Дислипидемия: современные подходы к лечению
Известно, что нарушения липидного обмена являются одним из важных факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом. Эта концепция доказана в многочисленных проспективных исследованиях [1]. В частности, в исследовании семи стран продемонстрировано, что увеличение уровня общего холестерина (ХС) с 5 до 7 ммоль/л приводит к увеличению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) от 10 до 25 случаев на 1000 мужчин [2].
Причем эта тенденция отмечается вне зависимости от национальности и расы. По данным научных исследований, увеличение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) на 10% способствует росту частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 20% [1].
Актуальность проблемы для нашей страны заключается в том, что во взрослой российской популяции гиперхолестеринемия (ГХС) выявляется более чем в 55% случаев и с возрастом отмечается тенденция к увеличению ее частоты, что, безусловно, увеличивает риск развития ССЗ [3].
В то же время некоторые исследования продемонстрировали, что не ГХС, а соотношение атерогенных и антиатерогенных частиц играет важную роль в развитии ССО. В частности, в международном исследовании INTERHEART с участием 30 тыс. пациентов с инфарктом миокарда из 52 стран мира показано, что среди девяти ФР соотношение аполипопротеинов А1 и В (индекс атерогенности) является самым мощным [4]. Таким образом, обсуждая вопрос о нарушении липидного обмена, правильнее будет обозначить не ГХС, а дислипидемию, т.е. нарушения соотношения атерогенных и антиатерогенных частиц. Гипертриглицеридемия (ГТГ) и низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) также являются независимыми ФР развития атеросклероза [4].
На протяжении 25 лет взгляды на лечение дислипидемии радикально изменились. Если в 80-х гг. XX века базовыми принципами лечения нарушений липидного обмена были диета и низкие дозы препаратов при монотерапии без статинов, то в 2012—2014 гг. мы слышим об агрессивной липидснижающей терапии с применением высоких доз статинов и комбинации статинов с другими липидснижающими препаратами.
Безусловно, изменение образа жизни и диета сохраняют статус одного из базовых принципов терапии нарушений липидного обмена. В финском проспективном исследование North Carelia Project показано, что снижение употребления животных жиров на 70% на протяжении 30 лет привело к уменьшению концентрации общего ХС на 50% (в среднем от 7,5 до 5,5 ммоль/л) [5].
В настоящее время в арсенале клинициста имеется 5 групп липидснижающих препаратов. Некоторые из них преимущественно снижают уровень триглицеридов (ТГ) и увеличивают концентрацию ХС ЛВП (фибраты и производные никотиновой кислоты), а некоторые в основном снижают уровни общего ХС и ХС ЛНП (статины, ингибиторы абсорбции ХС и смолы). Безусловно, статины являются самыми широко применяемыми липидснижающими препаратами, так как в зависимости от поколения и дозы снижают уровень ХС ЛНП на 24—60% [6].
В целом мы руководствуемся международными и национальными рекомендациями. Известно, что рекомендации, основанные на доказательной базе, разрабатываются на основании трех источников:
- экспериментальных исследований метаболизма липидов и действия новых агентов;
- клинических исследований эффективности немедикаментозного вмешательства и лекарственных препаратов;
- эпидемиологических исследований мониторинга распространенности дислипидемии и оценки риска развития ССЗ и их осложнений.
В иерархии международных рекомендаций традиционно первое место занимают американские рекомендации, затем рекомендации Европейского общества кардиологов. Международные и национальные рекомендации адаптируются к российским условиям медицинской практики, в частности в России в таком варианте широко применяются Европейские рекомендации лечения дислипидемии.
В конце 2013 г. Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация сердца выпустили совместные рекомендации по лечению повышенного уровня ХС с целью снижения риска развития атеросклероза (A Report of the American College of Cardiology/American 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic), что вызвало бурную дискуссию и критику в широких научных кругах. Причиной явились радикальные изменения некоторых ранее принятых стратегий по лечению ГХС. Спустя короткое время европейские эксперты по атеросклерозу выпустили информационное письмо под названием «Как соотносятся новые рекомендации Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) по снижению уровня ХС с рекомендациями Европейского общества по контролю дислипидемии» [7].
В настоящей статье представлены основные противоречия между двумя рекомендациями, а также согласованное мнение по лечению дислипидемии с учетом положений обоих документов по контролю нарушений липидного обмена.
Какой уровень риска развития ССО служит показанием к медикаментозной коррекции?
Обсуждая вопрос о вкладе лечения дислипидемии в профилактику ССЗ, необходимо подчеркнуть ее роль как в первичной, так и во вторичной профилактике.
Эффективность первичной профилактики, в том числе снижение уровня ХС ЛНП, доказана в многочисленных клинических исследованиях. Для назначения лекарственной терапии в обеих рекомендациях базовым принципом является уровень суммарного риска развития ССЗ и их осложнений.
