Молекулярно-генетические предикторы развития мочекаменной болезни

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/urology.2022.2.126-129

Д.Н. Хотько, Н.В. Полуконова, А.И. Хотько, Н.А. Наволокин, А.И. Тарасенко
1) ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия; 2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия

Мочекаменная болезнь представляет собой одну из наиболее актуальных проблем клинической урологии. В настоящее время нет единого мнения о причинах камнеобразования, а также о роли различных факторов в развитии уролитиаза, однако все чаще исследователи основное внимание уделяют генетическим причинам. В статье приведен современный обзор данных о генетических полиморфизмах, ассоциированных с МКБ: rs1801197 и rs6776158 гена CASR; TaqI гена VDR; rs1801197 гена CALCR, rs3752472, rs650439, rs2853744 гена Klotho.

молекулярно-генетические предикторы

мочекаменная болезнь

гены белков: кальциевого чувствительного рецептора CaSR

гомеостаза кальция Klotho

кальцитонинового рецептора CALCR

рецептора витамина D (VDR)

Claudin-16 и Claudin-14

остеопонтин OPN (SPP1)

Мочекаменная болезнь (МКБ) - мультифакторное заболевание, в основе развития которого лежит взаимодействие ряда генов и таких факторов, как высокое потребление углеводов, натрия, белков; гиподинамия и др. [1, 2]. МКБ начинается с повышения концентрации в моче и медуллярной протоковой жидкости нерастворимых камнеобразующих солей. МКБ ассоциирована с полиморфизмами генов, белки которых регулируют кальциевый и фосфатный обмен, мочевые транспортеры и др. [3-6]. Ранее были представлены методы диагностики и лечения первичных гипероксалурий в зависимости от генотипа пациента (гены AGXT, GRHPR, HOGA1) [3, 4]. Дальнейший поиск ассоциаций полиморфизмов определенных генов с МКБ актуален, так как позволил бы своевременно проводить не только профилактику, но и персонализированное лечение, в том числе методами генотерапии.

Роль белка кальциевого чувствительного рецептора (CaSR) в развитии МКБ. Кальциевый чувствительный рецептор CaSR улавливает «колебания» уровня внеклеточного ионизированного кальция на поверхности паращитовидных желез [7]; снижает реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и реабсорбцию воды и протонов в собирательных протоках, увеличивает реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах [8, 9].

Ассоциация SNP R990G гена CASR (3q13.3-21) c кальциевым уролитиазом выявлена в итальянской, иранской [10, 11] и российской [11] популяциях, люди, гомозиготные по гену G (GG), имеют более высокий риск развития МКБ, чем люди с генотипом RR; SNP: 986S, 990G и 1011Q ассоциированы с более высоким уровнем Са в сыворотке крови [12-18]. У гомозигот GG rs6776158 белок Клаудин 14, регулирующий транспорт ионов и растворенных веществ, экспрессируется на низком уровне, и МКБ протекает по другому механизму, чем гиперкальциурия [19-21]. В российской популяции выявлена устойчивая ассоциация SNP rs2202127 с рецидивирующей МКБ [11]. При этом достоверные ассоциации SNP CASR c МКБ не выявлены в корейской [21] и бразильской [22] популяциях.

Роль белка гомеостаза кальция Klotho в формировании МКБ. Ген Клото важен, его белок участвует в гомеостазе кальция: средний уровень кальция в сыворотке крови пациентов с почечными камнями из индийской популяции выше у гомозигот GG rs1207568 по сравнению с гетерозиготами GA [23]. По-видимому, любой полиморфизм, меняющий функцию Клото, приводит к МКБ [24, 25]. У синьцзян-уйгурцев SNP rs3752472 и rs650439 ассоциированы с риском образования оксалатных камней кальция [25]. SNP rs3752472 коррелирует с кальцийсвязанной МКБ за счет усиления экспрессии белка Klotho в почечных тканях и клетках, связанного с изменениями кальциевого обмена за счет ингибирования сигнального пути Wnt/в-катенина [26]. Устойчивая ассоциация rs2853744 с МКБ выявлена в пакистанских популяциях [26].

