Мочекаменная болезнь (МКБ) – это многофакторное заболевание обмена веществ, обусловленное взаимодействием генетических, экологических факторов и непосредственно связанное с образом жизни, приводящее к формированию камней в чашечно-лоханочной системе. Заболевание широко распространено в мире. Заболеваемость в Азии составляет 1–5%, в Северной Америке достигает 7–13%, при этом отмечается постоянная тенденция к увеличению и распространенности, и заболеваемости как в развитых, так и развивающихся странах мира [1–3]. Кроме врачей-урологов, преимущественно занимающихся непосредственным удалением итогового компонента сложного процесса камнеобразования – камня из мочевыводящих путей, в процесс обследования и лечения пациента с МКБ должны быть вовлечены многие смежные специалисты. Тем более что удаление конкремента тем или иным способом или его самостоятельное отхождение не приводит к выздоровлению от МКБ, а лишь обеспечивает условия для эффективного лечения воспалительного процесса в почке и мочевыводящих путях, эффективной коррекции выявленных метаболических нарушений, направленных на предупреждение прогрессирования и рецидивирования МКБ. Многофакторность нарушений обмена камнеобразующих веществ, множественные ферментные и гормональные нарушения требуют вовлечения в процесс обследования и лечения пациента с МКБ генетиков, специалистов лабораторной диагностики, лучевой диагностики, диетологов, эндокринологов, специалистов физио- и бальнеотерапии, врачей общей практики.
В современных условиях ведущую роль в диагностике МКБ играют специалисты лучевой диагностики. Ультразвуковое исследование – наиболее доступный и высокоэффективный метод выявления камней в различных отделах мочевыводящих путей – чашечно-лоханочной системе, верхней трети мочеточника и предпузырном его отделе и мочевом пузыре. Однако такой метод не может дать полной информации о форме, размере, плотности камня, состоянии верхних мочевыводящих путей и почечной паренхимы. Широко внедренная в практическое здравоохранение мультиспиральная компьютерная томографии (МСКТ) позволяет получать исчерпывающую информацию о всех вышеперечисленных характеристиках и камня, и почек, и мочевыводящих путей, что существенно облегчает выбор консервативного лечения или вида хирургического пособия. Благодаря возможностям двухэнергетической компьютерной томографии в дополнение к возможностям МСКТ с высокой долей вероятности удается предсказать химический состав конкремента, мочекислый или кальцийсодержащий, и использовать полученные данные при выборе способа лечения, в том числе литолитической терапии [4].
По мнению генетиков, около 90% всей патологии человечества генетически обусловлено. Примерно 56–60% случаев развития МКБ генетически детерминировано [5, 6]. Мочекаменная болезнь, в том числе идиопатическое формирование кальций-оксалатных (CaOx) камней и нарушений пуринового обмена, служат результатом взаимодействия множества генов и факторов окружающей среды. Определение генетических факторов является частью дифференциальной диагностики у больных МКБ, но известных генетических (моногенных) причин относительно немного. Моногенные формы заболевания характеризуются более тяжелыми фенотипическими изменениями и прогрессирующим нарушением функции почек. Семейный характер оксалатного нефролитиаза, первичной гипероксалурии, нарушений пуринового обмена подтвержден несколькими семейными исследованиями [7–9]. Общая вероятность развития МКБ у лиц первой линии родства и более отдаленных родственников составляет 15–65%, при этом только у 5–20% пациентов с МКБ есть родственники, страдающие этим заболеванием [10, 11]. Оценки генетической предрасположенности к МКБ значительно выше среди близнецов – до 52–65%, с более низкими показателями встречаемости среди дизиготных близнецов по сравнению с монозиготными [12–14]. В исследовании, опубликованном в 2019 г., D. S. Goldfarb et al. [15] сделали значительный акцент на вкладе генетики и уникальности среды (p<0,05 для обоих) в риск развития МКБ у женщин и мужчин. Общая распространенность камней в почках составила 6,2% среди мужчин и 4,9% среди женщин. Уникальная окружающая среда способствовала распространению МКБ среди и мужчин, и женщин, но не было выявлено никакого существенного различия влияния общей среды на лица различной половой принадлежности. После поправки на возраст наследственность определяла 46%-ную вероятность развития МКБ среди женщин и 57%-ную среди мужчин (p<0,05). При этом исследователи показали, что среди женщин-близнецов большее влияние на риск формирования мочевых камней имела уникальность окружающей среды [15].
Последние генетические достижения выявили несколько кандидантных генов, вовлеченных в нарушения обмена кальция в почках и обусловивших образование мочевых камней. Клеточный механизм почечного трансэпителиального транспорта кальция зависит от согласованности действий этих генных продуктов. Определены такие гены, как NKCC2, ROMK и ClCkb/Barttin, лежащие в основе нарушений почечной экскреции солей; Клаудин-14, -16 и -19, лежащие в основе почечной экскреция кальция; CaSR и KLOTHO, которые обеспечивают механизм регуляции содержания почечных солей, воды и гомеостаза кальция; F2, FN1 и HSPG2, кодирующие белки – ингибиторы камнеобразования, протромбин, фибронектин и гепарансульфат протеогликан соответственно и MTNR1A пока с неизвестным механизмом действия [16, 17]. Несмотря на то что их индивидуальный вклад в камнеобразование остается не до конца ясным, нарушение функции этих генов приводит к расстройствам различных путей реабсорбции кальция, обеспечивая патофизиологическую основу для развития и лечения почечно-каменной болезни. Кроме того, долгое время считалось, что в целом мужчины страдают МКБ чаще, чем женщины [18, 19]. Однако в последние десятилетия отмечается тенденция к стиранию половых различий показателей заболеваемости. Мочекаменная болезнь перестала быть заболеванием преимущественно мужчин среднего возраста. Например, в США показатель гендерного разрыва изменился за 30 лет (с 1970 по 2000 г.) с соотношения 3:1 до 1,3:1. Мочекаменная болезнь затрагивает приблизительно 7% американских женщин, и их число удвоилось за последние 20 лет [20, 21]. Данные из клиники Мейо показывают, что на протяжении последних десятилетий среди лиц моложе 40 лет женщины обращались по поводу МКБ чаще, чем мужчины. При этом у женщин прослеживается увеличение выведения кальция, оксалатов и уменьшение магния с мочой. Изменения в экскреции камнеобразующих веществ часто связывают с изменениями в образе жизни и в диетических привычках, с увеличением частоты метаболического синдрома, в том числе частоты ожирения и сахарного диабета. Сокращение гендерного разрыва в заболеваемости МКБ, по мнению большинства ученых, обусловлено изменениями в диете [21].
Рацион питания играет ведущую роль как ведущий фактор риска возникновения, прогрессирования и рецидивирования МКБ. Показатели распространенности ожирения в мире с 1980 г. выросли более чем в 2 раза. В 2014 г. число пациентов с ожирением превысило 600 млн человек. Согласно предсказаниям Национальной программы проверки здоровья и питания в США (NHANES), к 2030 г. влияние ожирения на распространенность камней в почках будет увеличиваться на 0,36%, при этом ежегодные затраты на лечение, по прогнозам, вырастут на 155 млн долл. США. С учетом этих данных рост числа населения и других факторов оценочной стоимости годового лечения к 2030 г. может увеличиться до 1 млрд долл. [22]. Два крупных проспективных когортных исследования объективно показали увеличение распространенности и риска возникновения МКБ с увеличением массы тела и индекса массы тела (ИМТ) среди мужчин и женщин [23, 24]. Метаболический синдром (МС) включает распространенное ожирение, гипертонию, дислипидемию и гипергликемию. В систематическом обзоре литературы Y. Wong et al. [25] убедительно показали увеличение шансов нефролитиаза с увеличением числа признаков МС.
У пациентов с тремя или более признаками МС наблюдается более высокая распространенность нефролитиаза. Тучные люди (ИМТ ≥30 кг/м2) с большей вероятностью будут иметь более низкие показатели рН мочи, выраженную гиперурикозурию, гиперкальциурию и гипоцитратурию по сравнению с лицами, не страдающими ожирением [26, 27]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе увеличения экскреции титруемых кислот, могут быть связаны с ожирением/инсулинорезистентностью [28]. Инсулинорезистентность приводит к окислению мочи не только за счет увеличения экскреции водорода, но и вследствие снижения выделения ионов аммония, обусловленного липотоксичностью в отношении нефроцитов; усиливает почечное потребление органических кислот, необходимых для производства бикарбоната и способствует накоплению мочевой кислоты [28–31]. По данным Daudon M. и соавт. [32], камни мочевой кислоты определялись у 35,7% пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и у 11,3% лиц без диабета. Таким образом, в комплексном обследовании пациентов с признаками МС, СД, ожирения непосредственное участие должны принимать эндокринологи, терапевты и врачи общей практики.
К разработке рекомендаций, направленных на коррекцию пищевых пристрастий, необходимо привлекать специалистов по лечебному питанию. Модификация образа жизни – наиболее эффективный метод профилактики образования камней в почках пациентов с МС, особенно пациентов с ожирением. Примечательно, что влияние потери веса значительно в той степени, в которой оно улучшает все аспекты МС [33]. Увеличение физической активности и снижение потребления калорий за счет уменьшения размеров порций делают менее выраженными признаки МС даже в отсутствие изменений массы тела [34]. Диета, включающая много фруктов, овощей, цельных зерен, мононенасыщенных жиров и молочных продуктов, будет полезной большинству пациентов с МС. Недавнее исследование показало, что уменьшение потребления насыщенных жирных кислот и увеличенное потребление рыбы, которое обеспечивает поступление омега-3 незаменимых жирных кислот, также могут предотвращать или улучшать метаболическое здоровье пациентов с МС [35]. Также установлено, что в профилактике мочевых камней у лиц с МС сочетание диеты и физических упражнений гораздо эффективнее, чем только диета или только физические упражнения [36]. Анализ пищевых продуктов и их роли в профилактике литогенеза в целом имеет большое значение. Изменение диеты может помочь многим людям, страдающим нефролитиазом, избежать рецидивов и осложнений, и снизить стоимость диагностики и лечения МКБ [37].
Основным способом предотвращения образования мочевых камней служит достаточное употребление жидкости с целью достижения диуреза около 100 мл/ч, что обеспечивает эффективное ингибирование роста кристаллов и скорости агглютинации и нормализация рН мочи за счет полиурии. P. M. Ferraro et al. [38] подсчитали, что у 26% пациентов возникает рецидив камнеобразования при употреблении менее 1 л жидкости в день. При этом образуется меньшее количество высококонцентрированной мочи, что может предрасполагать к перенасыщению ее солями и активизировать камнеобразование [39]. Соответственно, значительное употребление жидкости может приводить к снижению частоты рецидивов и удлинению интервалов между эпизодами рецидивов [40]. Не только вода, но и сода, пиво, вино, соки, кофе и чай могут уменьшать образование камней [41, 42]. Напротив, применение подслащенных соков с высоким содержанием консерванта, как правило витамина С, было связано с повышенным риском литогенеза [43]. Выросшее в последние десятилетия потребление фруктозы, главным образом в виде столового сахара или кукурузного сиропа, связывают с повышенным риском формирования мочевых камней. Фруктоза обусловливает повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, снижение сывороточного ионизированного кальция с небольшим увеличением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), снижение рН мочи, увеличение уровня кальция и оксалата мочи, а также уменьшение магния в моче [44–46]. Кроме того, диетическая фруктоза увеличивает осмолярность сыворотки и мочи, стимулируя высвобождение вазопрессина. Показано, что фруктоза имеет тенденцию усиления с гликогеном при сохранении высокой осмолярности сыворотки [47]. Посредством этого механизма поддерживается малое образование мочи, что может увеличить риск образования камней в почках и острой почечной травмы в результате мочекислой кристаллурии. Применение некоторых свежевыжатых фруктовых соков без подсластителей и консервантов (все цитрусовые, виноград, яблоко) показало заметное увеличение уровня рН мочи и мочевого цитрата [48–50].
Основными диетическими рекомендациями в плане профилактики возникновения и рецидивирования МКБ остаются достаточно высокое потребление кальция, ограничение поступления оксалатов, животного белка, углеводов и натрия. Учтя защитный эффект пищевого кальция, Sellaturay et al. предложил добавлять в рацион два стакана молока в день [51]. E. M. Worcester et al. [52] считают целесообразным применение диетического кальция в количестве 800–1000 мг в день. Согласно рекомендациям AUA (2014), употребление диетического кальция должно быть увеличено до 1000–1200 мг в день [53]. С 2008 г. исследователи рекомендуют ограничение потребления белка до 40–50 г, что примерно эквивалентно 140–160 г мяса независимо от его вида (красное мясо, рыба или птица) [54]. По-прежнему рекомендуется ограничение потребления витамина С до 1500 мг/сут [55].
Роль витамина D остается предметом споров. Некоторые исследователи расценивают использование добавок витамина D как фактор риска развития и рецидивирования МКБ [56], а переизбыток витамина D однозначно считают вредным [57]. В то же время наличие МКБ не должно служить противопоказанием к терапии дефицита витамина D, так как не было показано связи между сывороточным уровнем витамина D и суточной экскрецией кальция с мочой [58]. К вредным воздействиям на факторы риска развития и прогрессирования мочекаменной болезни относятся диеты с высоким содержанием белка, низким содержанием углеводов, кетогенная диета Аткинса в связи с усилением мочевой экскреции кальция и развитием внутриклеточного ацидоза [59–61]. В то же время ассоциации между диетой и МКБ не всегда убедительны. По данным нескольких мета-анализов, нет ни одного рандомизированного контролируемого исследования, свидетельствующего, будто низкобелковая диета имеет преимущества перед предупреждением формирования камня [62]. Так, B. Dussol et al. [63] показали, что использование 175 пациентами низкобелковой диеты в течение 4 лет не предотвратило развития рецидива идиопатического кальцийоксалатного нефролитиаза [63].
Таким образом, диетические рекомендации следует адаптировать к специфическому метаболическому профилю каждого конкретного пациента. В работе Fakhoury M.Q. и соавт. [64] установлено, что знания пациентов, связанные с диетическими факторами риска развития МКБ, ограниченны, однако 70,3% опрошенных сообщили о готовности внести изменения в рацион, если им будет предоставлена соответствующая информация.
В связи с полученными данными исследователи подчеркивают необходимость разработки комплексных подходов к обучению пациентов по изменяемым факторам риска развития нефролитиаза.
Не вызывает сомнений участие органов эндокринной системы в развитии нарушений минерального обмена. О влиянии МС, ожирения, сахарного диабета на обмен камнеобразующих веществ было сказано выше. Нарушение функционирования паращитовидных желез и щитовидной железы оказывает непосредственное влияние на обмен, в первую очередь кальция и фосфора, участвующих в образовании наиболее распространенных кальцийсодержащих камней в мочевыводящих путях. Кальциемия остается наиболее частым проявлением первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ). Мочекаменная болезнь с образованием кальциевых камней либо нефрокальциноз отмечается у 40–50% больных с клиническими признаками ПГПТ. В то же время менее 5% больных с кальциевыми камнями почек страдают ПГПТ. При этом гиперкальциемия при ПГПТ не всегда сопровождается повышением уровня кальция в моче, который может быть нормальным или повышенным. В настоящее время нередко диагностируют нормокальциемический гиперпаратиреоз, при котором содержание общего кальция лишь незначительно превышает норму либо повышается эпизодически.
К причинам последнего необходимо отнести почечную недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция), нарушение всасывания кальция в кишечнике, авитаминоз D. Следует отметить, что преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях ПГПТ [65]. Повышение уровня ПТГ не всегда указывает на наличие ПГПТ. Часто причиной повышения ПТГслужит наличие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), развивающегося как результат длительной гипокальциемии, гипомагниемии, недостаточности или дефицита витамина D или гиперфосфатемии различного происхождения. Необходимо подчеркнуть, что уровень фосфора в крови остается основным критерием дифференциальной диагностики ПГПТ и ВГПТ. Низкий уровень фосфора характерен для ПГПТ, тогда как повышенный – для ВГПТ. Обнаружение нарушений пуринового обмена, безусловно, требует участия эндокринолога в обследовании пациента с МКБ.
Существуют доказательства связи артериальной гипертонии и МКБ. Два продольных исследования продемонстрировали, что встречаемость МКБ была существенно выше у лиц, страдающих гипертонией [66, 67]. Согласно выводам Третьего национального исследования Национальной программы проверки здоровья и питания США (NHANES III), частота гипертонии среди женщин-камнеобразователей была на 69% выше, чем среди лиц без МКБ. Однако для мужчин подобной закономерности установлено не было [68]. Диетические подходы к предотвращению гипертонической болезни в стиле DASH представляются перспективными в плане снижения риска заболеваемости МКБ за счет повышения уровня цитрата в моче [69]. Пациенты с наиболее частым проявлением нарушений пуринового обмена, подагрой, по данным репрезентативного исследования американских взрослых жителей, даже после корректировки на возраст, пол, ИМТ, расу, гипертонию имеют на 49% более высокую вероятность развития МКБ [70].
Новым направлением в метафилактике МКБ может стать коррекция иммунологического статуса с целью профилактики рецидивного камнеобразования. Последние 2 года несколько групп ученых изучали реакцию иммунной системы на кристаллы CaOx, использовав культуру клеток и животные модели (in vivo и in vitro). Установлено, что СaОx, являющийся одним из наиболее распространенных минеральных комплексов, участвующих в камнеобразовании в моче, вызывает сильный иммунологический ответ. P. R. Dominguez-Gutierrez et al. [71] обнаружили, что кристаллы CaOx распознаются моноцитами через липополисахаридопосредованный механизм, приводящий к активации «воспалительных» макрофагов фенотипа М1. В 2018 г. M. Patel et al. [72] предположили, что иммунная дисфункция при МКБ включает чрезмерное опосредованное оксалатом образование активных форм кислорода в митохондриях через опосредованное радикалами активного кислорода повреждение митохондрий моноцитов, т.е. препятствует освобождению тканей от кристаллов.
H. J. Anders et al. [73] засомневались в том, что все повреждения канальцевого эпителия CaOx опосредованы действием радикалов активного кислорода. По мнению авторов, воспаление и повреждение ткани также могут быть вызваны CaOx через так называемое NLPR3-воспаление, образующее комплекс с апоптозассоциированным с пекоподобным белком (speck-like protein – ASC), который инициирует опосредованную воспалением гибель клеток путем запуска высвобождения провоспалительных цитокинов IL-1b и -18. Применив в эксперименте 1,3-бутандиол, который блокирует воспалительные формы повреждения и гибели клеток, исследователи констатировали менее выраженное внутрипочечное окислительное повреждение и воспалительные инфильтраты [73]. В исследовании [74] высказано предположение, будто отложение гидроксиапатита в почке выступает в качестве защитного механизма, уменьшающего почечное воспаление при вторичной гипероксалурии или многократном воздействии кристаллов CaOx, вызывающих сильный иммунный ответ. Моноциты, подвергшиеся воздействию кристаллов СaОx и затем образовавшие гидроксиапатит, имеют меньшую воспалительную продукцию цитокинов и хемокинов, характеризуются менее выраженной продукцией воспалительных цитокинов и хемокинов по сравнению с теми, у кого не отмечено образования гидроксиапатита. По мнению исследователей, камни из CaOx образуются и рецидивируют из-за активации воспалительных промоторов в почке. Воспалительные (М1) макрофаги служат важным модулятором образования CaOx, а противовоспалительные («заживляющие», М2) макрофаги предотвращают CaOx-индуцированное воспалительное повреждение. Таким образом, макрофаги M1 и M2 играют противоположную роль в развитии нефролитиаза, а разрабатываемые методы лечения могут быть направлены на способность макрофагов разрушать кристаллы CaOx, чтобы предотвращать камнеобразование. Есть основание предполагать, что, модулируя иммунный ответ, станет возможным предотвращать рецидив камнеобразования у определенной категории лиц [74].
Таким образом, диагностика и лечение МКБ требуют мультидисциплинарного подхода, комплексного обследования и лечения с участием различных специалистов – лучевой терапии, терапевтов, эндокринологов, кардиологов, ревматологов, диетологов, иммунологов и конечно урологов.
