Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), главным образом ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт, служат ведущей причиной глобальной смертности и основной причиной инвалидности в мире. Поэтому ССЗ остаются ведущей причиной бремени болезней, которое продолжает расти на протяжении десятилетий почти во всех странах мира вне зависимости от социально-экономического уровня [1].
Среди ведущих модифицируемых факторов риска развития ССЗ находится уровень систолического артериального давления (САД) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), имеющих также высокую распространенность среди населения [1]. Именно эти факторы отнесены ведущими профессиональными кардиологическими сообществами к концепции глобального сердечно-сосудистого риска и определены ответственными за развитие атеросклероза и атеросклеротических ССЗ (АССЗ), к которым относятся ИБС и цереброваскулярные заболевания [2]. Однако, несмотря на то что АССЗ являются основной причиной смертности и инвалидности во всем мире, показатели контроля факторов риска АССЗ и вторичной профилактики остаются низкими.
Важным направлением научно обоснованного движения является принятие многофакторного подхода к управлению сердечно-сосудистым риском, при котором несколько факторов риска модифицируются одновременно, что более эффективно для снижения число случаев АССЗ, чем сосредоточение на отдельных факторах [3]. Так, в руководствах по профилактике ССЗ отмечено, что заболеваемость и смертность от АССЗ снижаются при применении антигипертензивных препаратов (АГП) и статинов, которые улучшают липидный профиль, но для вторичной профилактики требуется не только контроль АД, снижение уровня ЛПНП, но и использование антитромбоцитарных препаратов для предотвращения дальнейших событий АССЗ [4–6].
Три главных столпа профилактики ССЗ на основе медикаментозной терапии: правильное назначение лекарств, доступность лекарств, соблюдение режима лечения. Все они нуждаются в конкретных программах реализации, направленных на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в условиях как первичной, так и вторичной профилактики.
Комбинированные таблетки с фиксированной дозой были предложены в 2001 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и экспертной группой Wellcome Trust [7] и впоследствии определены как комбинация четырех препаратов (β-адреноблокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловая кислота – АСК и статин), которые, по прогнозным расчетам, позволят снизить число случаев АССЗ на 75% у людей с факторами риска. В дальнейшем ВОЗ при поддержке Всемирной федерации сердца и других организаций был подготовлен технический пакет «Глобальное сердце», в котором также рекомендована комбинированная терапия с фиксированными дозами для улучшения приверженности множественной лекарственной терапии [8]. В 2003 г. в рамках данной стратегии предложена концепция «полипилл» (Polypill®) для одновременного снижения 4 сердечно-сосудистых факторов риска (ЛПНП, АД, сывороточный гомоцистеин и функция тромбоцитов), включившая комбинацию фолиевой кислоты, АСКа, трех АГП в низких дозах и низкой дозы статина, что было предназначено как для вторичной, так и для первичной профилактики у всех людей в возрасте 55 лет и старше для потенциального снижения числа случаев АССЗ (событий ИБС или инсульта) примерно на 80% [9].
В настоящее время производятся различные комбинированные таблетки с фиксированными дозами, врачи знают об этом варианте лечебной тактики и потенциально готовы назначать его в рутинной клинической практике чаще пациентам с умеренным и высоким сердечно-сосудистом риском [10].
С тех пор активно появляются публикации о результатах рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивающих комбинированную терапию с фиксированными дозами с плацебо или стандартной терапией как для первичной, так и для вторичной профилактики АССЗ для оценки эффективности, приверженности и переносимости, а также крупные мета-анализы этих исследований. На основании имеющейся доказательной базы в 2016 г. Европейское общество кардиологов и другие общества определили комбинированную терапию с фиксированными дозами по профилактике ССЗ в клинической практике как рекомендацию-IIb и уровень доказательности B [11].