Роль кальцитонинового рецептора CALCR в нарушении обмена кальция. Кальцитониновый белок CALCR - это трансмембранный G-белковый рецептор: связывая рецептор кальцитонина с остеокластами в кости и клетками почечных канальцев, он ингибирует резорбцию кости и снижает концентрацию кальция в сыворотке крови [27]. SNP rs1801197 и rs1042138 связаны с минеральной плотностью костной ткани [27-30]. SNP rs1801197 приводит к замене пролина на лейцин и связан с риском развития кальций связанной МКБ [31, 32].

Роль рецептора витамина D (VDR) в поддержании уровня кальция в крови. Белок VDR (семейство ядерных рецепторов стероидно-тиреоидных гормонов) активирует гены метаболизма кальция. Витамин D образует комплекс с белком VDR, регулирующий активность генов уровня кальция в крови. Более 200 SNP гена VDR (12q12-14) локализованы в промоторе и 3'-нетрантранслируемой области. SNP BsmI (rs1544410), TaqI (rs731236) и FokI не участвуют в изменении структуры VDR, но отвечают за стабильность мРНК [33-35]. SNP ApaI и BsmI играют роль в предрасположенности к остеопорозу [35]. В пакистанской популяции SNP FokI ассоциирован с развитием МКБ [36]; в популяциях Восточной Азии и Кавказа с МКБ связаны ApaI и TaqI [37]. Генотипы Тт и ТТ (TaqI) повышают частоту МКБ, а генотип ТТ снижает [38].

Роль белков Claudin-16 uClaudin-14 в развитии гиперкальциурии. Claudin-16 - белок плотных межклеточных контактов, находится в почках, в толстой восходящей ветви петли Генле, выполняет важную роль в регулировании парацеллюлярной барьерной проницаемости для ионов кальция и магния. Причиной ренальной гиперкальциурии служит нарушение парацеллюлярной реабсорбции кальция в восходящем отделе петли Генле, обусловленное мутациями гена CLDN16 (3q28): TYR277TER, THR303ARG, LYS275TER, LEU151PRO, LEU145PRO, LEU151TRP, GLY191ARG, LEU151PHE, GLY198ASP, MET71ARG, LEU167PRO, PHE232CYS, GLY233ASP, SER235PHE. При идиопатической гиперкальциурии повышена частота гомозигот по THR303ARG [39-42]. У гомозигот по редкой аутосомнорецессивной мутации отмечены выраженная гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз, полиурия и полидипсия [43]; у гетерозигот возрастает риск МКБ [44]. В российской популяции показано отсутствие ассоциации rs104893723 Gly198Asp и rs13324142 Val185 MetreHa SLC26A6 с МКБ и нефрокальцинозом у детей с гиперкальциурией [45].

Установлена ассоциация SNP гена почечного белка плотных контактов CLDN14 rs219780 с МКБ [46-47]; ассоциация SNP CLDN14 выявлена также у европейцев и японцев [48].

Роль белка остеопонтина, OPN (SPP1), в развитии МКБ. Клетки почечного эпителия продуцируют белок оOPN с последующей секрецией в мочу. Белок играет роль в почечном камнеобразовании: он как органический компонент входит в состав кальций-фосфатных почечных камней и служит регулятором почечной кальцификации. Выявлена связь изменений этого белка с МКБ; показана его роль в формировании разных стадий почечно-каменной формации [49].

Ген остеопонтина (4q21-25) имеет SNP в промоторных и кодирующих областях, влияющих на экспрессию и активность белка. Все функциональные SNP гена связаны с МКБ в разных этнических группах [50, 51].

Таким образом, выявлены функциональные гены: VDR, CaSR, CALCR, Klotho, OPN, SNP которых ассоциированы с МКБ: rs1801197 и rs6776158 гена CASR; т-аллеля TaqI-варианта гена VDR; SNP rs1801197 гена CALCR и SNP rs3752472, rs650439, rs2853744 гена Klotho. Наличие противоречивых сведений о связи перечисленных SNP в разных популяциях отражает недостаточность популяционных исследований. В направлении дальнейшего поиска генов предрасположенности к МКБ необходимо продолжить полногеномный поиск ассоциаций (GWAS).

1. Danpure C.J., Danpure C.J. Genetic disorders and urolithiasis. Urologic Clinics of North America. 2000;27(2):287-299. Doi: 10.1016/S0094- 0143(05)70258-5.

