Введение. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем [1–3]. В настоящее время известно более 200 различных генотипов вируса папилломы человека (ВПЧ), которые были разделены на группы низкого или высокого риска в соответствии с онкогенным потенциалом [4, 5]. Кроме того, доказано, что ВПЧ низкого онкогенного потенциала риска обычно вызывают различные заболевания кожных покровов и слизистых оболочек [5, 6], тогда как ВПЧ высокого онкогенного потенциала ассоциируются с онкологическими заболеваниями мочевыводящих путей и репродуктивных органов как у мужчин, так и у женщин. Кроме того, работы последних лет свидетельствуют о вкладе ВПЧ как с высоким, так и с низким онкогенным потенциалом в развитии хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей [7].
Влияние ВПЧ на мужское бесплодие и качество эякулята в последние годы широко дискутируется [1, 8]. Результаты нескольких исследований показали, что ВПЧ может быть фактором риска мужского бесплодия за счет патогенного действия на сперматозоиды и спермоплазму [1, 9]. При этом в превалирующем большинстве случаев наиболее частым последствием инфицированности ВПЧ эякулята является развитие астенозооспермии [9, 10]. Доказано, что распространенность ВПЧ среди бесплодных мужчин значительно выше, чем среди фертильных мужчин. Вместе с тем связь между ВПЧ и плохим качеством эякулята остается недостаточно понятной и изученной [1, 9].
Ряд исследователей объясняют нарушения мужской фертильности при ВПЧ не только снижением подвижности сперматозоидов, но и ухудшением их морфологических параметров [11]. В нескольких работах показано, что патогенные свойства ВПЧ могут быть обусловлены негативным воздействием вируса на головку сперматозоида, что вызывает снижение его подвижности [2]. Также отмечается наличие корреляционной связи между выявленным типом ВПЧ в эякуляте и степенью снижения общего количества сперматозоидов в эякуляте [2, 11].
На сегодняшний день для мужчин, у которых подтвержден факт инфицирования ВПЧ, к сожалению, не разработаны методы эффективного лечения, а также стратегии контроля и профилактики данного патологического состояния [12]. Поиск решения этих проблем становится еще более актуальным, ведь наличие ВПЧ в эякуляте у мужчин может стать проблемой и для сексуальной партнерши. Так, имеются сведения о том, что инфицированный ВПЧ эякулят может стать причиной раннего выкидыша при наступлении беременности [13, 14]. Данная информация подтверждает, что в настоящее время следует вести разработки в области ВПЧ у мужчин не только в диагностическом, но и в лечебном аспекте.
Выделяют две основные тактики лечения бесплодия, обусловленного ВПЧ: использование препаратов с иммунологической активностью и профилактическая вакцинация мужчин с наличием ВПЧ в эякуляте.
Профилактическая вакцинация против ВПЧ у мужчин с бесплодием может улучшать параметры эякулята за счет снижения синтеза онкогенных пептидов ВПЧ (Е6/Е7). При этом блокируется патогенное действие ВПЧ на все составляющие эякулята, а также нарушаются процессы жизнедеятельности самого вируса [15]. Кроме того, по данным литературы, известно, что ВПЧ вызывает дисфункцию местного иммунитета, что в свою очередь требует применения препаратов, обладающих как антивирусным, так и иммунотропным эффектом. Одним из препаратов, имеющих подобные свойства, является рекомбинантный интерферон α-2b, который широко используется в лечении инфекций мочевыводящих путей и репродуктивных органов как у мужчин, так и у женщин [16].
Цель исследования: изучить эффективность интерферонотерапии (рекомбинантным интерфероном α-2b с антиоксидантным комплексом витаминов Е и С) в лечении мужского бесплодия, ассоциированного с ВПЧ.
Материалы и методы. Проведен анализ результатов обследования 103 пациентов в возрасте от 28 до 46 лет с диагнозом «бесплодие», ассоциированным с ВПЧ. Критерии включения: отсутствие других факторов риска (врожденные или приобретенные аномалии мочеполовых органов, опухоли репродуктивных органов, варикоцеле, эндокринные нарушения, иммунологические факторы, инфекции мочевых путей, репродуктивных органов и др.). Оценку эякулята проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2010), для идентификации типа вируса использовали амплификационный метод ДНК-диагностики полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Материалом для исследования служил эякулят.
В зависимости от проводимой терапии пациенты разделены на две группы:
- 1-я контрольная группа (n=54) – находилась под наблюдением.
- 2-я группа (n=49) – получала лечение рекомбинантным интерфероном α-2b с антиоксидантным комплексом витаминов Е и С («Виферон®») (суппозитории ректальные) в дозировке 3 000 000 МЕ per rectum 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в течение 20 дней.
Период наблюдения – 1 год. Конечной точкой исследования считали наступление беременности.
Данные заносили в электронные таблицы Microsoft Excel из пакета программ Microsoft Office 2007, а их статистическую обработку проводили с использованием пакета программы STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc., США). Проведение расчетов и интерпретацию результатов осуществляли согласно руководству О.Ю. Ребровой.
Исследование проведено на базе урологической клиники ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России и медицинского центра «Профессионал». Работа одобрена локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России и проведена в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации.
