки току мочи бактерии достигают лоханки, чашечек, сосочков, собирательных трубочек и почечных канальцев, что происходит вследствие пузырно-мочеточникового рефлюкса или внутрилюминальной подвижности [16]. Острое воспаление возникает в слизистой лоханки, сосочков и в почечных канальцах [8]. В связи с этим закономерно возникает вопрос: так почему же не у всех нас возникает инфекция мочевыводящих путей, если допустить их инфицированность? Дело в том, что уропатогенные бактерии, обладающие вирулентностью и способностью вызывать острый пиелонефрит (ОП), не постоянно присутствуют в фекально-промежностной флоре [7], а макроорганизм имеет мощный арсенал различных факторов врожденного иммунитета [17]. Итак, вирулентный потенциал бактерий все-таки преодолевает защитные механизмы хозяина и вызывает острое воспаление [7].
Таково предполагаемое развитие событий так называемого восходящего пути развития ОП. Гипотеза до сих пор не стала теорией, так как не было получено неоспоримых доказательств продвижения фекальных бактерий из промежности и периуретральной области в мочевыводящие пути (нижние и верхние). Хотя «восходящий» путь развития ОП был описан в эксперименте при трансуретральной инокуляции E. coli [16, 18, 19] и P. mirabilis [20]. Исходя из этой гипотезы, были смоделированы и многочисленные экспериментальные исследования на животных, в которых взвеси определенных бактерий вводили в мочевой пузырь, создавали временную обструкцию уретры и тем самым провоцировали развитие ОП [21]. Последующие биохимические, иммунологические, гистологические, генетические исследования позволили детально определить механизмы патогенеза пиелонефрита на клеточном и молекулярном уровнях [7, 12, 13, 22, 23].
Однако естествен и другой вопрос: а может ли острый пиелонефрит развиваться «нисходящим», т.е. гематогенным, путем без предшествующей мочепузырной инфекции? Да, может, но редко [15, 24], свидетельствуют данные литературы. Так, внутривенное введение мышам грамотрицательных бактерий (E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis) редко приводит к пиелонефриту [25]. В то же время необходимо отметить, что исследования «нисходящего» пути развития пиелонефрита у человека крайне немногочисленны [26]. Напротив, эксперименты последних двух десятилетий показали, что окклюзия одного из мочеточников и введение в лоханку бактериальных взвесей различных микроорганизмов (E. coli, S. haemolyticus, P. niger, Eubacterium spp., Propionibactewrium spp., Bacteroides spp.), а также их комбинаций (E. coli+P. niger) во всех случаях воспроизводят ОП, скорость развития, тяжесть повреждения и морфологические особенности воспалительной реакции хозяина которого напрямую связаны с родом и/или видом микроорганизма [27–29]. То есть не было найдено полного подобия с ОП, вызываемым E.coli. Очень мало исследований по изучению механизмов гематогенного развития ОП представителями грамположительной флоры [26]. Хотя давно известно, что стафилококки, в частности S. aureus, распространяясь гематогенным путем, приводят к развитию ОП [24, 30, 31]. Микроскопические грибы также описаны в качестве инфекционного агента при гематогенной диссеминации [24]. Стрептококки группы В как одна из частых причин бактериемии у взрослых способны вызывать гематогенным путем острый неосложненный пиелонефрит [32]. Причем сравнение в эксперименте на мышах «нисходящего» и «восходящего» путей инфицирования в попытке вызвать ОП показало, что гематогенное инфицирование почек стрептококками группы В приводит к развитию типичного воспалительного ответа в почке, а при «восходящем» пути пиелонефрит не развивался [26]. Таким образом, бактериемия, обусловленная стрептококками группы В, служит источником развития гематогенного ОП [26]. В недавних клинических исследованиях показано, что такие таксоны грамположительных микроорганизмов, как Staphylococcus saprophyticus [33] и Listeria monocytogenes [34], способны инициировать бактериемию и как следствие – неосложненный гематогенный ОП. Подобные случаи бактериемии и ОП описаны в связи с Actinobaculum schaalii [35], Corynebacterium spp. и Lactobacillus spp. [36, 37]. Конечно, каждый из родов и/или видов микроорганизмов может иметь общие с другими бактериями или особенные очаги первичного инфицирования для дальнейшего развития бактериемии. По этой причине в клинической практике не всегда удается определить первоисточник бактериемии. В частности, для стрептококков группы В это могут быть инфекции кожи или мягких тканей, инфекции репродуктивного тракта или легких. Однако ввиду того, что подавляющее большинство инфекций мочевой системы вызывается все же грамотрицательными бактериями, среди которых доминируют представители семейства Enterobacteriaceae, чрезвычайно важно понять: каковы первоисточники бактериемии для этих бактерий? Итак, могут ли представители фекальной флоры попасть в мочевыводящие пути исключительно «восходящим» путем или возможен и «нисходящий» гематогенный трансфер? То есть является ли желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), в частности один из его представителей – E. coli, источником развития бактериального сепсиса?
На текущий момент в качестве важнейшего механизма проникновения E. coli в кровоток рассматривается процесс ее транслокации через кишечный барьер [38–43].
