Блокаторы кальциевых каналов рассматриваются в настоящее время как одна из основных групп в лечении артериальной гипертонии (АГ). Антагонисты кальция отличает хорошая антигипертензивная эффективность. Доказано их влияние на риск развития неблагоприятных исходов, прежде всего у пожилых больных с изолированной систолической АГ. Ряд завершившихся в последние годы исследований (ASCOT, ACCOMPLISH) дали дополнительные доказательства эффективности антагонистов кальция в комбинированной терапии. Группа блокаторов кальциевых каналов неоднородна и различается по своему химическому строению, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Условно выделяют 3 поколения этих препаратов. Препараты третьего поколения отличаются большой продолжительностью терапевтического эффекта и хорошей переносимостью. К блокаторам кальциевых каналов третьего поколения относится и препарат лерканидипин, данные об эффективности которого представлены в настоящей работе.
Особенности механизма действия и фармакокинетики лерканидипина
Лерканидипин (занидип-рекордати) относится к дигидроперидиновым антагонистам кальция. По механизму действия они блокируют трансмембранный ток кальция через клеточные мембраны по кальциевым каналам L-типа (медленным кальциевым каналам). Это ведет к расслаблению гладкомышечной мускулатуры и кардиомиоцитов, снижению артериального давления (АД) и вызывает отрицательный инотропный эффект. Препараты дигидропиридонового ряда более селективны в отношении кальциевых каналов сосудистой стенки, а их влияние на каналы сердечной мышцы и синусного узла менее выражено. Отрицательный инотропный эффект при их применении в значительной степени нивелируется активацией симпатико-адреналовой системы в ответ на вазодилатацию. У лерканидипина определяется преимущественное сродство к вольтажзависимым кальциевым каналам L-типа. Ток кальция по рецепторзависимым каналам не блокируется. Лерканидипин обладает высокой степенью вазоселективнсоти. Показано, что его индекс вазоселективности составляет 730:1 (у лацидипина — 193:1, у амлодипина — 95:1, у фелодипина — 6:1, у нитрендипина — 3:1). Кроме того, в отличие от других антагонистов кальция, лерканидипин оказывает очень незначительное отрицательное инотропное действие.
Лерканидипин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Показано, что при приеме препарата после употребления пищи (стандартного низкокалорийного нежирного завтрака) уровень S-изомера лерканидипина в плазме крови существенно возрастает. При приеме препарата после употребления жирной пищи отмечается очень быстрое и значительное увеличение его концентрации. При приеме препарата натощак скорость всасывания является более предсказуемой, и обеспечивается медленное нарастание концентрации лекарства. Этот режим приема является предпочтительным для минимализации риска развития побочных эффектов [1].
Пиковая концентрация лерканидипина в плазме крови развивается через 1,5—3 ч после приема, а период полувыведения составляет 2—5 ч. При сравнительно небольшом периоде полувыведения препарат обеспечивает длительную блокаду кальциевых каналов за счет высокой липофильности и хорошей способности проникновения через клеточные мембраны [2]. Содержащиеся в химической структуре препарата 2 эфирные амино-алкильные группы повышают липофильность и создают дополнительную стабилизацию эффекта препарата.
Единственный путь элиминации лерканидипина — метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся почками и кишечником. Метаболические превращения лерканидипина в печени происходят при участии цитохрома 3А4 системы P450. Не обнаружено клинически значимых взаимодействий препарата ни с ингибиторами этого цитохрома, ни с его субстратами.
Основным показанием к приему лерканидипина (занидип-рекордати, RECORDATI IRELAND, Ltd) является лечение АГ. Рекомендуемые дозы препарата при этом составляют 10—20 мг/сут. Препарат имеет удобный для больного режим назначения — один раз в сутки.