2. Li D., Liu J., Ren J., Yan L., Liu H., Xu Z. Meta-analysis of the urokinase gene 3‘-UTR T/C polymorphism and susceptibility to urolithiasis. Bioscience Reports. 2013;1(3):369-374.

3. Filippova T.V., Svetlichnaya D.V., Rudenko V.I. et al. Genetic aspects of primary hyperoxaluria: diagnostic methods and modern approaches to treatment. Urologiia. 2019;(5):140-143. Russian (Филиппова Т.В., Светличная Д.В., Руденко В.И. и др. Генети-ческие аспекты первичной гипероксалурии: методы диагностики и современные подходы к лечению./ Урология. 2019;(5):140-143). https://dx.doi. org/10.18565/urology.2019.5.140-143

4. Filippova T.V., Svetlichnaya D.V., Rudenko V.I. et al. Genetic aspects of primary hyperoxaluria: epidemiology, etiology, pathogenesis and clinical manifestations of the disease // Urologiia. 2019;(6):125-130. Russian (Филиппова Т.В., Светличная Д.В., Руденко В.И. и др. Генетические аспекты первичной гипероксалурии: эпидемиология, этиология, патогенез и клинические проявления заболевания. Урология. 2019;(6):125-130. Doi: https://dx.doi.org/10.18565/ urology.2019.6.125-130

5. Sayer JA. Progress in understanding the genetics of calcium-containing nephro-lithiasis. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;28(3):748-759. Doi: 10.1681/ ASN.2016050576.

6. Tanikawa C, Kamatani Y, Terao C, Usami M, Takahashi A, Momozawa Y, et al. Novel risk loci identified in a genome-wide association study of Urolithiasis in a Japanese popu-lation. J. Am. Soc. Nephrol. 2019;30(5):855-864. Doi: 10.1681/ASN.2018090942.

7. Papadopoulou A., Bountouvi E., Karachaliou F.-E. The Molecular Basis of Cal-cium and Phosphorus Inherited Metabolic Disorders. Genes (Basel). 2021;12(5):734. Doi: 10.3390/genes12050734.

8. Devuyst O., Pirson Y. Genetics of hypercalciuric stone forming diseases. Kidney International. 2007;72(9):1065-1072. Doi: 10.1038/sj.ki.5002441. Doi: PubMed.

9. Vezzoli G., Terranegra A., Soldati L. Calcium-sensing receptor gene polymor-phisms in patients with calcium nephrolithiasis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2012;21(4):355-361. Doi: 10.1097/MNH.0b013e3283542290.

10. Hakhssalim N., Kazemi B., Basiri A., Houshmand M, Pakmanesh H, Golestan B. et al. Association between calcium-sensing receptor gene polymorphisms and recurrent calcium kidney stone disease: a comprehensive gene analysis. Scand J. Urol. Nephrol. 2010;44(6):406-411.

11. Apolihin O.I., Sivkov A.V., Konstantinova O.V., Slominskij P.A., Tupicyna T.V., Kalinichenko D.N.. Geneticheskie faktory riska re-cidivnogo urolitiaza. Jeksperimental’naja i klinicheskaja urologija 2016;(3):127-130 in Russian (Аполихин О.И.,. Сивков А.В, Констан-тинова О.В., Сломинский П.А., Тупицына Т.В., Калиниченко Д.Н.. Генетические факторы риска рецидивного уролитиаза. Экспериментальная и клиническая урология 2016;(3):127-130).

12. Shakhssalim N., Kazemi B., Basiri A., Houshmand M., Pakmanesh H., Golestan B., Eilanjegh A. F., Kashi A.H., Kilani M., Azadvari M. Association between calcium-sensing receptor gene polymorphisms and recurrent calcium kidney stone disease: a comprehensive gene analysis. Scand J. Urol. Nephrol. 2010; 44(6):406-412. Doi: 10.3109/00365599.2010.497770.

13. Liu K., Wang X., Ye J., Qin C., Shao P., Zhang W., Li J., Yin C.. The G allele of CaSR R990G polymorphism increases susceptibility to urolithiasis and hypercalciuria: evidences from a comprehensive meta-analysis. Biomed. Res. Int. 2015; 2015:958207. Doi: 10.1155/2015/958207.