Фиксированные комбинированные препараты по влиянию на факторы риска
В одном из первых крупных международных РКИ изучалась эффективность полипилл, содержащих АСК 75 мг, лизиноприл 10 мг, гидрохлоротиазид (ГХТ) 12,5 мг и симвастатин 20 мг, у 378 пациентов без показаний к применению какого-либо компонента полипиллы, но имеющих предполагаемый 5-летний риск ССЗ более 7,5% [12]. Оценивали влияние на уровень САД и ЛПНП по сравнению с плацебо, длительность наблюдения составила 12 недель. Исходно среднее АД составляло 134/81 мм рт.ст., средний уровень ЛПНП – 3,7 ммоль/л. Через 12 недель лечения полипиллами САД снизилось на 9,9 мм рт.ст. (р<0,0001), диастолическое АД (ДАД) – на 5,3 мм рт.ст. (р<0,001), уровень ЛПНП – на 0,8 ммоль/л (р<0,0001) и уровень триглицеридов – на 0,2 ммоль/л (р=0,001). Частота прекращения лечения в группе полипиллами по сравнению с плацебо составила 23 против 18% (отношение рисков [ОР]=1,33; p=0,2) и была связана с развитием побочных эффектов входящих в состав лекарств – 58 против 42% (p=0,001). Эти результаты показывают, что лечение полипиллой привело к значительному снижению САД и уровня ЛПНП и можно ожидать, что это лечение позволит снизить риск ССЗ более чем вдвое за 5 лет а, согласно прогнозам, каждый четвертый пациент из группы высокого риска избежит серьезного события АССЗ.
Первый проспективный мета-анализ РКИ был проведен международной исследовательской группой SPACE Collaboration по изучению эффективности полипилл. В мета-анализ включили 3 РКИ по сравнению эффективности терапии полипиллами с обычной терапией 3140 пациентов (средний возраст – 62 года) с установленными АССЗ или высоким сердечно-сосудистым риском (≥15%). Мета-анализ проводился в два этапа – в 2017 и 2019 гг.
Изучалась эффективность полипилл, содержащих в составе АСК, статины и ≥2 АГП, по сравнению с обычной терапией, длительность наблюдения составила 12 месяцев. Было использовано 2 состава полипилл: 1-й состав – АСК 75 мг, симвастатин 40 мг, лизиноприл 10 мг, атенолол 50 мг; 2-й состав – АСК 75 мг, симвастатин 40 мг, лизиноприл 10 мг, ГХТ 12,5 мг. В мета-анализе 2016 г. оценивалась разница в достигнутом уровне среднего САД и ЛПНП [13]. Через 12 месяцев по сравнению с обычной терапией в группе пациентов, принимавших полипиллы, достигнуты более низкое САД (Δ2,5 мм рт.ст.; p=0,02) и более низкий уровень ЛПНП (Δ0,09 ммоль/л; p=0,04), а также более высокая приверженность лечению (80 против 50%, ОР=1,58; р<0,001). Частота побочных эффектов на фоне полипилл была недостоверно выше, чем на фоне обычной терапии (22,9 против 20,1%, ОР=1,12; p=0,07). В мета-анализе 2019 г. оценивалась частота достижения целевых показателей по уровню АД и ЛПНП [14]. Через 12 месяцев в группе пациентов, принимавших полипиллы, у большей их доли отмечены рекомендуемые целевые показатели АД (62 против 58%, ОР=1,08; p<0,05), ЛПНП (39 против 34%, ОР=1,13; p<0,05) и оба целевых показателя одновременно (24 против 19%, ОР=1,27; p<0,05).
Проведен также Кокрейновский мета-анализ 13 РКИ, в которых изучали влияние полипилл на факторы риска: АД, уровни общего холестерина и ЛПНП, в популяции пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском ≥7,5% или распространенными АССЗ (n=9059) и наличием хотя бы одного фактора риска, а медиана периода наблюдения колебалась от 5 недель до 23 месяцев [15]. В РКИ использовались полипиллы, содержащие АГП и статин в количестве от 2 до 4 препаратов, сравнение проводилось с плацебо/обычной терапией. Средняя разница между группой полипилл и контрольной группой по уровню САД составила 6,34 мм рт.ст. (p<0,00001) и по уровню ДАД – 3,33 мм рт.ст. (р=0,000022), причем еще более выраженное снижение САД отмечено в категории первичной профилактики – 8,67 мм рт.ст. (p<0,00001). Средние различия по уровням общего холестерина и ЛПНП между группой вмешательства и контрольной группой составили 0,61 и 0,70 ммоль/л соответственно (p<0,00001); также наибольшее снижение наблюдалось в категории первичной профилактики.
