Рак предстательной железы (РПЖ) – второе по распространенности онкологическое заболевание среди мужчин; примерно у 30% из них в будущем развивается метастатический, в том числе и кастрационно-резистентный РПЖ (мКРРПЖ). Продолжительность жизни у людей с данной формой РПЖ в среднем составляет от 9 до 13 мес. [1, 2]. Кроме того, небольшая доля пациентов уже исходно, до назначения какой-либо терапии, имеет кастрационно-резистентный РПЖ.
Известно множество как хирургических, так и нехирургических подходов к лечению РПЖ. Открытие и изучение простат-специфического мембранного антигена (ПСМА) и применение принципов тераностики, подразумевающих одновременное проведение как диагностики, так и лечения заболевания, открывают новые возможности и показывают свою эффективность в лечении пациентов с данным заболеванием, в первую очередь с мКРРПЖ. Обеспечивается это за счет использования определенных изотопов, связанных со специфическими лигандами ПСМА, что приводит к прицельному поражению опухолевых клеток и позволяет параллельно визуализировать полученные изменения.
Трансмембранный рецептор гликопротеина II типа – ПСМА – имеет повышенную экспрессию (до 1000 раз больше, чем в нормальных клетках предстательной железы) более, чем в 90% случаев РПЖ [3]. Несмотря на название, данный антиген не является строго специфичным для предстательной железы. Обнаружить ПСМА также можно в почечных канальцах, двенадцатиперстной кишке (играет важную роль в переработке и усвоении фолатов), а также в головном мозге, где ПСМА участвует в модуляции сигналов глутамата за счет способности катализировать гидролиз распространенного мозгового пептида N-ацетил-l-аспартил-l-глутамата до глутамата [4]. ПСМА может быть использован как для диагностики, так и для лечения, что обусловлено его повышенной экспрессией опухолевыми клетками, следовательно, специфичностью воздействия именно на данные клетки, а не на здоровые ткани [5].
Цель работы – рассмотреть особенности основных вариантов использования ПСМА и радионуклидов в таргетной терапии мКРРПЖ для выявления преимуществ и области применения каждого из методов.
Простат-специфический мембранный антиген
ПСМА имеет еще несколько названий, отражающих его биохимические свойства: фермент Глутаматкарбокси-пептидаза-II (GCP-II) или Фолатгидролаза-1.
В ПСМА можно выделить три основные части в соответствии с его расположением в клетке: внутреннюю, трансмембранную и внешнюю, составляющую до 95%, что говорит о его доступности для различных лигандов. Наиболее значимыми из них являются низкомолекулярные агенты и агенты на основе моноклональных антител, используемые для диагностики и лечения онкологических заболеваний [6]. Внеклеточный сегмент является наиболее важным в отношении ферментативной функции этого гликопротеина, поскольку он содержит каталитический домен и цинксодержащий сайт связывания субстрата, способного взаимодействовать со специфическими ингибиторами [7]. Сайт ферментативного связывания ПСМА организован в виде кармана с воронкой, расположенной на входе [1].
ПСМА-таргетная радионуклидная терапия для лечения больных раком простаты
В таргетной радионуклидной терапии РПЖ применяются изотопы с β-(бета минус)- и α (альфа)-излучением. Они имеют разную степень влияния на здоровые клетки организма и опухолевые клетки, на чем и основаны их эффекты, способствующие лечению пациентов с данным заболеванием.
Важно понимать: показания к применению различных видов радионуклидов зависят от природы опухоли, стадии заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Соответствующие радионуклиды должны обеспечивать дозу облучения, достаточную для уничтожения опухолевых новообразований, но при этом ограничивающую неспецифическое повреждение здоровых тканей.
β--таргетная радионуклидная терапия в лечении рака простаты
Бета-минус-излучение представляет собой испускание электрона, при котором дочернее ядро приобретает на один протон больше и на один нейтрон меньше. При этом β--частицы имеют относительно низкий диапазон линейной передачи энергии (от 0,2 до 0,5 кэВ/мкм) [8], что означает недостаточность β-частиц для полного уничтожения опухолей, поскольку они не способны вызывать комплексное необратимое повреждение ДНК [9]. С другой стороны, необходимо отметить относительно большой радиус действия β--частиц в тканях, составляющий от 1 до 10 мм, что может способствовать их столкновениям и тем самым повреждению здоровых тканей, окружающих опухолевые клетки. В данном случае свойства, характерные для β--частиц, приводят к «эффекту перекрестного огня»; при этом происходит разрушение не только опухоли, но и здоровой окружающей ткани, что приводит к отсутствию для раковых клеток необходимой для выживания среды [10].