В европейских и американских рекомендациях подчеркивается важность снижения уровня ХС ЛНП с целью вторичной профилактики. Для этого достаточно наличия клинических проявлений атеросклероза (острый коронарный синдром или инфаркт миокарда в анамнезе, стабильная или нестабильная стенокардия, коронарная или другая магистральная артериальная реваскуляризация, атеросклероз сосудов головного мозга и периферических артерий) [7, 8].
В европейских рекомендациях сахарный диабет (СД) рассматривается в качестве эквивалента ССЗ и обусловливает необходимость лечения вне зависимости от наличия ССЗ [9, 10].
Определение суммарного риска развития ССЗ и их осложнений по европейской шкале SCORE основано на следующих параметрах: пол, возраст, общий ХС, систолическое артериальное давление (АД) и статус курения.
В рекомендациях Европейского общества по изучению атеросклероза/Европейского общества кардиологов (ЕОА/ЕОК) стратификация риска представлена разделением на 4 группы по общему уровню риска развития ССЗ и их осложнений: очень высокий, высокий, умеренный и низкий. Профилактика рекомендуется в соответствии с общей оценкой риска развития ССЗ и их осложнений [8].
Шкала Cohort для определения риска развития ССЗ и их осложнений разработана в качестве приложения к руководству AКК/AАС (версия 2013 г.). Эта шкала позволяет оценить 10-летний риск развития осложнений от ССЗ, связанных с атеросклерозом (коронарная смерть, несмертельный инфаркт миокарда, смертельный исход или нефатальный инсульт). Шкала риска развития ССЗ и их осложнений предназначена для лиц с уровнем ХС ЛНП<190 мг/дл. Для определения риска необходи-мы сведения о возрасте, поле, расе, уровне общего ХС, ХС ЛВП, систолическом АД,применении антигипертензивных препаратов, статусе СД, статусе курения [11].
В рекомендациях ЕАО/ЕОК предлагается рассматривать медикаментозное снижение уровня ХС ЛНП с целью первичной профилактики в случаях, когда общий риск развития ССЗ и их осложнений высокий (5—10%) или очень высокий (>10%) и/или у пациентов с умеренным риском развития ССЗ и их осложнений и уровнем ХС ЛНП≥2,5 ммоль/л (100 мг/дл), несмотря на изменение образа жизни.
В новых рекомендациях АКК/ААС лечение статинами рекомендуется для первичной профилактики у пациентов с риском развития ССО атеросклероза в 7,5%, независимо от уровня ХС ЛНП. Этот уровень соответствует 2,5% риска смерти от ССО в течение 10 лет в соответствии со шкалой SCORE. Такая стратегия АКК/ААС проявит себя в виде увеличения числа пациентов, которым будет назначено пожизненное лечение статинами с возраста 40 лет и старше. Учитывая назначение статинов большинству населения, можно предполагать, что частота побочных эффектов от препаратов достаточно велика.
На какой параметр надо ориентироваться: ХС ЛНП или на ХС ЛВП? В большинстве клинических исследований уровень ХС ЛНП используется как индикатор или маркер эффективности липидснижающей терапии [12]. Более того, целевой уровень ХС ЛНП является первичным для стратегии лекарственной терапии. В то же время в некоторых исследованиях продемонстрировали, что в определенных клинических случаях ХС не-ЛВП может быть более надежным маркером для оценки эффективности терапии по сравнению с ХС ЛНП, например у лиц с ГТГ и СД, у пациентов с метаболическим синдромом. Эта гипотеза подтверждается результатами мета-анализа 14 крупных клинических исследований с применением статинов, 7 исследований с применением фибратов и 6 исследований с применением производных никотиновой кислоты [8].
В новых Американских рекомендациях утверждается, что нет доказательств в поддержку дальнейшего использования конкретного уровня ХС ЛНП и/или ХС ЛВП в качестве целевого для липидснижающей терапии.
В качестве альтернативы с целью снижения риска развития ССЗ и их осложнений предлагается применение терапии статинами различной интенсивности. По мнению американских экспертов, липидснижающая терапия не статинами отдельно или в дополнение к статиновой терапии не обеспечивает приемлемых преимуществ сокращения риска развития ССЗ и их осложнений по сравнению с их возможными неблагоприятными воздействиями в клинической практике [7].
Таким образом, в новом американском руководстве не рекомендуется использовать уровни ХС ЛНП и ХС ЛВП в качестве индикаторов или маркеров для оценки эффективности статиновой терапии.
Тактика лечения: целевые уровни липидов или интенсивность лечения?
Согласно двум рекомендациям, тактику липидснижающей терапии можно разделить на 2 вида:
- европейский подход: достижение целевых уровней (ХС ЛНП<1,8 ммоль/л при наличии ССЗ и <2,5 ммоль/л без ССЗ). Целевые уровни являются важнейшим инструментом в повседневной клинической практике, помогая взаимодействию пациента и врача, улучшая приверженность терапии. Целевые уровни терапии широко используются в различных клинических условиях, например, при гипертонической болезни или СД 2-го типа [8];
- новый американский подход: высокая (≥50%, преимущественно для вторичной профилактики) или умеренная (30—50%, преимущественно для первичной профилактики) интенсивность терапии статинами. Окончательный выбор тактики часто остается за клиницистом на месте [7].