14. Majid H., Khan A.H., Moatter T. R990G polymorphism of calcium sensing recep-tor gene is associated with high parathyroid hormone levels in subjects with vitamin D deficien-cy: a cross-sectional study. Biomed. Res. Int. 2015;2015:407159. Doi: 10.1155/2015/407159

15. Macrina L., Mingione A., Brasacchio C., Eller-Vainicher C., Cusi D., Spada A., Cole D.E., Hendy G.N., Spotti D., Soldati L. Risk of nephrolithiasis in primary hyperparathy-roidism is associated with two polymorphisms of the calcium-sensing receptor gene. J. Nephrol. 2015; 28:67-72. Doi: 10.1007/s40620-014-0106-8.

16. Oddsson A., Sulem P., Helgason H., Edvardsson V.O., Thorleifsson G., Sveinbjornsson G., Haraldsdottir E., Eyjolfsson G.I., Sigurdardottir O., Olafsson I., Masson G., Holm H., Gudbjartsson D.F., Thorsteinsdottir U., Indridason O.S., Palsson R., Stefansson K. Common and rare variants associated with kidney stones and biochemical traits. Nat. Commun. 2015;6:7975. Doi: 10.1038/ncomms897.5

17. Diaz-Soto G., Romero E., Castrillon J.L., Jauregui O.I., de Luis Roman D. Clinical Expression of Calcium Sensing Receptor Polymorphism (A986S) in Normocalcemic and Asymptomatic Hyperparathyroidism. Horm Metab. Res. 2016;48:163-168.

18. Assimos D.G., The G Allele of CaSR R990G Polymorphism Increases Susceptibil-ity to Urolithiasis and Hypercalciuria: Evidences from a Comprehensive Meta-Analysis. J. Urol. 2015;194:1014.

19. Hendy G.N., Canaff L. Calcium-Sensing Receptor Gene: Regulation of Expres-sion. Front Physiol. 2016;7:394. Doi: 10.3389/fphys.2016.00394.

20. Vezzoli G., Scillitani A., Corbetta S., Terranegra A., Dogliotti E., Guarnieri V., Arcidiacono T., Macrina L., Mingione A., Brasacchio C., Eller-Vainicher C., Cusi D., Spada A., Cole D.E., Hendy G.N., Spotti D., Soldati L. Risk of nephrolithiasis in primary hyperparathy-roidism is associated with two polymorphisms of the calcium-sensing receptor gene. J. Nephrol. 2015;28:67-72. Doi: 10.1007/s40620-014-0106-8.

21. Kim J.Y., Kim Y.S., Chang I.H., Kim T.H., Kim H.R. Interleukin-10, calcium-sensing receptor, and urokinase gene polymorphisms in korean patients with urolithiasis. Korean J. Urol. 2011 52(6):340-344.

22. Ferreira L., Pereira A., Heilberg I. Vitamin D. receptor and calcium- sensing re-ceptor gene polymorphisms in hypercalciuric stone-forming patients. Nephron Clin Pract 2010;114(2):135-144).

23. Lanka P., Devana S. K.,. Singh S. K, Sapehia D., Kaur J.. Klotho gene polymor-phism in renal stone formers from Northwestern India. Urolithiasis. 2021;49(3):195-199. Doi: 10.1007/s00240-020-01226-2.

24. Giirel A., Ure i., Temel H.E., Qilingir O., Uslu S., Celayir M.F., Aslan S., Ba^eskioglu A.B. The impact of klotho gene polymorphisms on urinary tract stone disease. World J. Urol. 2016; 34(7):1045-1050. Doi: 10.1007/ s00345-015-1732-z.

25. Ali A., Tursun H., Talat A., Abla A., Muhtar E., Zhang T., Mahmut M. Association Study of Klotho Gene Polymorphism With Calcium Oxalate Stones in The Uyghur Population of Xinjiang, China. Urol J. 2017;14(1):2939-2943.