Имеется ограниченное число элементов (нуклидов), являющихся β--излучателями; еще меньшее число нуклидов может быть использовано в отрасли ядерной медицины и таргетной радионуклидной терапии. Для успешного применения в медицине необходимы следующие свойства: достаточный для достижения эффекта, но не слишком длительный период полураспада, наличие β-излучения с соответствующим диапазоном, доступность получения данного радионуклида и простота его соединения с определенным фармацевтическим препаратом. При лечении РПЖ препарат должен представлять собой лиганд, комплементарный к ПСМА. Большинство β--излучателей представлены металлами, а именно их изотопами, конъюгированными с молекулой-агентом при помощи хелата.
В табл. 1 представлены все радионуклиды, обладающие бета-минус-излучением, которые могут быть использованы при лечении РПЖ.
Применение 177Lu-PSMA-таргетной терапии
Наиболее часто для лечения РПЖ и его метастатических форм применяется лютеций-177 (177Lu), относящийся к β--излучателям. Данный радионуклид обладает рядом положительных свойств, изложенных в табл. 1, он также может быть использован для сцинтиграфии (оценка после выполненного лечения). Среди всех ПСМА-радиолигандов, ассоциированных с 177Lu, наиболее изученными являются 177Lu-PSMA-I&T (визуализация и терапия) и 177Lu-PSMA-617, при этом последний из них наиболее предпочтителен ввиду сниженного поглощения почками [3, 11].
177Lu-PSMA-617
Целесообразный вариант лечения пациентов с мКРРПЖ – радионуклидная терапия на основе 177Lu-PSMA-617; характеризуется приемлемой частотой ответа на терапию и управляемыми побочными эффектами. В клиническом исследовании II фазы Hofman и соавт. [12] проанализированы эффективность, безопасность и качество жизни больных мКРРПЖ. Результаты демонстрируют снижение уровня ПСА более чем на 50% у 57% пациентов, более чем на 80% у 43% пациентов и ≥96% у 6 (20%) пациентов при медиане наблюдения 25 мес. Имеется и исключительный случай ответа на воздействие 177Lu-PSMA-617 у одного пациента с ПСА >900 г/мл наблюдается полный ответ на терапию со снижением уровня ПСА на 99%. Также оценивается визуальный ответ (через 3 мес. после последнего цикла терапии). Поддающиеся оценке узловые/висцеральные поражения по RECIST 1.1 исходно у 17 (57%) пациентов при КТ; у 14/17 пациентов подтвержден объективный ответ (полный и частичный – 29 и 53%). Через 3 мес. после последнего цикла 177Lu-PSMA-617 у 7/17 пациентов – прогрессирование уровня ПСА в сочетании с неизмеримым поражением костей или костного мозга на изображениях ПСМА-ПЭТ [12].
Недавнее исследование Sartor и соавт. [10] включает 831 пациента с мКРРПЖ; всем проведена таргетная радио-нуклидная терапия с использованием 177Lu-PSMA-617. Опубликованные данные указывают на значительное улучшение общей выживаемости (15,3 мес. в группе 177Lu-PSMA-617, против 11,3 мес. в контрольной группе) и выживаемости без прогрессирования (по данным визуализации) у мужчин с данным заболеванием (8,7 мес. в группе 177Lu-PSMA-617 по сравнению с 3,4 мес. в контрольной группе), т.е. применение 177Lu-PSMA-617 значительно улучшает общую выживаемость, снижая риск смерти на 38% (при медиане наблюдения в 15,3 мес.) и уменьшая прогрессирование заболевания на 60% [1, 13].
В статье Violet и соавт. [14] терапия 177Lu-PSMA-617 (в среднем 4 цикла, 1–4) проведена 50 больным мКРРПЖ. Снижение уровня ПСА ≥50% отмечено у 32 пациентов, среди которых 22 пациента со снижением ПСА ≥80%. Медиана наблюдения – 31,4 мес., при этом медиана общей выживаемости – 13,3 мес. При достижении снижения ПСА ≥50% выживаемость значительно выше – 18,4 мес. Из 30 пациентов с прогрессией заболевания 15 больными получена дополнительная терапия 177Lu-PSMA-617 (в среднем 2 цикла, проведенных через 359 дней после включения в исследование), а 21 пациентом получены другие виды системной терапии. У 11/15 и 4/21 пациентов в данных группах отмечено снижение ПСА ≥50%. В рамках исследования оценен и визуальный ответ (через 3 мес. после последнего цикла терапии). Из 27 пациентов с измеримым поражением мягких тканей на КТ у 56% достигнут объективный ответ (полный/частичный) по RECIST 1.1. Наиболее частое прогрессирование заболевания зафиксировано в костном мозге (56% больных) [14].
Качество жизни играет важную роль в оценке общего состояния пациента и эффективности проводимой терапии. В работе Marinona и соавт. [15] 30 пациентам с мКРРПЖ проведено лечение 177Lu-PSMA-617. По итогу 2 мес. наблюдения качество жизни пациентов значительно улучшилось по сравнению с исходными данными. Отмечено улучшение общего состояния здоровья (p=0,025), улучшение по шкалам функционального статуса, таким как ролевое (p=0,017) и эмоциональное функционирование (0,010), уменьшение боли (p=0,033). Оценка качества жизни проведена по опроснику EORTC QLQ-C30 v. 3.0. Само снижение значений ПСА через 2 мес. наблюдения отмечено у 22 пациентов, у 20/22 уровень ПСА снижен на ≥50% по сравнению с исходным уровнем [15].
Важным моментом является возможность комбинации 177Lu-PSMA-617 с ингибиторами репараций повреждений ДНК [16]. Ингибирование фермента поли-АДФ-рибозополимеразы приводит к радиосенсибилизации в сочетании с терапией радиолигандами. Проводимые доклинические исследования показывают противоопухолевый эффект, основанный на синергизме комбинации ингибитора поли-АДФ-рибозополимеразы и лучевой терапии, включая терапию радиолигандами [17, 18].
177Lu-PSMA-I&T
PSMA-I&T – это низкомолекулярный ингибитор ПСМА. 177Lu-PSMA-I&T имеет свойства/признаки, сходные с 177Lu-PSMA-617. К таким свойствам относят сродство к ПСМА, дозиметрию, применяемую в лечении, и фармакокинетические особенности [19].
В работе [20] отобраны 100 пациентов (это группа с наибольшим количеством пациентов, получавших 177Lu-PSMA-I&T) с мКРРПЖ, прошедших в целом 319 циклов (медиана в 2 цикла на пациента; диапазон – 1–6) терапии со средней дозой 7,4 ГБк. По результатам: снижение уровня ПСА более чем на 50% у 38 пациентов при выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в течение 4,1 и 12,9 мес. соответственно, что, вероятно, связано с более длительной выживаемостью без прогрессирования [20].
В последние годы PSMA-617 и PSMA-I&T занимают доминирующие позиции среди низкомолекулярных лигандов, используемых в таргетной радионуклидной терапии мКРРПЖ. Они обладают необходимыми фармакокинетическими свойствами для таргетной радионуклидной терапии, такими как специфичность, эффективное проникновение, высокое поглощение в раковых клетках ПСМА(+) и быстрое выведение из крови [1].
Побочные эффекты при применении 177Lu-PSMA-таргетной терапии
Применение 177Lu-PSMA-таргетной терапии демонстрирует большой спектр побочных/токсичных эффектов, таких как тошнота, усталость, ксеростомия (сухость ротовой полости), нефротоксичность, гематотоксичность и т.д. [6]; оценка степени тяжести соответствующих эффектов проведена по шкале CTCAE. Наиболее распространенные гематологические токсические явления – это анемия (23% пациентов), в меньшей степени лейкопения и тромбоцитопения, в среднем у 14,2% (8–25%) и 15% (6–24%) пациентов соответственно [21]. Токсическое влияние на слюнные железы у 14,5% пациентов – боль, отеки и сухость во рту после терапии [22]. Несмотря на всевозможные побочные эффекты, данная терапия эффективна и безопасна даже для пожилых пациентов (>75 лет) [23].