Результаты. При сопоставлении характеристик групп, полученных в ходе исследования до лечения, статистически значимой разницы выявлено не было. Почти у всех исследуемых пациентов были выявлены различные виды патоспермии. При идентификации вируса, чаще в эякуляте, были выявлены 6-й, 16, 18, 31, 33-й типы ВПЧ (см. таблицу).
Наиболее часто встречающимся нарушением в исследуемых группах была астенозооспермия. Ассоциация нескольких типов вируса имела статистически значимую слабую обратную корреляцию с морфологическими изменениями в эякуляте по сравнению с эякулятом, где был выявлен один тип вируса (r=-0,257, p=0,0853). В подавляющем большинстве случаев патоспермия у пациентов обеих групп была обусловлена микст-вирусной инфекцией, чаще выявляли 2-, 3- и 4-компонентные ассоциации вирусов, реже были выявлены 5-, 6- и 7-компонентные ассоциации вирусов. Чем больше типов вируса регистрировали в эякуляте в ассоциативных взаимоотношениях, тем выраженнее отмечались морфологические изменения в эякуляте (см. рисунок).
Через 12 мес. в группе исследования наступление беременности (в парах) зафиксировано в 17 (34,7%) случаях, в контрольной группе – только в 4 (7,4%; p<0,001). Обращает на себя внимание то, что в этих парах 3 из 4 мужчин являлись носителями моноинфекций, у них выявлялись только низкоонкогенные типы ВПЧ (6-й и 11-й).
Обсуждение. Распределение ПВИ по типам вируса, а также структура патоспермии соответствовали результатам других исследований [12–14]. При анализе полученных данных отмечено, что наступление спонтанных беременностей в парах, где в этиологической структуре эякулята преобладал моновариант ВПЧ и тип ВПЧ с низким онкогенным потенциалом.
Кроме того, была выявлена тенденция к ухудшению морфологии сперматозоида с увеличением числа типов ВПЧ в эякуляте. Патогенез ВПЧ сложен и многогранен, а тяжесть изменений в эякуляте определяется не только фактом наличия ВПЧ в эякуляте, но и количеством типов ВПЧ, одновременно персистирующих в организме. Каждый тип ВПЧ обладает различным патогенным потенциалом. Суммарное действие различных факторов патогенности и персистенции вируса за счет патогенного синергизма может приводить к потенцированию их вирулентных свойств и способствовать длительному существованию вируса в организме. Схожее заключение было сделано нами ранее [11].
Установленные нами ранее изменения являются клинически значимыми, ведь именно наступление беременности в парах фактически является целью лечения пациента и ключевой конечной точкой любого исследования бесплодия. С учетом редкости побочных эффектов препарата данное терапевтическое вмешательство обладает крайне позитивным соотношением польза/риск.
Ключевым аспектом действия рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантным комплексом витаминов Е и С в исследуемой группе стала реализация как противовирусного, так и иммуномодулирующего эффекта препарата. Известно, что при отсутствии постоянного реинфицирования организм способен самостоятельно элиминировать ВПЧ в течение нескольких лет. Рекомбинантный интерферон α-2b с антиоксидантным комплексом благодаря антивирусному и иммуноактивному действию ускоряет элиминацию или нарушает биологию ВПЧ, повышая активность фагоцитоза и синтез интерферонов в инфицированной ткани, которые и обеспечивают нормальную реализацию иммунного ответа. Дальнейшие масштабные многоцентровые клинические исследования препарата ВИФЕРОН® (рекомбинантный интерферона α-2b с комплексом антиоксидантов, витаминами Е и С) будут способствовать формированию нового подхода к лечению хронических персистирующих инфекций, в соответствии с которым мишенью терапевтического вмешательства будет не только микроорганизм, но и макроорганизм, а также мобилизация его иммунной системы [16].
Таким образом, у исследуемой группы, получавшей лечение рекомбинантным интерфероном α-2b с комплексом антиоксидантов, витаминами Е и С (ВИФЕРОН®), было отмечено наступление беременности в парах более чем у трети испытуемых, среди которых были носители и онкогенных штаммов ВПЧ. Стоит отметить, что в настоящее время применение препаратов интерферона показано лишь при ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваниях. В то же время в России доказана эффективность применения интерферона и при многих вирусных заболеваниях мочевыводящих путей и репродуктивных органов [16–19]. Полученные результаты в ходе нашего исследования в области бесплодия свидетельствуют об эффективности интерферона и при лечении данной нозологии. Именно поэтому считаем необходимым рассмотреть возможность включения интерферонотерапии в клинические стандарты ведения мужского бесплодия для повышения эффективности терапии, проводимой данным пациентам.
Выводы. Мужское бесплодие может быть обусловлено присутствием в эякуляте ВПЧ. Кроме того, чем больше типов ВПЧ присутствует в эякуляте, тем ниже показатель общей подвижности сперматозоидов. Патогенное влияние ВПЧ на параметры сперматозоидов зависит как от числа типов ВПЧ в эякуляте, так и от их конкретных комбинаций. Для лечения бесплодия, обусловленного ПВИ, рекомендовано использование рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантным комплексом витаминов Е и С, который, снижая вирусную нагрузку, улучшает сперматогенез и повышает показатели фертильности.