Механизм транслокации можно представить следующим образом. В нормальных условиях слизистая оболочка кишечника функционирует как барьер, препятствующий выходу бактерий из просвета кишки. Различные критические факторы могут нарушать барьерную функцию слизистой кишечника. К этим факторам следует отнести прежде всего нарушения мезентериального кровотока вследствие дилатации желудка, кишечного рефлюкса, портальной гипертензии, кишечной непроходимости. Создавшиеся условия способствуют ослаблению перфузии тканей, критическому снижению оксигенации и клеточному ацидозу слизистой оболочки. Ацидоз приводит к увеличению проницаемости слизистой с образованием активных форм кислорода, что вызывает отслоение энтероцитов от базальной мембраны и апоптоз. Ишемия обусловливает расщепление муцина, в связи с чем панкреатические ферменты повышают проницаемость слизистой, вызывая гибель энтероцитов и активацию лейкоцитов. Транслокация бактерий и токсинов возможна через эпителиальный слой бляшки Пейера в брыжеечные лимфоузлы, воротную вену и далее в печень либо через лимфатические сосуды, грудной проток в системное кровообращение [44–47]. В экспериментальных исследованиях на мышах установлено, что не все бактерии в равной степени способны преодолевать кишечный барьер [48, 49]. В частности, грамотрицательные кишечные бактерии легко перемещаются в брыжеечные лимфоузлы, а грамположительные таксоны микроорганизмов проявляют в этом меньшую способность. Вопрос о транслокации анаэробных бактерий на сегодняшний день практически не изучен [50]. Эндотоксины также проникают в кровеносную и лимфатическую системы, вызывая многочисленные эффекты в виде активации продукции цитокинов, тромбоцитарных факторов, системы комплемента, что в целом усиливает септическое состояние [39]. Установлено, что транслокационные свойства бактерий имеют большее, чем повреждение слизистой, значение в развитии сепсиса [39].
Еще в 1999 г. J. MacFie et al. [40] доказали, что колонизация проксимальных отделов кишечника связана с повышенной бактериальной транслокацией и септической морбидностью. Как только эпителиальный барьер оказывается поврежденным, бактерии и эндотоксины, попадая в сосудистое русло, вызывают ответную реакцию иммунной системы, а воспаление в ответ на продукцию эндогенных цитокинов является по сути синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), что обусловливает неблагоприятные исходы.
Начало XXI в. ознаменовалось исследованиями взаимосвязи микробиоты кишечника, крови, почки и мочи при ОП, основой для которых послужили крупномасштабные работы по транслокации кишечной микробиоты в системный кровоток. Прежде всего было показано, что некоторые штаммы E. coli, относящиеся к нормальной микрофлоре человека [51–55] и животных [56, 57], обладают лучшей способностью к транслокации, чем другие представители симбионтной микрофлоры. В настоящее время определено, к каким именно филогенетическим группам относится уропатогенная кишечная палочка (УПКП): чаще всего это группа В2, реже – группа Д (всего описано 4 филогруппы, еще А и В1). Некоторые клональные группы E. coli в ЖКТ показали практически одинаковую способность к адгезии и колонизации как к эпителиальным клеткам кишечника, так и мочевого тракта [58–60]. Еще в 1991 г. A. Brauner et al. [61] констатировали идентичность штаммов E. coli в крови, моче и фекалиях пациентов с бактериемией, что, на их взгляд, подтверждало распространение бактерий из ЖКТ через кровь в мочу. Однако недавнее исследование A. McNally et al. [62], основанное на геномном секвенировании, не выявило идентичности штаммов E. coli в крови и моче пациентов с уросепсисом. Однако в указанных работах речь ведется о штаммах E. coli именно при уросепсисе, а не при ОП, осложненном сепсисом или являющемся одним из локусов его поражения. Изучение взаимодействия уросептической E. coli с почечными и интестинальными клеточными мишенями показало, что штаммы E. coli, верифицированные в крови пациентов с уросепсисом, в равной мере способны адгезироваться и транслоцироваться сквозь обе эти линии клеток [63]. Это означает, что E. coli, обнаруженные в моче пациентов с ИМП, могут транслоцироваться как из ЖКТ, так и из мочевыводящих путей, т.е. у этих пациентов не только мочевой тракт может быть источником септицемии. Лабораторная модель транслокации дает возможность понять, что ЖКТ в дополнение к почке служит источником, т.е. потенциальным сайтом для транслокации [63]. Наличие Р-фимбрий у уросептических штаммов также может свидетельствовать об их кишечном происхождении. Вместе с тем не было обнаружено полной идентичности генов вирулентности у штаммов E. coli, выделенных из крови и кишечника, что дает повод думать, что штаммы E. coli могут быть новым патотипом [42, 53]. Установлено, что штаммы E.coli, вызывающие уросепсис у госпитальных больных и больных из коммюнити, имеют различную экспрессию факторов вирулентности [38, 64, 65]. Предполагается, что штаммы E. coli у госпитальных больных могут попадать в кровь либо из верхних мочевыводящих путей, либо напрямую транслоцироваться из кишечника [38], так как в кишечнике пациентов с уросепсисом и в мочевыдящих путях были найдены идентичные штаммы E. coli в большом количестве [66].
Однако до настоящего времени как лабораторные, так и клинические исследования не разрешили всех сомнений относительно путей проникновения УПКП в кровь: либо из кишечника, либо из верхних мочевыводящих путей, либо из обоих биотопов. Считается, что непременным условием для транслокации УПКП из кишечника является их мощное размножение в нем и ослабленная иммунная система хозяина. Истинное понимание путей развития острой почечной инфекции и бактериального сепсиса, возможно, сможет быть в будущем достоверно объяснено проникновением этих бактерий из кишечника.
Таким образом, две гипотезы путей развития острого почечного воспаления сосуществуют и нуждаются в расширении доказательной базы. Только экспериментальными исследованиями проблему вряд ли удастся решить. Необходимы и весомые аргументы, которые следует получить в клинической работе.