В исследовании Hofman и соавт. отмечается такой наиболее частый токсический эффект, как сухость во рту (1-я степень), зарегистрированная у 26 (87%) пациентов. Тромбоцитопения 3–4-й степеней зарегистрирована у 8 (27%) пациентов [12].
В рандомизированном клиническом исследовании II фазы (Hofman и соавт.), сравнивавшем терапию 177Lu-PSMA-617 с кабазитакселом, профиль безопасности 177Lu-PSMA-617 лучше, чем у кабазитаксела. У пациентов, получавших 177Lu-PSMA-617, зарегистрировано меньше побочных эффектов 3–4-й степеней по сравнению с группой кабазитаксела (34 против 54%), за исключением тромбоцитопении [24]. Это дополнительно подтверждает возможность применения 177Lu-PSMA-617 у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с отягощенным соматическим фоном.
Sartor и соавт. в своей работе отмечают более высокую частоту нежелательных явлений 3-й степени в группе 177Lu-PSMA-617 по сравнению с контрольной группой. Наиболее частые побочные эффекты в группе исследования – это усталость, сухость во рту и тошнота (1–2-й степеней) [13].
В исследовании Violet и соавт. в качестве наиболее частого побочного эффекта зафиксирована ксеростомия 2-й степени (66% пациентов), а также тошнота (48%) и рвота (26%) 1–2-й степени. Токсичность 3–4-й степени определена как преимущественно гематологическая: лимфопения (32%), тромбоцитопения (10%), анемия (10%) и нейтропения (6%) [14].
Другие β--излучатели в рамках радионуклидной терапии
Для таргетной радионуклидной терапии из-за своего очень большого периода полураспада и отсутствия подходящих хелатов стронций-89 (89Sr), как правило, не используется. Однако он может быть использован как «имитатор кальция» для купирования боли, вызванной развитием костных метастазов [25].
Благодаря относительно короткому периоду полураспада, оптимальному уровню β--излучения, дальности действия и применимости в симультанной терапии или однофотонной эмиссионной КТ, Медь-67 (67Cu) является терапевтическим радионуклидом [26].
Период полураспада Иттрия-90 (90Y) идеален для систематического терапевтического лечения. Однако имеются существенные недостатки: высокая сила излучения и большой радиус действия, что приводит к неспецифическому поражению здоровых тканей [27].
Среди β--излучателей есть и один неметалл – это йод-131 (131I). Его можно использовать в таргетной радионуклидной терапии, более того, наличие γ-излучения позволяет использовать его в однофотонной эмиссионной КТ. Однако неметаллическая природа 131I сильно затрудняет создание соответствующего радиофармпрепарата (из-за необходимости в формировании ковалентной связи с фармпрепаратом). А ввиду способности щитовидной железы накапливать йод имеются ограничения в дозировке [28].
Тербий-161 (161Tb) – это один из новейших и экспериментальных радионуклидов. Он испускает β--частицы наряду с проявлением Оже-эффекта – физического явления, при котором воздействие ионизирующего излучения приводит к заполнению вакантной позиции электрона и сопровождается испусканием еще одного электрона из этого же атома, а также - конверсионных электронов, что позволяет 161Tb доставлять к тканям более высокие дозы облучения. Такое воздействие на опухолевые клетки вызывает повреждение обеих цепей двуцепочечной ДНК, что может быть более эффективно в лечении рака [29].
α-таргетная радионуклидная терапия в лечении рака простаты
Альфа-излучение (α) представляет собой испускание ядра гелия (He) – 2 протона+2 нейтрона; α-частицы обладают очень высокой энергией (~7500 кэВ) и значительно более высоким линейным переносом энергии по сравнению с излучением β--частиц (50–230 кэВ/мкм против 0,2 кэВ/мкм). Кроме того, α-частицы имеют более короткий путь/радиус действия в ткани (50–100 мкм) по сравнению с бета-частицами. Энергия α-частиц приводит к разрушению сразу двух цепей ДНК, что сопровождается значительным замедлением опухолевой прогрессии [30–32]. А эффективность β--частиц в значительной степени зависит от фазы клеточного цикла и оксигенации тканей, необходимых для продукции свободных радикалов и индукции повреждения ДНК. С другой стороны, α-частицы имеют больший размер по сравнению с бета-частицами, что допускает прямое повреждение обеих цепей ДНК независимо от степени оксигенации тканей [6].
В табл. 2 представлены все радионуклиды, обладающие альфа-излучением, которые могут быть использованы для лечения РПЖ [1].
Применение 225Ac-PSMA-таргетной терапии
Изотоп актиния – 225Aс является первым радионуклидом, сопряженным с основным лигандом простат-специфического мембранного антигена – PSMA-617, для применения в таргетной α-радионуклидной терапии. Актиний-225 классифицируется как «наногенератор», или «генератор in vivo», поскольку при распаде образуются четыре α-частицы, происходит три β--распада и два γ-излучения [6]. Исходя из характеристик энергии α-излучения и диапазона действия данного изотопа, свойственных 225Aс и указанных в табл. 2, можно говорить о проникновении в мягкие ткани на расстояние, эквивалентное 2–3 диаметрам клеток, что в свою очередь приводит к выборочному уничтожению клеток-мишеней, щадя при этом окружающие ткани [33]. Высокая линейная передача энергии α-частиц, осажденных в пределах короткого радиуса, приводит к необратимым разрывам двуцепочечной ДНК [34]. Как и в случае с другими излучателями, 225Aс обладает рядом недостатков, связанных преимущественно с его распадом. В ходе многоступенчатого распада образуются дочерние атомы, способные отскакивать и накапливаться в окружающих здоровых тканях, они обладают токсичным действием по отношению к здоровым тканям. Также важным показателем, как отмечалось ранее, является доступность радионуклида, а 225Aс является достаточно дефицитным и сложным в получении элементом [35].
225Aс-PSMA-617
225Ac-PSMA-617 является наиболее изученным препаратом, испускающим α-частицы, нацеленным на ПСМА. В исследовании Kratochwil и соавт. [36], включившем 14 пациентов, ответ ПСА отмечается у 75% пациентов. Гематологические побочные эффекты всех степеней тяжести у 6 (43%) пациентов, а ксеростомия у 8 (57%). Данный фармакологический препарат также активен у пациентов с мКРРПЖ, которые прогрессировали на фоне применения 177Lu-PSMA-617. Также в данном исследовании у одного из пациентов, прогрессировавшего после терапии 177Lu-PSMA, отмечены метастазы в печени; это плохой прогностический фактор и критерий исключения из исследований с использованием терапии на основе 177Lu. Но пациент хорошо отреагировал на терапию 225Ac-PSMA-617, уровень ПСА в его сыворотке снизился с 294 нг/мл до неопределяемого после трех циклов терапии [36].
В работе Feuerecker и соавт. [37] проведено исследование по изучению побочных эффектов в группе из 26 пациентов с прогрессией опухолевого процесса на фоне терапии 177Lu-PSMA-617. Всеми пациентами получен препарат 225Ac-PSMA-617, после чего наблюдается снижение уровня ПСА >50% у 65% пациентов с выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью продолжительностью 4,1 и 7,7 мес. соответственно. При этом у 6/26 пациентов с ростом уровня ПСА (на терапии 177Lu-PSMA-617) наблюдается ответ на лечение 225Ac-PSMA-617 [37].
Sen и соавт. [38] выполнено одноцентровое нерандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности применения 225Ac-PSMA-617 у пациентов с мКРРПЖ. Всего отобрано 38 больных, получавших ранее лечение РПЖ (не более двух схем химиотерапии на основе таксанов). Ответ на терапию (снижение уровня ПСА>50% по сравнению с исходным уровнем+радиологический ответ) достигнут от 25 пациентов, при этом у 20/25 пациентов отмечено снижение ПСА после 1 цикла 225Ac-PSMA-617. Измеримые, но оцененные поражения пациентов у 17 (45%) из 38 пациентов. Радиологический ответ по критериям RECIST 1.1 наблюдается у 10 (59%) из 17 пациентов; у 16 пациентов – частичный ответ, у 1 пациента – полный ответ (по критериям RECIST 1.1). Медиана общей выживаемости без прогрессирования заболевания – 12 и 8 мес. соответственно [38].
В анализ van der Doelen и соавт. [39] включены 13 пациентов с мКРРПЖ. Медиана общей выживаемости у лиц, ранее не получавших таргетную терапию, – 12,6 мес., а у ранее проходивших – 13 мес. (177Lu-PSMA-617).
В среднем проведено 3 цикла терапии с 225Ac-PSMA-617.
У 9 (69%) пациентов отмечено снижение уровня ПСА ≥50%, у 6 (46%) – снижение ≥90%. У всех пациентов общий объем опухоли снижен более чем на 90%. У больных также отмечено улучшение качества жизни по шкалам физического и функционального статусов и значительное уменьшение боли, соответствующее наблюдаемому уменьшению использования анальгетиков. Возможность проведения последующего КТ-исследования доступна 9 пациентам, только 6 пациентов подлежат оценке по шкале RECIST. Частичный ответ у 3 (50%) пациентов, у 1 – прогрессия заболевания. Последующая ПЭТ/КТ с 68Ga-PSMA-11 доступна 7 пациентам, 6 (86%) из которых показывают частичный ответ по шкале RECIST. Все 7 пациентов демонстрируют уменьшение общего объема опухоли >90% [39].
Sathekge и соавт. [40] рассматривают эффективность применения 225Ac-PSMA-617 для пациентов, ранее не проходивших химиотерапию. Так, среди 17 пациентов с мКРРПЖ при применении данной терапии у 70% наблюдается снижение уровня ПСА в сыворотке крови на ≥80% после одного цикла терапии и у 82% – снижение уровня ПСА на ≥90% в конце цикла лечения. При этом только у троих пациентов наблюдается повышение уровня ПСА в сыворотке крови. При последующем анализе с медианой в 13 мес. чуть более 40% пациентов остаются в состоянии ремиссии. Несмотря на ограниченность периода наблюдения, особенно для мониторинга долгосрочных реакций и токсичности, результаты этих пациентов весьма впечатляющие с учетом всего 4,8 мес. безрецидивной выживаемости при применении некоторых химиотерапевтических препаратов [40].
Имеется информация [41] о хорошей активности 225Ac-PSMA-617 по отношению к метастазам в ЦНС. Метастазы в головной мозг при РПЖ достаточно редки, однако они встречаются, в частности, на последних стадиях мКРРПЖ и связаны с очень низкой выживаемостью. Потенциал 225Ac-PSMA-617 в качестве эффективного средства для лечения метастазов в мозг вполне оправдан, поскольку PSMA-617 проникает через гематоэнцефалический барьер, однако пока не имеется схожей информации о данном свойстве, связанном с применением 177Lu-PSMA-617 [3].
С каждым днем все больше центров получают доступ к 225Ac-PSMA-617, делятся данными об опыте его применения и свойствах данного радиолиганда. Все это дает более полное представление об исходах терапии с использованием 225Ac. Опубликованные исследования дополнительно подчеркивают и демонстрируют многообещающие показатели ответа ПСА, а также преимущества 225Ac-PSMA-617 для выживания в качестве сальважной терапии для пациентов с мКРРПЖ, которые, возможно, исчерпали все другие варианты лечения и не подходят или отказываются от стандартной схемы лечения [6].
Побочные эффекты при применении 225Ac-PSMA-таргетной терапии
Существует несколько побочных явлений, связанных с применением 225Ac-PSMA-таргетной терапии. В большинстве публикаций по данной теме отмечаются такие токсические эффекты, как ксеростомия, гематологическая токсичность и нефротоксичность. Оценка степени тяжести побочных эффектов производится по шкале CTCAE.
Так как большинство исследований по эффектам актиния-225 выполняется в условиях клинических испытаний, поэтому врач сам определяет дозу актиния-225 для пациента на основе соответствующего протокола по оценке дозы и индивидуальных характеристик больного. И, как правило, эта доза увеличивается для достижения требуемого эффекта, что чаще приводит к более выраженному токсическому эффекту, чем к эффективному лечению.
Kratochwil и соавт. поставлена цель в определении идеальной дозы, т.е. нахождения компромисса между эффективностью и токсичностью. Дозы варьируются от 50 до 200 кБк/кг массы тела. По результатам исследования оптимальная доза, позволяющая достигать эффективного контроля опухолевого роста при минимальной токсичности, – 100 кБк/кг массы тела [36].
Ксеростомия. Ксеростомия является наиболее часто встречающимся побочным эффектом и безусловно самой распространенной причиной прекращения терапии 225Ac-PSMA [36,37,42]. До сих пор не прекращаются поиски способов снижения токсического эффекта актиния-225 на слюнные железы. Предпринято несколько попыток исправить ситуацию, однако успех ограниченный. Эти попытки включают наружное охлаждение с помощью пакетов со льдом, прикладываемых к слюнным железам (околоушным и подчелюстным), инъекцию ботулотоксина, одновременное введение глутамата натрия, а также орошение физиологическим раствором и инъекции стероидов [6]. Важно отметить, что коррекция терапии 225Ac-PSMA с изменением доз и принципов самой терапии может приводить к облегчению данного токсического влияния и замедлять поражение слюнных желез, однако нет достаточного количества подтвержденной информации, которая могла бы дать точный ответ на данный вопрос.
В исследовании van der Doelen и соавт. основным побочным эффектом названа ксеростомия 1–2-й степеней, имеющаяся у всех пациентов; нежелательных эффектов 3–4-й степеней не обнаружено [39]. Sen и соавт. также отмечают ксеростомию как самый частый побочный эффект [38].
В работе Feuerecker и соавт. обнаружена ксеростомия у всех пациентов [37]. Также у всех пациентов отмечена ксеростомия 1–2-й степеней в исследовании Sathekge и соавт. [40].
Гематологическая токсичность. Физические свойства 225Ac-PSMA, такие как высокая линейная энергия на коротком пути, делают его лучшим средством для терапии диффузных метастазов в костный мозг. В работе Feuerecker и соавт. у всех пациентов отмечены метастазы в кости скелета. Показана более низкая частота гематологической токсичности 4-й степени. Гематологическая токсичность 3-й степени: у 8 пациентов – анемия, у 3 пациентов – тромбоцитопения, лейкопения у 7 пациентов, и ни у одного из пациентов не обнаружена лейкопения 4-й степени [37].
Нефротоксичность. ПСМА содержится в клетках канальцев почки. Описано два клинических случая длительной нефротоксичности после лечения 225Ac-PSMA, при этом у пациентов присутствовали предпосылки к нарушению функции почек; авторами представлены соответствующие гистологические доказательства, способные подтвердить токсический эффект и доказать его связь с терапией 225Ac-PSMA [42].
Другие α-излучатели в рамках радионуклидной терапии
Радий-223 (223Ra) используется для неспецифического воздействия на костные метастазы, развивающиеся при мКРРПЖ. Данный радионуклид в составе фармпрепарата, имитируя кальций, абсорбируется костной тканью и устраняет инвазивные раковые клетки и ткани, уменьшая боль пациента и улучшая его выживаемость; 223RaCl2 (Xofigo/Ксофиго) – это единственный излучающий радиофармпрепарат, одобренный FDA для клинического применения (применяется и в России) [43].
Оставшиеся альфа-излучатели, представленные в табл. 2, достаточно перспективны для использования в таргетной α-радионуклидной терапии, однако из-за сложности их получения и хранения, а также незавершенности исследований по их изучению, пока не применяются в клинической практике [35,44–49].
На основании полученных данных об особенностях β-/α-таргетной радионуклидной терапий и ПСМА-радиолигандов можно сделать вывод о β--радионуклидной терапии как о наиболее преимущественном методе лечения благодаря большей доступности изотопов, обладающих β--излучением, наличию «эффекта перекрестного огня» и относительно малой токсичности.
Среди всей группы β--излучателей, рассмотренных в работе, наиболее оптимальным радионуклидом для лечения метастатического РПЖ является 177Lu (с ПСМА-радиолигандами: 177Lu-PSMA-617 и 177Lu-PSMA-I&T). Важно отметить возможность комбинации 177Lu-PSMA-617 с ингибиторами репараций повреждений ДНК, что является большим преимуществом, повышающим эффективность терапии.
В случае неэффективности β--таргетной радионуклидной терапии (177Lu-PSMA-617) можно рассматривать α-радионуклидную терапию (на основе 225Ac-PSMA) в качестве терапии резерва или терапии второй линии лечения пациентов с мКРРПЖ. Но при этом необходимо учитывать их большее, чем у β--излучателей, токсическое действие на организм.
