Согласно последним статистическим данным, число женщин в менопаузе на территории нашей страны составляет более 21 млн человек. С точки зрения медицины это означает, что все бóльшая часть жизни современной женщины приходится на постменопаузальный период, симптомы которого зачастую требуют коррекции [1].
Число пациенток с недержанием мочи, обращающихся за медицинской помощью, по данным общемировой статистики, составляет треть всех обращений к гинекологу. Средний возраст таких пациенток находится в диапазоне 45–55 лет, что соответствует перименопаузальному переходу и вступлению в менопаузу [2–4]. Соответственно, развитие недержания мочи у этих женщин напрямую связано с генитоуринарным менопаузальным синдромом (ГУМС), который является одним из симптомов патологического климактерия и характеризуется прогрессированием с возрастом [5]. В основе патогенеза ГУМС лежат атрофические процессы в тканях урогенитального тракта, связанные с тотальной нехваткой эстрогенов в клетках мочеполовой системы женщины [6].
ГУМС существенно снижает качество жизни женщин в периоде перименопаузального перехода и в постменопаузе, что особенно выражено при развитии любой формы недержания мочи, а также гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). Симптомы ГУМС, в частности нарушения мочеиспускания, имеют место почти у половины женщин в постменопаузе; наиболее часто наблюдается симптоматика ГМП (39,3%), несколько реже – стрессовое недержание мочи (25,2%), одномоментное сочетание обеих форм присутствует у 35,5% пациенток [5, 7]. Основная жалоба женщин с ГМП – это ургентные позывы с невозможностью отложить мочеиспускание даже на несколько минут при отсутствии доказанной инфекции мочевыводящих путей или других очевидных патологий нижнего отдела.
В основе формирования ГМП, согласно мировой научной литературе, лежат нарушения, возникающие при передаче нервного импульса из головного мозга в мочевой пузырь, необходимого для работы детрузора. Сбои на различных уровнях в каскаде реакций между нейронами, гладкими миоцитами и уротелием послужили основой для формирования 3 основных теорий патогенеза ГМП – нейрогенной, миогенной и уротелиальной. Согласно нейрогенной теории возникновения ГМП, этиологическим фактором являются первичные нарушения со стороны центральной и/или периферической нервной системы. Развитие ГМП является симптомом имеющегося неврологического заболевания, например нейротравмы или дегенеративных заболеваний нервной системы [8–10]. Уротелиальная теория указывает на связь повышенной готовности к сокращениям детрузора и его гиперчувствительности, которая возникает на уровне уротелия, например, при наличии хронического воспаления [11]. Это, в свою очередь, приводит к нарушению цепочки взаимодействий между уротелием, гладкими миоцитами и нервными ганглиями. Роль стойкой гипоэстрогении, ведущей к атрофическим процессам в тканях мочеполовой системы и, как следствие, хроническому воспалительному процессу, также имеет большое значение при развитии ГМП у женщин менопаузального возраста. В литературе упоминается и миогенная теория, согласно которой ГМП может развиться при появлении нетипичных для миоцитов мочевого пузыря межклеточных контактов, обладающих повышенной возбудимостью и проводимостью, способных вызывать чрезмерные сокращения детрузора. Однако, по данным многих авторов, такие изменения взаимодействия между миоцитами носят обратимый характер и не сопряжены с дегенеративной перестройкой ткани детрузора [12–14].
Исследования последних лет демонстрируют, что корректная работа детрузора и его адекватный гладкомышечный ответ на нервные импульсы обеспечиваются особой регулирующей средой мочевого пузыря, представляющей собой протеом и пептидом, что является совокупностью белков и пептидов уротелия и субуротелиального пространства [15–18]. Именно пептидные молекулы обеспечивают адекватную внутритканевую и межсистемную координацию взаимодействий между непосредственно клетками детрузора и уротелием, нейронами и миоцитами.
Ввиду своей этиологической мультифакториальности развитие ГМП считается одной из сложнейших проблем урогинекологии и является диагнозом исключения, требующим системного патогенетического подхода [19]. Актуальную часть терапевтического поиска составляет появление в арсенале урологов и гинекологов нового препарата «Везустен», представляющего собой комбинацию пептидов мочевого пузыря крупного рогатого скота, тропных к мочепузырному детрузору человека и способных восстанавливать его регуляцию и функционирование.
Цель исследования: оценка эффективности препарата «Везустен» в терапии ГМП у женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе.
Материалы и методы
В исследование были включены 52 женщины в возрасте от 47 до 56 лет, средний возраст – 50,5 года. Инъекция препарата «Везустен» 5 мг проводилась по предложенной в инструкции схеме: курсом внутримышечно 3 раза в неделю, всего 10 доз. Критерии включения в исследование: соответствие состояния пациентки по шкале STRAW-10 перименопаузальному переходу или постменопаузе, наличие симптомов ургентного недержания мочи, отсутствие симптомов стрессового недержания, подтвержденный диагноз «ургентное недержание мочи». Для чистоты исследования и наглядности положительного эффекта препарата в работу были включены только пациентки с ургентной симптоматикой, не принимающие препараты менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Критерии исключения: индивидуальная непереносимость препарата «Везустен», наличие острых инфекций органов мочеполовой системы, наличие стрессового недержания мочи, наличие декомпенсированной экстрагенитальной патологии.
Для оценки влияния препарата на выраженность ургентной симптоматики была применена международная шкала PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale – шкала оценки выраженности ургентности мочеиспускания). В качестве исходного уровня PPIUS принята средняя оценка в сутки за последние 3 дня, предшествующие началу приема препарата по дневнику мочеиспускания.
Степень снижения суммарной оценки частоты и ургентности мочеиспускания рассчитывалась по шкале TUFS (Total Urgency and Frequency Score). TUFS – это сумма оценок по шкале PPIUS для всех эпизодов мочеиспускания за сутки; данная шкала позволяет провести совокупную оценку влияния препарата на тяжесть заболевания, а именно на частоту и ургентность мочеиспускания. Также всем респонденткам было предложено заполнить опросник OAB-q (Overactive Bladder Questionnaire – опросник Международного общества по недержанию мочи), оценивающий степень дискомфорта из-за симптомов ургентности, что позволило нам оценить отношение самой женщины к своей проблеме и степень ее беспокойства.
Исследование состояло из 4 этапов. Прескрининговый период – ведение дневника мочеиспускания потенциальными респондентками в течение 3 дней для дальнейшей возможности дифференцировки типа недержания и оценки степени его тяжести (визит 0). Период скрининга – отбор респонденток по критериям включения, осмотр пациенток с проведением функциональных проб для дифференцировки вида недержания мочи, первичное анкетирование и верификация у них диагноза «ургентное недержание мочи» (визит 1). Период терапии составил 21 день, в течение которого респондентки получили 10 доз препарата «Везустен». В периоде оценки эффективности терапии проводилось повторное анкетирование сразу после окончания лечения (визит 2) и через 4 недели после окончания (визит 3).
На визите 1 (период скрининга), визите 2 (сразу после окончания терапии) и визите 3 (через 4 недели после окончания терапии) были проведены осмотр респонденток с регистрацией показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела, оценка симптоматики по шкалам PPIUS, TUFS, основному и дополнительному опросникам OAB-q. Дневник мочеиспускания заполнялся участницами исследования в течение 3 дней перед следующим визитом для оценки TUFS с подсчетом среднего значения. Также в ходе всего периода терапии (21 день) и на визитах 2 и 3 регистрировались проявления нежелательных реакций на препарат.
Все этапы исследования проведены на базе Института здоровья и долголетия «Разумед Premium» (Республика Татарстан, Казань).
Результаты
Было оценено среднее изменение тяжести симптомов ГМП по шкале TUFS сразу после окончания терапии и через 4 недели после окончания по сравнению с исходным уровнем. Установлено, что Везустен при применении по схеме 3 раза в неделю в дозе 5 мг внутримышечно (суммарно 10 инъекций) оказал выраженный положительный эффект в виде снижения суммы баллов по шкале TUFS у всех респонденток ко 2-му визиту (4,2±1,8 балла против 11,4±4,6 балла исходно). После окончания курса терапии наблюдался эффект последействия в виде дальнейшего снижения симптоматики по шкале TUFS – 1,6±0,4 балла к визиту 3.
При оценке изменения среднего количества эпизодов недержания мочи в сутки на визитах 0, 2 и 3 были получены следующие данные: у 32 участниц исследования (61,5%) суточное количество эпизодов ургентного недержания мочи снизилось и составило в среднем 3,9±1,1 эпизода ко 2-му визиту и 1,6±2,4 – к 3-му визиту по сравнению с исходным уровнем 7,1±0,9 эпизода (рис. 1).
Средняя степень тяжести симптомов ГМП по шкале PPIUS для каждой пациентки рассчитывалась как среднее арифметическое всех позывов за 3 суток ведения дневника мочеиспускания. Средний балл по PPIUS между всеми респондентками исходно составлял 3,1, что соответствует сильным позывам с невозможностью отложить мочеиспускание. После окончания терапии при проведении повторной оценки выраженности симптомов ГМП по PPIUS средний балл составил 1,8 для 2-го визита, что характеризуется как слабо-умеренные позывы с возможностью отложить мочеиспускание на некоторое время, и 0,9 – для 3-го визита (слабые позывы и возможность отложенного мочеиспускания).
Также на фоне терапии препаратом «Везустен» было установлено значимое снижение уровня дискомфорта и обеспокоенности пациенток симптомами ГМП, что подтверждали результаты среднего изменения показателей опросника OAB-q от исходного уровня (66,7 балла), к визитам 2 (22,1 балла) и 3 (16,4 балла) (рис. 2).
Если говорить о профиле безопасности препарата, серьезных нежелательных явлений в ходе исследования выявлено не было. У 1 пациентки было отмечено появление жжения в месте инъекции, что не потребовало медицинской помощи и разрешилось самостоятельно в течение 1 ч наблюдения после инъекции препарата.