26. Xu C., Zhang W., Lu P., Chen J.C., Zhou Y.Q., Shen G., Wang Z.F., Ma Z., Jiang M.J., Song R.J. Mutation of Klotho rs3752472 protect the kidney from the renal epithelial cell injury caused by CaOx crystals through the Wnt/e—catenin signaling pathway. Urolithiasis. 2021. Doi:10.1007/ s00240-021-01269-z.

27. Bandres E., Pombo I., Gonzalez-Huarriz M. e.a. Association between bone miner-al density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish post-menopausal women. J. Endocrinol. Invest. 2005;28(4):312-321.

28. Turk C., Knoll T., Petrik A., Sarica K., Skolarikos A., Straub M. EAU Guidelines on Urolithiasis. 2015. http://uroweb.org/wp-content/ uploads/22-Urolithiasis LR_full.pdf

29. Mitra P., Guha M., Ghosh S., Mukherjee S., Bankura B., Pal D.K., Maity B., Das M. Association of calcitonin receptor gene (CALCR) polymorphism with kidney stone disease in the population of West Bengal, India. Gene. 2017; 622:23-28. Doi: 10.1016/j.gene.2017.04.033.

30. Litvinova M.M., Khafizov K., Korchagin V.I., Speranskaya A.S., Asanov A.Y., Matsvay A.D., Kiselev D.A., Svetlichnaya D.V., Nuralieva S.Z., Moskalev A.A. and Filippova T.V. Association of CASR, CALCR, and ORAI1 Genes Polymorphisms With the Calcium Uro-lithiasis Development in Russian Population. Front. Genet. 2021; 12:621049. Doi: 10.3389/ fgene.2021.6210490.

31. Kang D., Maloney M., Haleblian G. Effect of medical management on recurrent stone formation following percutaneous nephrolithotomy. J. Urol. 2007;177(5):1785-1788.

32. Mandel N., Mandel I. Conversion of calcium oxalate to calcium phosphate with recurrent stone episodes. J. Urol. 2003;169(6):2026-2029.

33. Nejentsev S., Godfrey L., Snook H., Rance H., Nutland S., Walker N.M. Compara-tive high-resolution analysis of linkage disequilibrium and tag single nucleotide polymorphisms between populations in the vitamin D receptor gene. Hum. Mol. Genet. 2004;13(15):1633-1639.

34. Rudenko E.V. Associacija polimorfnyh variantov gena receptora vitamina D s pokazateljami mineral’noj plotnosti kostnoj tkani u zhen-shhin v menopauze. Ves. Nac. akad. navuk Belarusi. Ser. med. navuk. 2019; 16(2):192-201.

35. Zhou T-B, Jiang Z-P, Huang M-F, Su N. Association of vitamin D receptor Fok1 (rs2228570), TaqI (rs731236) and ApaI (rs7975232) gene polymorphism with the risk of chronic kidney disease. J. Recept. Signal. Transduct. Res. 2015 35(1):58-62.

36. AmarA., Afzal A., Hussain S.A., Hameed A., Khan A.R., Shakoor M., Abid A., Khaliq S. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and risk of urolithiasis: results of a genetic epidemiology study and comprehensive meta-analysis. Urolithiasis. 2020 Oct;48(5):385-401. Doi: 10.1007/ s00240-019-01157-7.

37. Imani D., Razi B., Khosrojerdi A., Lorian K., Motallebnezhad M., Rezaei R., Aslani S. Vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility to urolithiasis: a meta-regression and meta-analysis. BMC Nephrol. 2020;21(1):263. Doi: 10.1186/s12882-020-01919-1.

38. Chen G., Hu C., Song Y., Xiu M., Liang W., Ou N., Liu X., Huang P. Relationship Between the ApaI (rs7975232), BsmI (rs1544410), FokI (rs2228570), and TaqI (rs731236) Vari-ants in the Vitamin D Receptor Gene and Urolithiasis Susceptibility: An Updated Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Front Genet. 2020;11:234. Doi: 10.3389/ fgene.2020.00234.

39. Kausalya P.J., Amasheh S., Gunzel D., Wurps H., Muller D., Fromm M., Hunziker W. Disease-associated mutations affect intracel lular traffic and paracellularMg2+ transport function of claudin-16. J. Clin. Invest. 2006; 116:878-891.