В последующих мета-анализах РКИ с применением полипилл подтверждено значимое снижение ключевых модицифируемых факторов риска – САД и ЛПНП (табл. 1).
Таким образом, терапия фиксированными комбинациями в форме полипилл значительно улучшала соблюдение режима лечения, уровни САД и ЛПНП у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском по сравнению с обычным лечением.
Фиксированные комбинированные препараты по влиянию на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность
Предыдущие исследования и мета-анализы показали снижение бремени факторов риска на популяционном уровне при использовании полипилл для прогнозируемого снижения риска ССЗ. Вместе с тем представляет интерес комплексная оценка влияния полипилл не только на модифицируемые факторы риска, но и на исходы – сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В Кокрейновском мета-анализе 2017 г., в котором подавляющее большинство пациентов имели АССЗ и полипиллы использовались в основном для вторичной профилактики, не удалось получить достоверных результатов по отдаленным эффектам полипилл на исходы, что было связано с ограниченным числом и качеством исследований, хотя прослежено благоприятное снижение смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости в категории первичной профилактики [15].
Недавние 3 РКИ адекватной мощности (HOPE-3, PolyIran, TIPS-3), проведенные в различных условиях по всему миру, продемонстрировали эффективность применения полипилл для первичной и вторичной профилактики по влиянию на риск развития крупных сердечно-сосудистых событий и смертности (табл. 2). В группах пациентов, принимавших полипиллы, наблюдалось большее снижение среднего уровня САД и ЛПНП, а также частота сердечно-сосудистых событий была значительно ниже, чем в группах с плацебо. Польза наблюдалась как у пациентов с ССЗ, так и у лиц, не имевших ССЗ, но с повышенным сердечно-сосудистым риском.
Результаты данных трех РКИ (HOPE-3, PolyIran, TIPS-3) получили детальный мета-анализ P. Joseph et al. (2021), ключевой целью которого была оценка влияния полипилл на совокупность сердечно-сосудистых исходов при первичной профилактике, в т.ч. в зависимости от присутствия АСК в составе (табл. 3) [16]. Результаты мета-анализа убедительно свидетельствовали о снижении риска комбинированного исхода сердечно-сосудистых событий и смертности на 38% (ОР=0,62; p<0,0001) на фоне применения полипилл, причем как в отсутствие АСК в составе (ОР=0,68; p<0,0001), так и при наличии АСК (ОР=0,53; p<0,0001). При такой эффективности снижения риска осложнений NNT (number needed to treat) составил 52, в категории без АСК NNT=66. При анализе риска наступления комбинированного исхода с длительностью лечения выявлено нарастание эффекта снижения на фоне применения полипилл от 1 года (ОР=0,73) к 3 (ОР=0,63) и 5 годам (ОР=0,58).
В последующих мета-анализах подтверждены убедительные результаты по значимому снижению риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности при первичной или вторичной профилактике для стратегии фиксированных комбинированых препаратов в форме полипилл, содержащих в составе АГП статины (табл. 4) [17, 18, 22, 23]. Причем также показано более значительное снижение риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий в популяциях пациентов, нацеленных исключительно на первичную профилактику по сравнению со вторичной (ОР=0,70; р<0,001) [17, 22].
Приверженность фиксированным комбинированным препаратам
В Кокрейновском мета-анализе 2017 г. проведен анализ приверженности пациентов, получавших полипиллы, которая в исследованиях оценивалась посредством самоотчета пациентов, подсчета таблеток и аптечных данных [15]. Результаты показали значимо более высокую частоту приверженности в группах полипилл по сравнению с контрольной группой (74 против 53%, ОР=1,44; p<0,00001).
В других мета-анализах также проводилась оценка уровня приверженности пациентов приему полипилл – ОР колебался в диапазоне от 1,18 до 1,58, что демонстрирует лучшую приверженность по сравнению с обычной терапией (табл. 5).
Анализ сравнения частоты побочных эффектов при использовании полипилл с обычной терапией не выявил достоверной разницы (ОР в диапазоне 1,1–1,16 без статистической значимости) [15, 22, 23].
Фиксированные комбинированные препараты для лечения артериальной гипертензии
Применение фиксированных комбинированных препаратов стало неотъемлемым компонентом антигипертензивной терапии как прагматичная стратегия снижения АД в клинической практике. Это подтверждается недавними руководствами по АГ, в т.ч. Европейского общества кардиологов/Европейского общества гипертонии (ESC/ESH), 2018 г. [24], Международного общества гипертонии, 2020 г. [25], Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации, 2017 г. [26], рекомендующие комбинированную терапию как начальное лечение большинству пациентов. ВОЗ также одобрила фиксированные комбинированные АГП для лечения АД, включив их в свой Список основных лекарств, способствуя упрощенному и доступному медикаментозному лечению [27].
Установлено, что один АГП в стандартной полной дозе обеспечивает среднее снижение АД на 9–10 мм рт.ст., чего недостаточно для достижения контроля АД многими пациентами. При этом применение комбинации двух АГП в половинной дозе или даже четверти дозы препаратов сопровождается большим приростом снижения АД (аддитивное действие), чем удвоение дозы в монотерапии («закон Law») [28]. Исследования зависимости «доза–эффект» показывают, что четверть и половина стандартной дозы АГП обеспечивают примерно 50–60 и 70–80% соответственно снижения АД, достигаемого стандартной дозой с меньшим числом побочных эффектов (см. рисунок) [29]. Недавний мета-анализ 13 РКИ (n=13 095) продемонстрировал, что начальная двойная комбинированная терапия АГП в низких дозах улучшает контроль АД по сравнению с монотерапией без увеличения побочных эффектов [30].
Все больше данных свидетельствуют о том, что фиксированные комбинации АГП, содержащие более трех низких доз АГП в одной таблетке, обеспечивают более эффективное снижение АД, чем использование меньшего числа отдельных препаратов в более высоких дозах без увеличения побочных эффектов, а добавление третьего препарата существенно более эффективно, чем увеличение дозы двойной комбинации [31]. Так, в исследовании TRIUMPH (n=700) сравнивали тройную фиксированную комбинацию 3 АГП в половинных дозах (телмисартан, 20 мг, амлодипин, 2,5 мг, хлорталидон, 12,5 мг) с обычным лечением (монотерапия) пациентов с АГ легкой и средней степенями тяжести [31]. Получено дополнительное снижение АД на 9,8/5,0 мм рт.ст. (р<0,001) и значительное улучшение контроля АГ по частоте достижения целевого уровня АД через 6 месяцев при применении тройной комбинации низкими дозами АГП (70 против 55%; р<0,001). Не наблюдалось увеличения числа выбывших пациентов из-за побочных эффектов (6,6 против 6,8%), общего числа побочных эффектов (38,1 против 34,8%) или серьезных побочных эффектов (7,7 против 6,0%). По результатам мета-анализа 14 РКИ (n=11 457) тройная фиксированная терапия по сравнению с двойной терапией дополнительно снижала АД на 5,4/3,2 мм рт.ст. (р<0,001) и улучшала контроль АД (58 против 45%, ОР=1,33) без увеличения частоты случаев отмены из-за побочных эффектов (3,3 против 3,4%) [32]. В настоящее время появляются новые исследования, свидетельствующие, что фиксированные комбинации 4 АГП в ультранизких четвертных дозировках (квадропиллы) весьма эффективны для снижения АД.
Первое исследование с применением квадропиллы, содержащей комбинацию 4 АГП в четвертных дозах, 108 пациентов с АГ проведено в 2007 г. [33]. В параллельных группах изучалась эффективность квадропиллы в составе амлодипина 1,25 мг, атенолола 12,5 мг, бендрофлуметиазида 6,25 мг, каптоприла 25 мг по сравнению с монотерапией каждым из АГП в полной дозе в течение 4 недель. Снижение САД в группе квадропилл составило 18,1 мм рт.ст. (р<0,005) и ДАД – 17,2 мм рт.ст. (р=0,06), что превышало результаты в группах монотерапии.
Большим числом пациентов достигнуто целевое АД (<140/90 мм рт.ст.) при применении квадропилл (60%), чем при использовании любого препарата в монотерапии (от 15 до 45%; р<0,05).
Следующее исследование с применением квадропиллы с четверными дозами АГП проведено на 21 пациенте с АГ в 2017 г. [34]. Исследование проводилось в перекрестном дизайне двойным слепым методом по сравнению с плацебо. Изучался полипилл в составе ирбесартана, 37,5 мг, амлодипина, 1,25 мг, ГХТа, 6,25 мг и атенолола, 12,5 мг в течение 4 недель терапии. Первичным результатом было 24-часовое амбулаторное снижение АД с коррекцией на эффект плацебо через 4 недели. Исходные средние офисные и 24-часовые уровни АД составили 154/90 и 140/87 мм рт.ст. соответственно. Скорректированное снижение офисного АД при приеме квадропиллы составило 22/13 мм рт.ст. (p<0,0001), а среднее снижение 24-часового САД – 19 мм рт.ст. Частота достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.) при приеме квадропилл – 100%, в группе плацебо – 33% (p=0,0013).
С учетом оптимистических результатов эффективности квадропилл с четвертными дозами для лечения пациентов с АГ дальнейшая тактика исследований заключалась в проведении крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования 3-й фазы в параллельных группах (QUARTET) [35]. Исследование включило 591 пациента с АГ, ранее не леченного или получавшего монотерапию. Участники были случайным образом распределены либо на лечение, которое начиналось с квадропилл (ирбесартан, 37,5 мг, амлодипин, 1,25 мг, индапамид, 0,625 мг, бисопролол, 2,5 мг), либо в неотличимую контрольную монотерапию (ирбесартан 150 мг), длительность терапии составила 12 недель. Исходный уровень среднего АД составил 141/85 мм рт.ст. По результатам исследования в группе квадропилл степень снижения САД была ниже на 6,9 мм рт.ст. (p<0,0001), а показатели контроля уровня АД в группе вмешательства также выше – 76 против 58% в контрольной группе (ОР=1,30; p<0,0001).
Таким образом, стратегия с ранним лечением комбинацией фиксированных ультранизких доз 4 АГП показала значительное снижение АД и более высокий уровень контроля АД, что может иметь и долгосрочную эффективность по профилактике ССЗ.
Заключение
Несмотря на более чем два десятилетия исследований фиксированных комбинированных препаратов в форме полипилл, демонстрирующих улучшение соблюдения режима лечения, контроль сердечно-сосудистых факторов риска, а также снижение сердечно-сосудистых исходов, они остаются недостаточно используемыми в клинической практике. Недавние крупные РКИ подтвердили потенциал полипилл для улучшения глобальных показателей сердечно-сосудистой системы. Все больше данных показывают, что стратегии, основанные на фиксированных комбинированных препаратах, могут существенно дополнять и усиливать существующие методы лечения ССЗ.
Фиксированные комбинированные комбинации первого поколения для профилактики АССЗ, содержащие по крайней мере один АГП, статин и АСК, продемонстрировали лучшую приверженность лечению и контроль сердечно-сосудистых факторов риска, улучшающих прогноз.
Совокупность имеющихся на сегодняшний день доказательств позволяет предположить, что стратегии внедрения полипилл безопасны и эффективны для первичной профилактики ССЗ в группах населения со средним и высоким риском.
Применение полипилл особенно значимо в группах высокого риска, включая пациентов с установленными ССЗ и АССЗ, а также АГ и сахарным диабетом. Отбор пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от полипилл, может основываться на индивидуальном сердечно-сосудистом риске с помощью инструментов оценки риска, которые широко используются в клинической практике.