Обсуждение
Современная терапия ургентного недержания мочи должна полагаться на основные теории патогенеза ГМП – нейрогенные и уротелиальные нарушения. Согласно российским и зарубежным протоколам лечения ГМП, широкое распространение получили 2 вектора: применение М-холинолитиков (дарифенацин, фезотеродин, троспия хлорид) и применение агонистов β3-адренорецепторов (вибегрон, мирабегрон). Однако в связи с выраженными побочными эффектами [20, 21, 28], особенно актуальными у лиц старшего возраста, прием данных групп лекарственных препаратов зачастую ограничен и терапевтический поиск в вопросе ГМП остается открытым.
Также не стоит забывать, что регуляция функции мочевого пузыря – мультисистемный и комплексный процесс, в котором задействованы не только холинергические и адренергические рецепторы и нервные волокна, но и ненейрогенные механизмы – межклеточные взаимодействия в детрузоре, которые во многом обеспечивают белковые и пептидные сигнальные молекулы, входящие в состав пептидома/протеома органа. В ткани мочевого пузыря в норме присутствует огромное количество регуляторных пептидов, работающих по паракринному механизму. Самые важные из них – брадикинин, нейрокинин А, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Последний, согласно данным научных исследований, ингибирует фоновую мышечную активность детрузора. Все эти и многие другие пептиды в дополнение к общеизвестным нейрогуморальным путям создают многофакторную систему регуляции функции мочевого пузыря и работы детрузора [22–24]. В нашем исследовании положительный эффект препарата продолжал нарастать после завершения курса терапии в течение 4 недель, ввиду чего можно предположить влияние пептидных компонентов препарата на патогенез ГМП, что способствовало продолжению восстановления каскадных взаимодействий между ЦНС и мочевым пузырем и после окончания курса лечения, что также отражено в литературе. Так, в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании, проведенном Пушкарем Д.Ю. и соавт., сообщается о значительных улучшениях у пациентов с ГМП на фоне введения лекарственного препарата «Везустен». Более чем у половины пациентов было отмечено уменьшение суточного числа эпизодов ургентных мочеиспусканий, снижение суммы баллов по PPIUS и TUFS, а также наблюдалось снижение количества эпизодов недержания мочи [25]. В другом исследовании, проведенном Галкиной Н.Г. и Галкиным А.В., через 3 недели после завершения курса лечения Везустеном сообщается о статистически значимом снижении степени тяжести симптомов ГМП по шкалам PPIUS и TUFS, уменьшении количества эпизодов мочеиспусканий днем, снижении выраженности ноктурии более чем в 2 раза у пациентов с ГМП, который развился на фоне хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей в межрецидивный период. Средняя продолжительность безрецидивного периода, включающего курс лечения Везустеном и период наблюдения, статистически значимо увеличилась до 42,90±9,64 недели в сравнении с длительностью безрецидивного периода до включения пациенток в исследование – 17,96±7,75 недели (р<0,001) [26]. Оценка показателей опросника OAB-q после окончания курса лечения в сравнении с исходными показателями в представленных исследованиях выявила статистически значимое улучшение качества жизни, связанного с выраженностью симптомов и с общим состоянием здоровья.
В большом количестве экспериментальных исследований описана важная роль короткоцепочечных пептидных биорегуляторов в процессах экспрессии генов и синтеза белков. Предполагается, что регуляторные пептиды способны предотвратить повреждения в структуре ДНК, тем самым улучшая репаративные процессы [27, 28].
Согласно данным литературы, для уротелия установлено не менее 52 пептидов, отвечающих за регуляцию вегетативной иннервации мочевого пузыря, 17 протеинов, обеспечивающих восстановление стенки детрузора при повреждении, а также 3 белка, ответственных за мышечный тонус [15]. Состав пептидома достаточно постоянен для большинства людей со здоровым мочевым пузырем. У пациентов с ГМП состав белково-регуляторного комплекса уротелия значительно отличается: около 40% протеинов, характерных для здорового детрузора, не обнаруживаются при ГМП, при этом выявлена и обратная зависимость – 19,5% пептидов характерны исключительно для гиперактивного детрузора, но отсутствуют в здоровом мочевом пузыре [15].
Таким образом, применение пептидных препаратов можно охарактеризовать как патогенетически оправданный метод для коррекции функции мочевого пузыря при ГМП. Актуальную часть терапевтического поиска составляет появление в арсенале урологов и гинекологов нового препарата «Везустен», представляющего комбинацию пептидов мочевого пузыря крупного рогатого скота, тропных к мочепузырному детрузору человека и способных восстанавливать его регуляцию и функционирование.
Заключение
Для решения проблемы ургентного недержания мочи необходим комбинированный подход с влиянием на различные звенья патогенеза. Исследование препарата «Везустен» показало значительный положительный эффект относительно снижения тяжести симптоматики ГМП у пациенток, количества эпизодов ургентного недержания мочи, а также беспокойства самих пациенток по поводу симптомов ГМП и их качества жизни. Также препарат продемонстрировал хороший профиль безопасности в терапии гиперактивности детрузора. Пептидная терапия, по нашим данным и данным многочисленных работ отечественных и зарубежных коллег, имеет таргетную патогенетическую направленность и может быть перспективным вариантом коррекции симптомов ГМП.
