Одной из наиболее часто встречающихся форм наружного генитального эндометриоза являются эндометриоидные кисты яичников (ЭК); их доля в структуре заболевания может достигать 50% [1, 2]. Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE, 2022), диагностика ЭК может проводиться с помощью визуальных методов исследования, таких как эхография или магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза (ОМТ). Выполнение лапароскопии с гистологической верификацией диагноза не является обязательным, поскольку, как ультразвуковое исследование (УЗИ), так и МРТ имеют высокую диагностическую точность: чувствительность УЗИ составляет 89–94%, специфичность – 77–86%, МРТ – 88–91% и 92–95% соответственно [3, 4].
На сегодняшний день алгоритм ведения пациенток с ЭК достаточно четко определен. У женщин репродуктивного возраста при размерах ЭК менее 3 см в диаметре и отсутствии других показаний для оперативного лечения можно рассмотреть возможность проведения медикаментозной терапии [3]. Такой подход имеет преимущества ввиду того, что оперативные вмешательства на яичниках приводят к необратимому снижению овариального резерва с тенденцией к еще большему его уменьшению при ЭК больших размерах, двусторонних эндометриомах и при последующих повторных операциях [5, 6]. Важно отметить, что частота рецидивов ЭК после их удаления достаточно высокая, может достигать 40–50% в случаях, когда последующая супрессивная гормонотерапия не проводилась или назначалась короткими курсами [7, 8]. Однако, ввиду нередкого отсутствия комплаентности пациенток и низкой информированности врачей в отношении необходимости длительного приема послеоперационной терапии, достаточно сложно следовать принципу «одна операция по поводу эндометриоза», предложенному Chapron C. et al. [9]. Следует отметить, что до настоящего времени остаются дискуссионными вопросы эффективности проводимой супрессивной гормонотерапии, оптимальной длительности ее приема, а также возможности сохранения эффекта после ее отмены.
Данные литературы свидетельствуют о том, что не все ЭК одинаково хорошо реагируют на гормонотерапию прогестагенами или агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Однако, вопросы о возможных предикторах ответа на терапию все еще недостаточно изучены [10–14]. Так, в исследовании Matsuura M. et al. было показано, что практически у каждой 2-й пациентки (42,3%) отмечалось уменьшение размеров ЭК после 2 месяцев терапии диеногестом (ДНГ) лишь на 25% и менее. При этом авторы продемонстрировали, что уменьшение объема ЭК было статистически значимо связано с величиной измеряемого коэффициента диффузии (ИКД), определяемого при выполнении МРТ ОМТ (коэффициент корреляции = 0,655, p=0,0003) [14]. Последующие научные исследования в этом направлении в изученной нами литературе не найдены, однако данный подход представляется небезынтересным и перспективным. В связи с чем, в нашей клинике было начато исследование (промежуточные результаты представляем в данной публикации), целью которого является оценка динамики объема ЭК яичников на фоне терапии ДНГ и значимости ИКД для определения ответа на терапию.
Материалы и методы
Для участия в исследовании были отобраны 130 женщин репродуктивного возраста с ЭК, выявленными по данным УЗИ и МРТ ОМТ; 53 была назначена терапия ДНГ. Итоговая выборка проспективного исследования включает 24 пациентки с 37 ЭК (средний возраст 33,54 (7,08) года, средний индекс массы тела – 20,17 (18,87; 21,93) кг/м2) и наличием повторного МРТ ОМТ на фоне терапии. Алгоритм включения в исследование представлен на рисунке 1.
Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 45 лет, наличие ЭК, выявленных по данным МРТ ОМТ. Критерии невключения: отсутствие повторной МРТ ОМТ, выполненной в Центре, прием ДНГ на протяжении менее чем 6 месяцев, низкая комплаентность. Критерии исключения: наличие показаний для оперативного лечения, планирование беременности, наличие противопоказаний к приему ДНГ, прием гормонотерапии менее чем за 3 месяца до момента включения в исследование, онкологические заболевания женской репродуктивной системы в настоящий момент или в анамнезе, тяжелые соматические заболевания, требующие стационарного лечения, беременность и лактация.
МРТ ОМТ выполнялись двумя специалистами отделения лучевой диагностики Центра с 5-го по 10-й день менструального цикла на аппаратах Toshiba Excelart Vantage 1.5T и GE Signa Architect 3.0T. Протокол исследования включал получение Т2-взвешенных изображений (ВИ) в трех проекциях, Т1-ВИ с и без подавления сигнала от жира (FS), диффузно-взвешенной визуализацией (DWI с b-фактором 0,800), c автоматическим формированием параметрических карт ИКД. Повторная МРТ выполнялась на том же аппарате с целью исключения различия количественных параметров. Наличие ЭК устанавливалось на основании выявления типичных МР-признаков: кистозной структуры с выраженным геморрагическим компонентом (при оценке Т1-ВИ), с подчеркнутой стенкой, опционально: наличие пристеночных сгустков (без накопления контрастного препарата), седиментации содержимого при исключении папиллярных разрастаний/мягкотканного компонента по внутренней и наружной поверхности капсулы (для исключения эндометриоидных опухолей яичника). Визуальная диагностика глубокого эндометриоза проводилась на основании рекомендаций Европейского общества урогенитальной радиологии [15]. Предполагаемый диагноз перитонеального эндометриоза устанавливался при наличии в области малого таза МР-признаков эндометриоидных гетеротопий размерами менее 0,5 см, с гипоинтенсивным сигналом на Т2-ВИ, локализованных по серозному покрову матки, на связочном аппарате, брюшине и клетчатке малого таза [16–18].
Для каждой ЭК измеряли значения ИКД (3) (×10-3 мм2/с), ИКДср (×10-3 мм2/с), ИКДразн (×10-3 мм2/с), ИСТ2 (ед.), объем (см3), а также коэффициент редукции (%). ИКД рассчитывался как среднее значение трех измерений коэффициента диффузии на диффузно-взвешенных изображениях. ИКДразн вычислялся по формуле: ИКДмакс-ИКДмин, где ИКДмакс и ИКДмин – максимальное и минимальное значения ИКД. Объем ЭК определялся по формуле: Д1×Д2×Д3×1/2 см3, где Д1, Д2, Д3 – размеры кисты. Коэффициент уменьшения объема ЭК, или коэффициент редукции, определялся, как разница в проценте между исходным объемом эндометриомы и ее объемом на фоне супрессивной гормонотерапии. Эффективность проводимой терапии определялась согласно значению коэффициента редукции более или равном 75%.
При отсутствии показаний для оперативного лечения пациенткам назначали ДНГ перорально в дозировке 2 мг/сутки ежедневно в непрерывном режиме; продолжительность терапии составляла не менее 6 месяцев (средняя продолжительность терапии 8,5 (6,75; 12) месяцев): 14 пациенток с 21 ЭК получали гормонотерапию в течение 6 месяцев, 10 пациенток с 16 ЭК – в течение 12 месяцев.
Выбор именно ДНГ обусловлен комплексным патогенетическим воздействием на очаги эндометриоза, доказанным в многочисленных исследованиях. Ввиду необходимости длительного приема и учета фармакоэкономической составляющей (которая может значимо влиять на комплаентность пациенток) был выбран препарат «Зафрилла» («ОАО Гедеон Рихтер», Венгрия).
Всем женщинам выполнялось измерение сывороточного уровня антимюллерова гормона (АМГ) и ракового антигена 125 (СА-125) до момента начала гормонотерапии и на фоне ≥6 месяцев ее приема во время повторного визита. Сдача анализов осуществлялась в одной и той же лаборатории для уменьшения вероятности возможной систематической ошибки. Все данные были полностью обезличены. Исследование было одобрено этическим комитетом Центра.
Статистический анализ
Для количественных показателей были рассчитаны: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), медиана (Ме), интерквартильный интервал (Q1; Q3). Для качественных и порядковых показателей – частоты (%). Все полученные количественные параметры были проверены на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Числовые параметры, имеющие нормальное распределение, представлены в формате М (SD), где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение среднего значения. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Ме (Q1; Q3). Для нахождения различий между группами пациентов применяли попарное сравнение групп c помощью непараметрического метода U-критерия Манна–Уитни. С целью определения различий между группами пациентов до и на фоне проводимой терапии применяли попарное сравнение групп c помощью парного критерия Уилкоксона. Корреляционный анализ проводился методом Спирмена. Оценка порогового значения ИКД проводилась с использованием ROC-анализа. Для получения численного значения клинической значимости теста, а также для сравнения двух тестов, использовался показатель AUC (area under curve, или площадь под кривой) с указанием доверительного интервала, cудить о качестве теста можно по экспертной шкале для значений AUC. Статистический анализ производили с использованием программы MedCalc statistical software (версия 20.104 - 64-bit). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты
Средний диаметр ЭК у пациенток, включенных в исследование, составил 2,1 (1,4; 2,5) см, варьировал от 4,6 см до 0,6 см. В 79,2% случаев отмечалась односторонняя локализация эндометриом, при этом ЭК левого яичника встречались в 5 раз чаще, чем правого (р=0,0001). У каждой 4-й пациентки был рецидив ЭК после ранее проведенного оперативного вмешательства (6/24, 25,0%). Приблизительно у каждой 2-й пациентки были выявлены сопутствующие функциональные кисты яичников, у каждой 6-й – миома матки (табл. 1).
В среднем объем ЭК уменьшался на 78,91% (46,87; 91,08): в 13,5% (5/37) случаев уменьшение объема было менее чем на 25%, в 13,5% (5/37) – менее 50%, в 16,2% (6/37) – от 50% до 74%, в 56,8% (21/37) – на 75% и более. При этом в 2,7% (1/37) случаев отмечалась значимая отрицательная динамика (+353,8% объема), в 2,7% (1/37) – незначительная отрицательная динамика (+17,8% объема), в 2,7% (1/37) – отсутствие изменений объема ЭК, а в 10,8% (4/37) – полный эффект от проводимой терапии (100%) (рис. 2).
При сравнении основных МР-параметров до включения в исследование и на фоне проводимой супрессивной терапии ДНГ отмечено уменьшение объема ЭК в среднем в 5 раз, максимального диаметра – в 1,5 раза. При этом, с уменьшением объема и диаметра кисты ее плотность увеличивалась в среднем в 3 раза. Несмотря на тенденцию к уменьшению ИКД на фоне проводимой терапии, различия не достигли статистической значимости, что, вероятно, связано с исходно небольшими размерами ЭК (табл. 2).
При прицельном анализе полученных данных было установлено, что на уменьшение объема ЭК и ИКД влияет исходный размер ЭК. Так, в когорте пациенток с ЭК <2 см в диаметре отмечалось уменьшение их размера на 85,76% (76,09; 98,22), при наличии кист ≥2 см в диаметре – лишь на 63,04% (39,28; 81,27) (р=0,0346). ИКД был статистически значимо выше при ЭК <2 см, чем при кистах ≥2 см и составлял 0,76 (0,65; 1,04) и 0,23 (0,08; 0,50) соответственно (р=0,0015). Значения ИКДразн также были выше при ЭК <2 см в диаметре, хотя статистически значимых различий получено не было (0,23 (0,18; 0,37) и 0,09 (0,06; 0,19) соответственно, р=0,0610). При оценке групп пациенток, получавших ДНГ в течение 6 и 12 месяцев, не было получено статистически значимой разницы по коэффициенту редукции (75,41% (48,87; 90,38) и 80,56% (44,82;95,67), р=0,7569) и значению ИКД (1,14 (0,29; 1,70) и 0,79 (0,35; 0,99) соответственно, р=0,4940).
Процент уменьшения объема ЭК коррелировал с ИКД: чем больше значения ИКД и ИКДразн, тем больше уменьшалась киста на фоне терапии. На изменение объема ЭК влияло и время до момента ее выявления: чем «старше» была киста, тем хуже она реагировала на проводимую гормонотерапию. На уменьшение объема ЭК не влияли исходные уровни СА-125 и АМГ (табл. 3).
Более выраженное уменьшение объема ЭК на фоне проводимой терапии отмечалось при более высоких значениях ИКД. Так, в случае коэффициента редукции менее 50% исходные значения ИКД составили 0,3 (0,2; 0,54)×10-3 мм2/с, при редукции ЭК на 50–74% – 0,78 (0,21; 1,67)×10-3 мм2/с, а при редукции ≥75% – уже 1,23 (0,99; 2,01)×10-3 мм2/с. Разница между значениями ИКД при коэффициенте редукции менее 50% и более или равном 75% была статистически значимой (критерий Манна–Уитни, р=0,0002).
Ввиду наличия взаимосвязи между значением ИКД и коэффициентом уменьшения объема ЭК был проведен ROC-анализ исходных показателей ИКД с целью определения его пороговых значений для возможного предсказания ответа эндометриом на гормонотерапию. Установлено, что при значении ИКД ≥0,792 можно ожидать уменьшение объема ЭК на 75% и более с чувствительностью 90,0% и специфичностью 78,57% (AUC 0,814 (0,093) [95% ДИ 0,604–0,942], р=0,0007) (рис. 3).
Обсуждение
Несмотря на то что диагностика ЭК посредством визуальных методов исследования достаточно точна, вопрос о дальнейшем ведении данной группы пациенток все еще остается дискуссионным [3]. Если для женщин в пери- и постменопаузе тактика достаточно четко определена, в том числе – ввиду имеющейся тенденции к возрастанию риска развития рака яичников с возрастом [19], то для женщин репродуктивного возраста с размерами ЭК менее 3 см в диаметре все не так однозначно. В этой связи определение предикторов эффективности ответа на гормонотерапию является актуальным. Результаты исследования показали, что в течение 6 и более месяцев приема ДНГ в каждом 2-м случае отмечается уменьшение объема ЭК на 75% и более; средние значения коэффициента редукции составили 78,91% и не зависели от продолжительности терапии (коэффициент корреляции 0,1054, р=0,5349). В каждом 10-м случае отмечался полный эффект, регистрирующийся, как отсутствие визуализации ЭК на контрольной МРТ ОМТ. Мы понимаем, что ввиду отсутствия лапароскопического и гистологического контроля такие результаты должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку нередко возникают сложности в дифференциальной диагностике ЭК и других кист с геморрагическим содержимым, например, кист желтого тела с кровоизлияниями. Однако, МР-диагностика эндометриом в настоящее время считается достаточно точной; для ЭК, в отличие от кист желтого тела, характерен гипоинтенсивный сигнал на Т1ВИ без потери интенсивности сигнала в режиме жироподавления, а также «признак затемнения» на Т2-ВИ за счет высокой концентрации белка и железа внутри кисты вследствие многократных циклических кровоизлияний [20].
Отдельного внимания заслуживает вопрос сохранения овариального резерва у пациенток с эндометриомами, в том числе – на фоне проводимой гормонотерапии. Данные литературы по этому вопросу малочисленны. Согласно результатам некоторых публикаций, ЭК могут оказывать местное токсическое и механическое негативное действие на ткань яичника [21]. Тем не менее Muzii L. et al. показали, что в течение 6 месяцев терапии ДНГ на фоне существенного уменьшения объема ЭК (в среднем на 79%) не происходит статистически значимого снижения АМГ (3,40 (2,32) нг/мл исходно и 2,80 (1,90) нг/мл через 6 месяцев, -18%, p=0,27) [22]. По данным настоящего исследования, снижение АМГ отмечалось лишь на 9,8% (4,4 (1,65; 5,8) нг/мл исходно и 3,97 (1,13; 4,4) нг/мл на фоне терапии). Несмотря на то, что согласно нашим расчетам данное снижение оказалось статистически значимым, можно полагать, что разница менее чем в 10% может быть связана с вариабельность АМГ, а также с небольшими размерами выборки, что требует уточнения в будущих исследованиях.
По результатам исследования было установлено, что на динамику размеров ЭК на фоне ДНГ могут влиять исходные значения ИКД, ИКДразн, а также исходный диаметр ЭК и время до момента их выявления. Было показано, что значения ИКД и ИКДразн коррелируют с коэффициентом редукции (r=0,5590 и r=0,5491 соответственно, р<0,01). При этом, чем больше были исходные значения ИКД, тем более выраженный был эффект от терапии. На основе полученных результатов нам удалось установить пороговое значение ИКД, позволяющее предполагать эффект гормонотерапии ДНГ на этапе ее назначения. При ИКД ≥0,792 можно ожидать уменьшение объема ЭК на ≥75% с чувствительностью 90,0% и специфичностью 78,57% (AUC 0,814 (0,093) [95% ДИ 0,604–0,942], р=0,0007).
Измеряемый коэффициент диффузии отражает степень подвижности молекулы воды в зоне исследования; чем он ниже, тем плотнее содержимое образования. Результаты метаанализа 2022 г. свидетельствуют о том, что на основании ИКД можно дифференцировать доброкачественные образования яичников от злокачественных с усредненной чувствительностью и специфичностью равной 0,87 [95% ДИ 0,80–0,92] и 0,80 [95% ДИ 0,71–0,87] [23]. Полученные нами данные демонстрируют, что на фоне проводимой терапии ИКД имел тенденцию к снижению, что связано с подавлением циклических кровоизлияний внутри кист и уменьшением их размеров. Об этом же свидетельствует статистически значимое уменьшение интенсивности сигнала кист на Т2-ВИ в среднем в 3 раза (р<0,001). Кроме того, было установлено, что при исходно большем значении ИКДразн коэффициент редукции также возрастает. При этом как ИКД, так и ИКДразн были выше в ЭК меньшего диаметра в сравнении с ЭК ≥2 см, что в сочетании с отрицательной корреляцией со временем до момента их выявления (r=-0,4432, р=0,0077) указывает на значимость ранней верификации эндометриоза у женщин репродуктивного возраста. Можно полагать, что более «старые» ЭК представлены плотным вязким содержимым, составляющим большую часть полости образования, хуже реагирует на гормонотерапию. Кисты большего размера, вероятно, характеризуются более активным выпадом крови, что, учитывая некоторую ригидную способность капсулы, способствует формированию более плотного и однородного содержимого внутри.
У одной пациентки была отмечена отрицательная динамика на фоне проводимой терапии ДНГ. В этом случае время от момента выявления ЭК до начала терапии составило 36 месяцев. Объем кисты увеличился в 4,5 раза за 12 месяцев гормонотерапии, а при измерении исходных значений ИКД имело место относительно низкое его значение равное 0,508. В последующем ввиду неэффективности консервативной терапии пациентка была направлена на оперативное лечение, где диагноз ЭК подтвердился. На основании этого можно сделать заключение, что для более точной оценки эффекта терапии целесообразно проведение анализа сочетания нескольких факторов риска, что планируется сделать в перспективе на большей выборке пациенток. Кроме того, существует такое понятие, как резистентность к прогестерону; этим в определенной степени можно объяснить отсутствие эффекта от консервативной терапии у ряда пациенток с эндометриозом [24, 25]. ДНГ является прогестагеном, обладающим высокой селективностью в отношении рецепторов прогестерона, ввиду чего вопрос о целесообразности замены одного прогестагена на другой в данной ситуации является спорным и требует проведения рандомизированных клинических исследований [16, 17, 26]. ДНГ является препаратом выбора терапии наружного генитального эндометриоза. Ввиду необходимости длительной гормонотерапии встает вопрос о выборе препарата, который бы обладал эффективностью и безопасностью наравне с благоприятной фармакоэкономической составляющей, которая может значимо влиять на комплаентность пациенток. По этим параметрам альтернативой оригинальному лекарственному средству является препарат «Зафрилла» («ОАО Гедеон Рихтер», Венгрия). Зафрилла содержит микронизированную форму диеногеста, что обеспечивает его быстрое всасывание, высокую биодоступность и длительное поддержание терапевтической концентрации; биоэквивалентность с оригинальной молекулой составляет 96–99%. Исследования продемонстрировали высокую клиническую эффективность препарата и возможность его использования в качестве профилактики рецидивов эндометриоза [27, 28].
Таким образом, целесообразно проводить контрольную МРТ через 6 месяцев после начала гормонотерапии с дальнейшим решением вопроса о ее продолжении или направлении пациентки на оперативное лечение с последующей длительной противорецидивной супрессивной гормонотерапией. В исследовании были представлены предварительные результаты. В настоящее время продолжается набор пациенток и оценка изменения объема ЭК при более длительной терапии ДНГ, ввиду чего могут быть получены более точные данные, на основании которых можно с большей уверенностью предполагать потенциальное уменьшение кист, а также – сделать заключение о возможном наличии «плато» в динамике их уменьшения.
Заключение
Результаты проведенного исследования подтверждают высокую эффективность ДНГ при ЭК яичников, что выражалось в уменьшении их объема после 6 месяцев терапии на 75% и более – в каждом 2-м случае. На коэффициент редукции значимо влияли исходные значения ИКД, степень однородности содержимого кисты (ИКДразн), длительность ее персистенции, а также ее исходные размеры (<2 см в диаметре). При этом, чем выше были исходные значения ИКД, тем более выраженным был эффект от терапии. Предполагать эффект проводимой гормонотерапии на этапе ее назначения (коэффициент редукции ≥75%) можно на основе данных МРТ при значении ИКД≥0,792.