40. Muller D., Kausalya P.J., Bockenhauer D., Thumfart J., Meij I.C., Dillon M.J., van’t Hoff W., Hunziker W. Unusual clinical presentation and possible rescue of a novel claudin-16 mutation. J. Clin. Endocr. Metab. 2006; 91:3076-3079.

41. Weber S., Schneider L., Peters M., Misselwitz J., Ronnefarth G., Boswald M., Bonzel K.E., Seeman T., Sulakova T., Kuwertz-Broking E., Gregoric A., Palcoux J.-B., Tasic V., Manz F., Scharer K., Seyberth H.W., Konrad M. Novel paracellin-1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. J. Am. Soc. Nephrol. 2001;12:1872-1881.

42. Morin P.J. Protein family review the claudins. Genome Biology. 2009;10:235.

43. Lojmann Je., Cygin A.N., Sarkisjan A.A. Detskaja nefrologija. Prakticheskoe rukovodstvo. M.: Litterra. 2010; 390. (Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практическое руководство. - М.: Литтерра. 2010; 390.

44. Mal’cev S.V., Mihajlova T.V., Kravcovaa O.A. Geneticheskie i kli- nicheskie aspekty nefrolitiaza i nefrokal’cinoza u detej s giperkal’ci- uriej. Prakticheskaja medicina. 2014; 118-125. Russian (Мальцев С.В., Михайлова Т.В., Кравцоваа О.А. Генетические и клиниче¬ские аспекты нефролитиаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией. Практиче-ская медицина. 2014;118-125).

45. Thorleifsson G., Holm H., Edvardsson V., Walters G.B., Styrkarsdottir U., Gudjartsson D. F., Sulem P., Halldorsson B. V., de Vegt F., d’Ancona F.C.H., den Heijer M., Franzson L. and 12 others. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density. Nature Genet. 2009; 41:926-930.

46. Moreira Guimaraes Penido M.G., de Sousa Tavares M., Campos Linhares M., Silva Barbosa A.C., Cunha M. Longitudinal study of bone mineral density in children with idio-pathic hypercalciuria. Pediatr. Nephrol. 2012; 27(1):123-130.

47. Zerwekh J.E. Bone disease and hypercalciuria in children. Pediatr. Nephrol. 2010;25(3):395-401.

48. Urabe Y., Tanikawa C., Takahashi A., Okada Y., Morizono T., Tsunoda T. A ge-nome-wide association study of nephrolithiasis in the Japanese population identifies novel sus-ceptible Loci at 5q35. 3, 7p14. 3, and 13q14. 1. PLoS Genet. 2012; 8(3):e1002541.

49. Watts RWE. Idiopathic urinary stone disease: possible polygenic aetiological fac-tors. QJM. 2005; 98(4):241-246. Doi: 10.1093/qjmed/ hci041.

50. Safarinejad M.R., Shafiei N., Safarinejad S. Association between polymorphisms in osteopontin gene (SPP1) and first episode calcium oxalate. Urolithiasis. 2013;41(4):303-313. Doi: 10.1007/s00240-013- 0582-7.

51. Xiao X., Dong Z., Ye X., Yan Y., Chen X., Pan Q. Association between OPN genet-ic variations and nephrolithiasis risk. Biomed Rep. 2016;5(3):321- 326. Doi: 10.3892/br.2016.724.

52. Gao B., Yasui T., Itoh Y., Li Z., Okada A., Tozawa K. Association of osteopontin gene haplotypes with nephrolithiasis. Kidney Int. 2007; 72(5):592-598. Doi: 10.1038/sj.ki.5002345

53. Giigebakan B., Igci Y.Z., Arslan A., Igci M., Erturhan S., Oztuzcu S. Association between the T-593A and C6982T polymorphisms of the osteopontin gene and risk of developing nephrolithiasis. Arch. Med. Res. 2010;41(6):442-448. Doi: 10.1016/j.arcmed.2010.08.014.

А в т о р д л я с в я з и: Н. В. Полуконова — д.б.н., профессор кафедры общей биологии, фармакогнозии и ботаники ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия; e-mail: polukonovanv@yandex.ru

Молекулярно-генетические предикторы развития мочекаменной болезни

Д.Н. Хотько, Н.В. Полуконова, А.И. Хотько, Н.А. Наволокин, А.И. Тарасенко

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме