Значительное место в практической неврологии занимают цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ). Это группа заболеваний головного мозга, обусловленных патологическими изменениями церебральных сосудов с нарушением мозгового кровообращения, которые могут быть преходящими, острыми и прогрессирующими хроническими.
ЦВЗ характеризуются высоким уровнем летальности, инвалидизации и социальной дезадаптации, что в итоге наносит значимый экономический ущерб. По данным Всемирной организации здравоохранения, в России в 2008 г. заболеваемость ЦВЗ среди мужчин всех возрастов составила 771,7 на 100 000, у женщин — 414,3 на 100 000. Нарушения мозгового кровообращения — вторая по распространенности причина смертности в группе заболеваний сердечно-сосудистой системы после ишемической болезни сердца. В 62% случаев ЦВЗ были причиной смерти у россиян в 2010 г. [3].
Наиболее распространенными причинами ЦВЗ являются артериальная гипертензия и атеросклероз, приводящие к нарушению мозгового кровотока, которые часто ассоциированы с сахарным диабетом (СД), курением, ишемической болезнью сердца. В последнее десятилетие указанные заболевания, как и другие, способные негативно влиять на течение ЦВЗ (нарушения ритма сердца, инсулинорезистентность, СД 2-го типа, дисфункция эндотелия, изменения липидного обмена, агрегация тромбоцитов и тромбоз, воспаление, окислительный стресс, а также тревога и депрессия), рассматриваются в рамках магнийзависимых заболеваний, в патогенезе которых ключевую роль играет хронический и длительно существующий дефицит Mg2+ [4—7].
Магний — микроэлемент, определяющий на клеточном уровне стабильность мембран (за счет естественного антагонизма с ионами кальция) и энергетический обмен (за счет ключевого участия в синтезе АТФ в митохондриях). Эти два фундаментальных свойства микроэлемента наряду с ключевой ролью в работе более 500 ферментов, синтезе ДНК и РНК клеток, характеризуют магний как эссенциальный микроэлемент энергетического и пластического обмена [2, 8—10]. Они также диктуют необходимость включения магнийсодержащих препаратов в комплексную терапию пациентов с ЦВЗ, цель которой — предотвращение возникновения и/или прогрессирования патологического процесса, улучшение когнитивных функций и общего функционирования. При этом эффективность магнийсодержащих препаратов определяется стадией течения патологического процесса [11] (см. таблицу).
Таблица. Схема применения магнийсодержащих препаратов в комплексной терапии в зависимости от стадии течения ЦВЗ
Примечание. * — в схеме в качестве нейропротектора представлен цитиколин, который оказывает не только нейропротективный эффект, но поддерживает нейропластичность через фактор роста нервов [16]. ЦВЗ — цереброваскулярные заболевания.
Тактика применения магнийсодержащих препаратов при инсульте
При остром нарушении мозгового кровообращения (инсульте) степень повреждающего действия ишемии определяется глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока становится необратимо поврежденной уже в первые 6—8 мин от момента начала ишемии. В течение нескольких часов эта зона окружена ишемизированной, но живой тканью (зона «ишемической полутени», или «пенумбра»), в которой энергетический обмен резко нарушен, но все же сохранен, что позволяет при адекватном восстановлении перфузии ткани мозга и применении нейропротективных средств спасти область «ишемической полутени». Поэтому к основным тактикам лечения при остром ишемическом инсульте относятся реперфузия, нейропротекция, профилактика и восстановление [12].
Ключевым моментом в ведении пациента с острым инсультом является поддержание его гемодинамики на должном уровне. В первые сутки не рекомендуется снижать АД более чем на 15—20%, чтобы не допустить снижения перфузии мозга [13—15].
Нейропротекция определяется как комплекс механизмов, противодействующих повреждающим факторам, в то время как нейропластичность характеризуется постоянными процессами регенерации в случаях естественного либо патологического повреждения, что адаптирует клетку к новым условиям функционирования. Если ранее было общепринятым мнение, что структура головного мозга остается неизменной после того как формируется в детстве, то в настоящее время представления изменились: большинство современных лечебно-профилактических мероприятий при страдании ткани головного мозга основаны в первую очередь на механизмах нейропластичности. Она, как показали исследования молекулярно-клеточной биологии, является динамичным феноменом и определяет способности мозга компенсировать свою деятельность при различных повреждениях. Процессы реорганизации мозга происходят путем так называемого разрастания аксонов («axonal sprouting»), когда в неповрежденных аксонах вырастают новые нервные окончания, способные связывать поврежденные звенья или соединяться с другими неповрежденными клетками, формируя новые нейронные пути для поддержания необходимого функционирования [12].