В европейских рекомендациях также применяются компромиссные опции. Предлагается, например, снижение уровня ХС ЛНП на 50% от исходного у пациентов с очень высоким риском развития ССЗ и их осложнений, если невозможно достичь уровня ХС ЛНП<1,8 ммоль/л (70 мг/дл).
Только ли статины?
Рекомендации АКК/ААС концентрируют внимание на терапии статинами с целью профилактики ССЗ.
В них выделены 4 группы пациентов, которым требуется терапия статинами:
- с клинически проявляющимся атеросклерозом;
- с первичным повышением уровня ХС ЛНП >4,9 ммоль/л (190 мг/дл);
- с СД, в возрасте 40—75 лет, с уровнем ХС ЛНП 1,8—4,9 ммоль/л (70—189 мг/дл) без клинических проявлений атеросклероза;
- без клинических проявлений атеросклероза или СД с уровнем ХС ЛНП 1,8—4,9 ммоль/л и риском развития клинических проявлений атеросклероза в течение 10 лет ≥7,5% [7].
Рекомендации ЕОА/ЕОК наряду со статинами также включают углубленное обсуждение вариантов медикаментозного лечения другими группами препаратов, а не только статинами. Этот принцип основан на влиянии липидснижающих препаратов на различные звенья метаболизма липидов. Известно, что статины блокируют синтез ХС в печени и увеличивают количество рецепторов ЛНП. Это основной, но не единственный путь метаболизма ХС и других липидов. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрировано, что в метаболизме липидов важную роль играют поступление экзогенного жира в организм и обратная абсорбция ХС в кишечнике [2, 6].
До и после широкого применения статинов эффективность других липидснижающих препаратов в профилактике ССЗ была доказана в ходе различных клинических исследований.
В целом рекомендации ЕОА/ЕОК предполагают более широкий подход к коррекции дислипидемии.
Сводные данные по сходству и различиям подбора лекарственной терапии В таблице представлены сводные данные о сходстве и различиях применения лекарственной терапии между европейскими и американскими рекомендациями по лечению дислипидемии. Согласно представленным данным, основные различия между двумя рекомендациями касаются таких показателей, как целевые уровни, уровень суммарного риска и подбор тактики лекарственной терапии.
Согласованное мнение по лечению пациентов с дислипидемией
Таким образом, авторы американских и европейских рекомендаций приводят свои научные аргументы и клинические обоснования. С учетом сходства и противоречий обеих рекомендаций можно построить схему лечения нарушений липидного обмена. Это своеобразное согласованное мнение между двумя рекомендациями, имеющими два основных сходства: 1) необходимость снижения ХС ЛНП в профилактике ССЗ; 2) лица из группы высокого риска развития ССО должны лечиться с помощью лекарственных препаратов.
В целом тактика лечения зависит от вида профилактики. С этой целью пациенты делятся на 2 группы: 1-я группа пациентов с ФР без ССЗ — первичная профилактика; 2-я группа пациентов с ФР и ССЗ — вторичная профилактика.
Для проведения первичной профилактики ССЗ в первую очередь необходимо определить уровень риска развития ССЗ и их осложнений. Мы рекомендуем применение европейской шкалы SCORE и определение уровня липидов в крови натощак. Наряду с этим рекомендуется определение категории клинической группы, так как каждая из них имеет свои особенности в подборе тактики лечения. К отдельным клиническим группам относятся следующие: лица с семейной дислипидемией, пациенты пожилого возраста, лица с метаболическим синдромом и СД, сердечной недостаточностью, с поражением клапанного аппарата, аутоиммунными заболеваниями, заболеваниями почек, с заболеваниями периферических артерий, мозговым инсультом, пациенты, перенесшие трансплантацию, и ВИЧ-инфицированные.
Для проведения лекарственной терапии в группе первичной профилактики пациенты делятся на 2 подгруппы: высокий и очень высокий риск развития ССЗ и их осложнений.
Пациентам с риском развития ССЗ и их осложнений рекомендуется изменение образа жизни+терапия умеренной степени. Пациентам с высоким риском развития ССЗ и их осложнений рекомендуется изменение образа жизни и умеренная или интенсивная лекарственная терапия (чаще всего статинами). Для оценки эффективности терапии необходимо мониторировать уровень риска развития ССЗ и их осложнений, а также показателей липидного состава крови с целью определения достижения целевых уровней.
Для вторичной профилактики также необходимо определение уровня липидных параметров и определение клинической группы. Целью лечения является достижение целевых уровней ХС ЛНП или снижение их на 50% (в некоторых случаях на 30—50%).
Пациентам с другими нарушениями липидного состава крови (например, ГТГ, низкий уровень ХС ЛВП) также необходимо проводить лекарственную терапию, в том числе с применением других липидсниж ающих препаратов (см. рисунок).