Антигипертензивная эффективность. Эффективность лерканидипина как антигипертензивного препарата хорошо изучена. С целью снижения АД он тестировался в дозах от 5 до 30 мг/сут. Оказалось, что среди больных с АГ 1-й и 2-й степени тяжести доля хорошо отвечающих на лечение лерканидипином в дозе 10—20 мг/сут составляет около 60%. При этом лерканидипин имеет хорошее соотношение пикового и остаточного эффекта — около 0,8 для дозы 10 мг/сут у больных среднего возраста и около 0,77 у пожилых. Таким образом, препарат обеспечивает достаточный контроль за АД на протяжении всех суток. Препарат создает достаточный антигипертензивный эффект и у больных с более тяжелой АГ. В открытом несравнительном исследовании проанализировали эффективность лерканидипина у больных с АГ в зависимости от степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Лерканидипин назначали в дозе 10 мг/сут с дальнейшей титрацией до 20 мг/сут. Лечение продолжалось 6 мес. Всего были пролечены 3175 больных (средний возраст 63±10 лет). Степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений была низкой у 237 больных, средней — у 1396, высокой — у 722 и очень высокой — у 820. При включении больных с более высоким риском оказался выше исходный уровень АД. Снижение АД в группах с высоким риском также оказалось более значимым. В группе низкого риска АД снизилось на 18,5—13,8 мм рт.ст., в группе среднего риска — на 23—15,2 мм рт.ст., в группе высокого риска — на 24,4—16,1 мм рт.ст. и в группе очень высокого риска — на 27,4—17,4 мм рт.ст. Переносимость препарата была хорошей. Самыми частыми побочными эффектами были отеки (5,1%), головная боль (3,3%), головокружение (2,5%) и слабость (1%) [3].
Как и другие дигидропиридиновые антагонисты кальция, лерканидипин эффективен у пожилых больных. В специально спланированном исследовании сравнивалась антигипертензивная эффективность и переносимость терапии лерканидипином в разных возрастных группах. Всего был пролечен 691 больной — 375 моложе 65 лет и 315 старше 65 лет. Лерканидипин назначали в дозе 10—20 мг/сут. При недостаточной эффективности к терапии добавляли препараты других групп. Контроль за эффективностью терапии проводили по данным врачебного контроля. Эффективность лерканидипина, его дозы в конце лечения, потребность в комбинированной терапии достоверно не различались в разных возрастных группах. Частота появления отеков была небольшой (3%) и не различалась в обеих группах [4].
Терапия лерканидипином может приводить к улучшению мнестических и интеллектуальных функций, что особенно важно у больных старших возрастных групп. Это было показано в открытом исследовании, в котором лерканидипин получали 467 больных старше 40 лет с АГ 1-й и 2-й степени в течение 6 мес. Лерканидипин назначался в дозе 10 мг/сут. В конце лечения 98% больных продолжали прием лерканидипина. Адекватный контроль за АД был достигнут у 68% больных. АД снизилось с 154,4/95,3 до 134,8/80,7 мм рт.ст. По данным тестирования, к концу лечения отмечено достоверное улучшение ментальных функций, более значимое в группе больных, у которых лерканидипин обеспечивал достаточный контроль за АД [5].
У пожилых больных с изолированной систолической АГ в дозе 10—20 мг/сут антигипертензивная эффективность лерканидипина была сопоставимой с эффективностью лацидипина в дозе 2—4 мг/сут. Частота развития основных побочных эффектов также достоверно не отличалась, но число больных, отказавшихся от терапии, было меньше в группе лерканидипина [6]. В аналогичном сравнении с нифедипином GITS в дозе 30—60 мг антигипертензивная эффективность оказалась одинаковой, а частота побочных эффектов при лечении лерканидипином была достоверно меньше (19,4%), чем при лечении нифедипином (28,4%). Существенно реже развивались отеки — 2,8% в группе лерканидипина и 10,1% в группе нифедипина [7].
Лучшая переносимость лерканидипина может быть связана с особенностями его фармакокинетики. Постепенное развитие эффекта предотвращает избыточную симпатическую активацию при лечении этим препаратом, в отличие от дигидропиридиновых антагонистов кальция первого и второго поколения. Так, при сравнении антигипертензивной эффективности нифедипина и лерканидипина оказалось, что, если оба препарата вызывают сравнимое снижение АД, то только при лечении нифедипином наблюдаются симпатическая активация и увеличение уровня норадреналина. При лечении лерканидипином достоверной динамики уровня норадреналина не наблюдается [8].
На группе из 28 нелеченых больных с АГ было проанализировано влияние фелодипина и лерканидипина на уровень АД, частоту сердечных сокращений и состояние симпатической и барорефлекторной регуляции. Оба препарата назначались в дозе 10 мг/сут. В начале лечения оба препарата вызывали одинаковое снижение АД и небольшое увеличение частоты сердечных сокращений, уровня норадреналина и барорецепторную активацию. После 8 нед терапии небольшая симпатическая активация фиксировалась при применении фелодипина, при лечении лерканидипином ее показатели вернулись к исходным значениям. Состояние барорефлекторной регуляции также было существенно нарушено после первого приема препаратов и восстановилось к концу лечения в обеих группах [9].
Лерканидипин по своей антигипертензивной эффективности не уступает и препаратам других основных групп, используемых при лечении АГ. У больных с АГ 1-й и 2-й степени сравнили эффективность лерканидипина и лозартана. Лерканидипин назначали в дозе 10—20 мг/сут, лозартан — в дозе 50—100 мг/сут. Нормализация диастолического АД была зарегистрирована у 71% больных с группе лерканидипина и у 65% в группе лозартана. В группе лозартана оказалась достоверно больше доля больных, у которых потребовалось увеличение дозы препарата. Переносимость лекарств достоверно не различалась [10]. У пожилых больных (возраст 60—85 лет) с изолированной систолической АГ в рамках двойного слепого плацебоконтролируемого исследования с перекрестным дизайном изучалась антигипертензивная эффективность эналаприла в дозе 20 мг/сут, лерканидипина в дозе 10 мг/сут и их комбинации. Длительность каждого варианта терапии составила 4 нед. Контроль эффективности лечения проводили по данным врачебного контроля и суточного мониторирования АД. Наиболее эффективным оказалось комбинированное лечение. Переносимость комбинированной терапии также была хорошей [11].
В целом в различных сравнительных исследованиях показано, что лерканидипин в дозе 10 мг/сут по антигипертензивному эффекту соответствует 50 мг/сут каптоприла, 20 мг/сут эналаприла, 50 мг/сут атенолола или 16 мг кандесартана [12].
Нефропротективное действие лерканидипина. Нефропротективные свойства присущи не всем антагонистам кальция. Считается, что в большей степени они присущи недигидропиридиновым препаратам (верапамил и дилтиазем). Антагонисты кальция дигидропиридиновой группы расширяют в основном приводящую артериолу почечных клубочков, что ведет к повышению внутриклубочкового давления и прогрессированию нефроангиосклероза. Лерканидипин, по-видимому, является исключением. Его способность к проникновению в ткани создает возможность воздействия как на афферентную, так и на эфферентную артериолу. Таким образом, применение лерканидипина может способствовать снижению внутриклубочкового давления. Нефропротективное действие доказано и клинически. В исследовании DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) сравнили влияние рамиприла и лерканидипина на состояние почек у больных с АГ и сахарным диабетом. В исследование были включены 277 больных с сахарным диабетом 2-го типа, АГ 1-й и 2-й степени тяжести и микроальбуминурией. Больных рандомизировали для лечения лерканидипином в дозе 10—20 мг/сут или рамиприла в дозе 5—10 мг/сут. Лечение продолжалось в течение 12 мес. Контролировали динамику АД и уровень экскреции альбуминов с мочой. К концу лечения снижение АД оказалось достоверным при лечении обоими препаратами и достоверно не различалось между группами. Уменьшение скорости экскреции альбуминов составило 17,4±65 мкг/мин в группе лерканидипина (p<0,05) и 19,7±52,5 мкг/мин в группе рамиприла (p<0,05). Различия по динамике альбуминурии между группами были недостоверными. Таким образом, были показаны нефропротективные свойства лерканидипина, по которым он не уступал ингибиторам АПФ [13].
Лерканидипин может быть компонентом комбинированной антигипертензивной терапии у больных с хронической болезнью почек. В группе из 69 больных с АГ и протеинурией (экскреция альбумина более 50 мг/сут) изучили эффективность добавления к антигипертензивной терапии лерканидипина. При включении больные получали антигипертензивную терапию ингибитором АПФ или сартанами, однако не достигали целевых уровней АД (сохранялось АД выше 130/80 мм рт.ст.) К терапии добавлялся лерканидипин в дозе 20 мг/сут. Оценивали степень протеинурии через 1, 3 и 6 мес лечения, а также клиренс креатинина на основе измерения суточного диуреза. На фоне терапии произошло достоверное снижение систолического АД. При этом у 42,5% больных был достигнут целевой уровень АД, а из оставшихся 58,8% отмечено снижение АД ниже 140/90 мм рт.ст. Уровень креатинина в крови и клиренс креатинина на фоне терапии достоверно не изменились. Отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина и триглицеридов, а также значимое уменьшение протеинурии на 23% через 1 мес, на 37% — через 3 мес и на 33% — через 6 мес лечения. Таким образом, добавление лерканидипина к терапии создало дополнительный антигипертензивный и нефропротективный эффекты [14].
Больным АГ с хронической почечной недостаточностью (креатинин в крови более 1,4 мг/дл и клиренс креатинина менее 70 мл/мин) лерканидипин назначали на 6 мес с оценкой его влияния на уровень АД и функцию почек. Все больные в начале исследования получали терапию ингибитором АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, но не достигали при этом целевого для больных с нефропатией уровня АД. После добавления к терапии лерканидипина 58,1% больных достигли АД 130/85 мм рт.ст. При этом уровень креатинина на фоне терапии достоверно не изменялся, а клиренс креатинина вырос с 41,8±16,0 мл/мин в начале исследования до 45,8±18,0 мл/мин в конце исследования (p=0,019). Отмечалось также снижение уровня общего холестерина [15].
Лерканидипин может применяться и у больных с выраженным снижением функции почек. У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности сравнили эффективность лерканидипина и карведилола. Терапия продолжалась 8 нед. Контролировали уровни АД, глюкозы, креатинина, белка, холестерина, триглицеридов и калия в крови. Антигипертензивный эффект обоих препаратов достоверно не различался. Не было достоверных различий и в динамике основных биохимических параметров, кроме уровня калия, который в конце лечения оказался достоверно выше в группе карведилола [16].
Влияние лерканидипина на состояние органов-мишеней при АГ. Блокаторы кальциевых каналов могут эффективно снижать не только АД, измеренное стандартным методом на плечевой артерии, но и центральное давление в аорте. Значимость этого факта убедительно доказана в исследовании CAFE, в котором продемонстрировано, что комбинация амлодипина и периндоприла существенно лучше влияет на центральное давление, чем комбинация атенолола и тиазидного диуретика при одинаковом влиянии на давление в плечевой артерии. С этими различиями связывают предпочтительное влияние комбинации антагониста кальция и ингибитора АПФ на риск развития неблагоприятных исходов.
В сравнительно небольшом исследовании на группе из 59 больных в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической АГ изучили влияние препаратов разных групп (периндоприла, атенолола, лерканидипина и бендрофлютиазида) на центральное давление, скорость распространения пульсовой волны и индекс аугментации. Терапия продолжалась в течение 10 нед. Уровни систолического АД и пульсового АД достоверно не различались ни до лечения, ни на его фоне. Центральное давление снижалось при лечении всеми препаратами, кроме атенолола. Лерканидипин оказался единственным препаратом, снижавшим индекс аугментации. Достоверной динамики скорости распространения пульсовой волны достигнуто не было ни в одной из групп лечения [17].
Влияние лерканидипина и гидрохлоротиазида на состояние сосудистого русла сравнили в исследовании у 26 ранее не леченных больных АГ. Оценивали влияние препаратов на уровень АД, кровоток, исследуемый с помощью плетизмографии, сосудистое сопротивление и изменение кровотока в ответ на ишемию. Лечение продолжалось в течение 12 мес с оценкой параметров кровотока на 6-й и 12-й месяцы. Оказалось, что лерканидипин вызывает более значимое снижение сосудистого сопротивления на артериях верхних и нижних конечностей (– 46,1% и – 40,9% против – 22,5% и – 19,9% соответственно; p<0,1 в обоих случаях). Однако состояние кровотока при этом не достигало показателей, характерных для здоровых лиц [18].
Терапия лерканидипином может приводить к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). У больных с АГ 1-й и 2-й степени и ГЛЖ оценили влияние терапии лерканидипином в дозе 10—20 мг/сут в течение 6 мес на уровень АД и выраженность ГЛЖ. При необходимости через 1 мес к лечению добавляли гидрохлоротиазид. Было зарегистрировано достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка. При этом динамика данного показателя не коррелировала ни с уровнем офисного АД, ни со средним АД по данным суточного мониторирования АД, ни с соотношением пикового и остаточного эффекта. Единственным параметром, коррелировавшим с уменьшением ГЛЖ, оказался индекс гладкости АД [19].
Переносимость. Побочные эффекты. Лерканидипин, как правило, хорошо переносится больными. Частота развития побочных эффектов при лечении этим препаратом невелика. Нежелательные эффекты препарата могут быть связаны с избыточным снижением АД и симпатической активацией (слабость, головокружение, сердцебиение). Возможно также появление отеков. В мета-анализе рандомизированных контролируемых клинических исследований с использованием дигидропиридиновых антагонистов кальция сравнили переносимость лерканидипина с препаратами первого поколения (нифедипин, амлодипин и фелодипин) и липофильными препаратами второго поколения (лацидипин и манидипин). Анализировали исследования, в которых антагонисты кальция назначались больным с АГ 1-й и 2-й степени на срок не менее 4 нед. Частота развития отеков при приеме лерканидипина была достоверно меньше, чем при лечении антагонистами кальция первого поколения. При сравнении риска развития отечного синдрома у лерканидипина и препаратов второго поколения достоверных различий по переносимости не выявлено [20]. Риск появления отеков при лечении лерканидипином достоверно не различался у больных с АГ разных этнических групп из азиатской и европейской популяции [21].
В открытом исследовании TOLERANCE изучили переносимость лерканидипина по сравнению с переносимостью других антагонистов кальция (амлодипина или нифедипина) при лечении АГ. В этом исследовании 446 больных получали лерканидипин в дозе 20 мг/сут и 204 больных — амлодипин в дозе 10 мг/сут или нифедипин постепенного высвобождения в дозе 60 мг/сут. Уровень АД на фоне лечения и сопутствующая антигипертензивная терапия достоверно не различались. Частота развития побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, в группе нифедипина/амлодипина составила 76,8%, а в группе лерканидипина была достоверно меньше — 60,5%. При этом выраженность симптомов, связанных с вазодилатацией, в группе лерканидипина у 75,4% больных расценивали как незначительную. В группе амлодипина/нифедипина таких больных было меньше — 64%. В рамках того же исследования показана лучшая переносимость лерканидипина у больных с метаболическим синдромом [22].
Хорошая переносимость лерканидипина обеспечивает высокую приверженность больных к лечению этим препаратом. В открытом исследовании у 347 больных АГ оценивалась приверженность к антигипертензивной терапии на протяжении 24 мес наблюдения. При этом приверженность к лерканидипину оказалась существенно выше, чем к другим препаратам данной группы (59,3% против 46,6%) [23].
Переносимость лерканидипина и приверженность к лечению оценивались в перекрестном исследовании при лечении АГ у детей с заболеваниями почек. Оценка переносимости проводилась с помощью визуальной аналоговой шкалы. Препаратом сравнения был амлодипин, назначавшийся в дозе 1 мг/сут. Лерканидипин назначался в дозе 2 мг/сут. По результатам исследования лерканидипин оказался более предпочтительным препаратом для детей всех возрастных групп, одинаково предпочитался у мальчиков и девочек, а также вне зависимости от того, какой препарат дети начинали принимать первым — амлодипин или лерканидипин [24].
Таким образом, лерканидипин — это дигидропиридиновый антагонист кальция третьего поколения, характеризующийся высокой вазоселективностью, большой длительностью действия и хорошей антигипертензивной эффективностью (на российский рынок выходит новый препарат занидип-рекордати).
Он может назначаться пожилым больным с изолированной артериальной гипертонией и имеет ряд важных органопротективных свойств. Лечение лерканидипином способствует нефропротекции, уменьшению гипертрофии левого желудочка, улучшению эластических свойств сосудов и снижению центрального давления. Симпатическая активация при применении лерканидипина практически отсутствует, что обеспечивает его хорошую переносимость и приверженность больных к лечению.