Нейропротекция включает защиту не только нейронов, но и других клеток мозга, деятельность которых страдает при ишемии (астроциты, олигоденроциты, микроглия). Поиск нейропротекторов ведется постоянно. К перспективным мерам нейропротекции относятся внутривенное введение альбумина, сульфата магния, гипотермия и цитиколин, поддерживающий нейропластичность через фактор роста нервов [16].
При инсульте патологические процессы реализуются в первую очередь на клеточном уровне. Ишемия мозга приводит к избытку глутамата и нарушению функции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) в коре (в тяжелых случаях на 90—100%). Физиологическая стимуляция NMDA-рецепторов в синапсах способствует выживанию нейронов, стимулируя нейротрофические и нейропластические процессы. Избыточная активация NMDA-рецепторов наоборот оказывает пагубное влияние на клетки мозга. Рецепторы к глутамату (NMDA-рецепторы) блокируются ионами магния и реагируют на глутамат только при удалении иона Mg2+ [ 17]. П ри д ефиците M g2+ рецепторы к глутамату возбуждаются, ток ионов Ca2+ в нейроны усиливается, потенциируется развитие эксайтоксичности. Ионы Mg2+ являются универсальными природными стабилизаторами всех подтипов NMDA-рецепторов, контролируют работу вольтаж-зависимого ионного канала для Ca2+, Na+, К+ [2].
В норме при избытке глутамата включается сигнал обратной связи, направленный на снижение синтеза и секреции нейромедиатора. При ишемии происходит механическое повреждение отдельных частей нейрональной сети. Бесконтрольно секретируемый глутамат концентрируется вокруг погибших клеток и стимулирует гибель еще незатронутых нейронов. Вследствие массивной стимуляции NMDA-рецепторов ионы Са2+ в избытке входят в клетку при значительной потере ионов Mg2+. Резко нарушается биоэнергетический гомеостаз тканей головного мозга. Создаются условия дефицита энергии клеток головного мозга: снижается синтез АТФ при одновременных колоссальных его потерях, происходят набухание и некроз клеток мозга [18].
Установлено, что при инсульте возникает резкий дисбаланс ионов Ca2+/Mg2+ со сдвигом в сторону ионов Са2+, выраженно снижающий выживаемость клеток головного мозга [19]. Перевозбуждение или даже смерть нейронов за счет повышения проницаемости мембраны нейрона для ионов Са2+ на фоне уменьшения содержания Mg2+ в митохондриях и повышения уровня свободного цитозольного Mg2+ в нейроне служат признанными маркерами начала каскада апоптоза (аналогом апоптоза) [20]. В острую фазу ишемического инфаркта мозга дефицит магния в крови достигает критических значений (менее 70—60% от нормы). При этом снижение уровня магния определяет тяжесть повреждения головного мозга и выраженность неврологического дефицита: степень нарушений значительно выше у лиц с низким содержанием магния. Тем самым предполагается, что уровень магния влияет на тяжесть неврологического статуса [21, 22].
В острейшую и острую стадии инсульта, как и при инфаркте миокарда (ИМ), создаются условия грубого дефицита энергии и последующей гибели клеток, что и определяет необходимость применения Mg2+ — клеточного активатора синтеза АТФ, стабилизатора клеточной мембраны, природного антагониста Ca2+ и N MDA-рецепторов [23, 24]. Доказано, что магний, воздействуя на несколько параллельных молекулярных каскадов (глутаматные рецепторы, энергетический обмен, апоптоз и сигнальные каскады нейротрофических факторов), участвующих в регенерации и защите нервной ткани, нормализует работу системы тромбостаза. У пациентов с острой ишемией головного мозга дефицит магния определяет высокую смертность, так как играет определенную роль в развитии острого коронарного синдрома и нарушений ритма сердца [25].
Для коррекции дефицита магния при ургентных состояниях применяют сульфат магния (MgSO4). Это готовый источник ионизированного магния с изввестным профилем безопасности и эффективности. В уникальном для настоящего времени исследовании FAST-MAG (The Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium) продемонстрировано, что введение 4 г Mg (20 мл 20% раствора MgSO4) оправдано и эффективно в первые 12 ч от начала инсульта. При этом никаких серьезных нежелательных явлений в связи с догоспитальным началом терапии выявлено не было. Исследование FAST-MAG, проводимое, прежде всего, на скоропомощном этапе, показало, что внутривенное введение сульфата магния может применяться в широком диапазоне доз, является целесообразным и безопасным, а также создает основу для начала нейровосстановительной терапии [26].
С учетом того, что догоспитальное инфузионное введение магния осуществляется в основном парамедиками и фельдшерами, именно оно может быть эффективным в прекращении или замедлении ишемического каскада у большинства пациентов в течение первых решающих 2 ч начала инсульта. Это особенно важно в тех случаях, когда применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена реально не может быть осуществлено на догоспитальном этапе. Внутривенное введение MgSO4 сопровождается быстрым подъемом концентрации магния в сыворотке крови до потенциально терапевтического уровня, легко осуществимо, хорошо переносится больными и не дает выраженных гемодинамических эффектов у пациентов с острым инсультом [27].
Опубликованные в 2012 г. результаты плацебо-контролируемого исследования продемонстрировали, что внутривенное введение 4 г сульфата магния в первые 15 мин и затем 16 г в последующие 24 ч достоверно улучшает клинический исход у пациентов с острым ишемическим инсультом (динамическая оценка производилась по шкале NIHSS). Тем самым было подтверждено, что сульфат магния может быть использован как нейропротектор при ишемическом инсульте, при лакунарном инсульте [24].
Результаты экспериментальных и клинических исследований доказали необходимость введения сульфата магния в первые сутки инсульта, когда возникает острая необходимость быстро насытить кровь магнием. Однако спустя сутки эффективность магнезии резко снижается [26, 28]. Поэтому для последующего насыщения тканей Mg2+ требуются другие формы. Подходящими для этих целей признаны биоорганические соли магния, которые обладают высокой степени доступностью микроэлемента. Наиболее приемлемым в острейший и острый периоды инсульта можно рассматривать оротат магния. Оротат не только повышает усвоение магния из желудочно-кишечного тракта и тканями, но также самостоятельно восполняет дефицит оротата, который резко развивается при инсульте, как и при ИМ [29, 30].
Биологическая роль оротата заключается в том, что он служит естественным источником нуклетиодов, участвующих в биосинтезе пиримидиновых нуклеотидов, которые определяют в первую очередь синтез и активность ДНК и РНК клеток, необходимых для восстановления утраченных клеточных органелл и мембран, другими словами — реконструкции цитоскелета. Кроме того, оротат стимулирует синтез АТФ. Так как 90% внутриклеточного магния связаны с АТФ, то повышение внутриклеточного содержания АТФ посредством оротата является еще одной предпосылкой фиксации магния внутри клетки [1].
Источником оротата служит заменимая оротовая кислота, которая синтезируется в организме человека из потребляемой пищи [1]. Однако в случае массивной гибели клеток и тканей, например, при инсульте или ИМ, резко возрастает потребность в оротате, что влечет за собой последующий его дефицит. Спустя 6—8 нед после сердечно-сосудистой катастрофы баланс пластического и анаболического обменов восстановится, содержание оротата будет достаточным. Но на этот период клетки и ткани необходимо обеспечить «строительным» материалом и энергией, что возможно с помощью метаболической терапии оротатом магния [31, 32] (см. таблицу).
Тактика применения магнийсодержащих препаратов в восстановительный период инсульта и при хронической ишемии мозга
Поддержание стабильной гемодинамики и нейропротекция сохраняют свою актуальность и у пациента, перенесшего инсульт. Любое терапевтическое и реабилитационное мероприятие при ЦВЗ основано на механизмах поддержания энергообеспечения нервной ткани, что возможно с помощью пероральных форм магнийсодержащих препаратов. Ионы Mg2+ оказывают естественное мощное влияние на энергообмен, создавая основу для синтеза АТФ, а также антагонистическое действие по отношению к ионам Са2+, что проявляется клинически в разнонаправленном действии [33].
Благодаря антагонистическим отношениям с кальцием магний оказывает самостоятельный гипотензивный эффект. Потребление магния от 500 до 1000 мг/сут в среднем приводит к снижению систолического артериального давления (АД) более чем на 5 мм рт.ст., диастолического АД — на 2,5 мм рт.ст. При этом сочетание гипотензивных препаратов и повышенного потребления магния и калия на фоне снижения потребления натрия является более эффективным в снижении АД, чем прием только препаратов для лечения артериальной гипертензии. Доказано, что магний повышает эффективность антигипертензивных препаратов всех классов [34, 35].
Негативным последствием дефицита магния при ЦВЗ являются повышенная агрегация тромбоцитов и увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений. На фоне дефицита магния дисбаланс ионов Ca2+ : Mg2+ приводит к избыточному тромбообразованию. На клеточном уровне Mg2+ сдерживает образование артериального тромба путем ингибирования активности тромбоцитов, тем самым потенцирует антикоагулянтные эффекты ацетилсалициловой кислоты и позволяет минимизировать ее дозу. Синергидный эффект достигается при комбинировании магнийсодержащих препаратов и пентоксифиллина или лекарственных растений антиагрегантного действия (дансены, экстракта гинкго билоба и т.д.) [2] (см. таблицу).
У пациентов с ЦВЗ невозможно игнорировать проблему коморбидных эмоционально-аффективных расстройств, присоединение которых увеличивает риск смерти, а также возникновения более значимых нарушений повседневной активности и когнитивных функций, ухудшения течения сопутствующих соматических заболеваний и клинического исхода инсульта. Известно, что изменения, возникающие при мозговом инсульте и униполярной депрессии, очень схожи и могут потенцировать друг друга [36, 37]. Негативное влияние психопатологии объясняется дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышенным уровнем симпатико-адреналовой активности, которая обусловливает нарушение ритма сердца; увеличение АД; повышенный риск тромбообразования; ишемию миокарда; рост уровня холестерина в крови и более высокий риск развития атеросклероза вследствие нарушенного метаболизма липидов (содержание свободных жирных кислот и продукция стероидов повышена, утилизация глюкозы снижена) [38—40]. Антидепрессанты и в первую очередь селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин включены в стандарты лечения ишемического инсульта (Приказ Минздравсоцразвития РФ №513 от 01.08.07).
В последние годы клинический интерес представляют психотропные эффекты магния. Доказано, что при длительном применении магнийсодержащие препараты оказывают анксиолитический и антидепрессивный эффекты, сопоставимые с таковыми у бензодиазепинов и трициклических антидепрессантов, что позволяет включать магнийсодержащие препараты в длительную (до года) комплексную терапию тревоги и постинсультной депрессии у пациентов с ЦВЗ [41—43].
3. Магний содержащие препараты в профилактике ЦВЗ. В 2011 г. обобщены и опубликованы рекомендации по профилактике ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак. Рабочая группа акцентировала внимание на том, что первичная и вторичная профилактика ЦВЗ включает обязательное изменение образа жизни и медикаментозное лечение артериальной гипертензии, СД и дислипидемии [44]. Важно, что и для профилактики повторного инсульта непременной является модификация факторов риска. На протяжении многих лет исследования по первичной профилактике показали, что антигипертензивное медикаментозное лечение снижает риск развития первого инсульта на 32%. Те же закономерности выявлены для повторных инсультов — снижение АД у лиц, перенесших инсульт, ассоциировано со значимым (до 30%) снижением риска развития повторного инсульта [45].
Адекватное лечение артериальной гипертензии — основного фактора риска развития ЦВЗ, в настоящее время не может рассматриваться без оценки влияния магния и его дефицита. Доказательная медицина и эпидемиологические исследования обобщили многочисленные данные, что алиментарный дефицит магния значительно повышает риск развития гипертонической болезни. Это объясняется участием магния в механизмах регуляции АД и его антагонизмом с ионами кальция на клеточном уровне. Этот естественный антагонизм при дефиците магния значительно снижается, что определяет повышенную внутриклеточную концентрацию кальция, которая приводит к активации фагоцитов, открытию кальциевых каналов, активации NMDA-рецепторов и ренин-ангиотензиновой системы, усилению свободнорадикального повреждения тканей, а также к увеличению липидов и может способствовать развитию гипертензии и сосудистых нарушений [4, 46, 47].
В ХХI веке Европейское эпидемиологическое исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям определило гипомагниемию как важный фактор риска смерти от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень магния в плазме крови ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как значимый фактор риска возникновения инсульта и ИМ [48].
В Японии 15-летнее наблюдение за 58 615 здоровыми японцами в возрасте 40—79 лет показало, что низкое потребление магния с пищей было ассоциировано с высокой смертностью от ЦВЗ [49].
В 2012 г. получены данные, доказывающие, что высокое потребление магния связано со снижением риска ишемического инсульта (общий относительный риск — ОР 0,88 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,80 до 0,98) [50].
Эпидемиологические данные свидетельствуют, что дефицит магния определяет повышенный риск нарушения толерантности к глюкозе и развития СД. Существует достоверная обратная связь между потреблением магния и риском СД (ОР 0,69 при 95% ДИ от 0,52 до 0,91; p<0,01) [19]. Практически у всех больных СД отмечается гипомагниемия, из них у 30% больных имеется дефицит магния [51]. У пациентов с СД 2-го типа доказаны достоверное снижение внутриклеточного содержания ионизированного Mg2+ и реципрокное повышение ионизированного Са2+ по сравнению с лицами без СД. Гипергликемия и гиперинсулинемия способствуют повышенной экскреции магния с мочой, что истощает его запасы в организме и служит ко-фактором развития инсулинорезистентности. Восстановление уровня внутриклеточного магния сопровождается восстановлением чувствительности периферических тканей к инсулину и снижением гликемии. Магний, соединяясь с инсулином, переводит гормон в активное состояние, тем самым модулируется трансмембранный ток глюкозы в мышцы, гепатоциты, нейроны, клетки плаценты и другие энергоемкие, насыщенные митохондриями клетки организма, что препятствует формированию инсулинорезистентности. Поэтому многие исследователи рекомендуют больным с СД диету, обогащенную магнием [52].. У пациентов с распространенным атеросклерозом периферических артерий уровень магния в сыворотке крови снижен, что указывает на высокий риск развития неврологических осложнений и обусловливает необходимость срочной дотации магния этим больных. Доказано, что на фоне магнезиальной терапии оротатом магния снижается чувствительность эндотелиоцитов к вазоконстрикторным воздействиям, восстанавливается нормальная сосудистая реактивность и артериальное давление, а также улучшается липидный спектр [53, 54]. Магний поступает в организм только с пищей и водой. Средняя суточная потребность взрослого человека составляет 300—400 мг магния. При составлении рекомендаций по питанию следует учитывать не только количественное содержания магния в продуктах питания, но и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т.д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния. При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т.д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает. Поэтому летом, когда в меню много свежих фруктов, овощей и зеленолистных пищевых растений, распространенность и глубина дефицита магния уменьшается. Следует уделять большое внимание составу потребляемой воды. Применяемые методы очистки питьевой воды во многих городах России неблагоприятно влияют на баланс эссенциальных микроэлементов. В то же время в природе существуют богатые магнием минеральные воды: Баталинская; воды Донат; Пятигорск, Лысогорская скважина; воды курорта Кука, скважина № 27; крымский и кисловодские нарзаны [2, 55].
Таким образом, значительный интерес к проблеме дефицита магния и его роли в патогенезе многих заболеваний определяет широкое применение магнийсодержащих препаратов в клинической практике. Благодаря универсальному множественному влиянию магния на процессы нейропротекции, нейропластичности и вазопротекции, эти препараты играют немаловажную роль в лечении и профилактике артериальной гипертензии и ЦВЗ [56]. Сульфат магния составляет неотъемлемую часть терапии на догоспитальном этапе и в острейший период инсульта, обеспечивая мозг потенциально защитными агентами и создавая основу для проводимой в дальнейшем нейровосстановительной терапии. В последующем включение оротата магния в комплексное лечение и профилактику инсульта позволяет добиваться стабильных положительных клинических результатов.
