К основным органам-мишеням при артериальной гипертензии (АГ) относят почки, сердце, сосуды, головной мозг, поскольку вовлечение данных органов и систем в патологический процесс во многом определяет клиническую симптоматику и прогноз заболевания [1, 2].
Однако не всегда в практике терапевта и кардиолога ряд клинических симптомов (одышка, повышенная утомляемость, снижение работоспособности и др.), закономерно формирующихся при АГ, можно объяснить развитием дисфункции миокарда и/или прогрессированием нефропатии.
В настоящее время патология респираторной системы при развитии и прогрессировании АГ не рассматривается с позиции единого патофизиологического континуума. Вместе с тем существуют убедительные данные о том, что нарушение функции легких, оцениваемое показателями форсированного выдоха и форсированной жизненной емкостью легких (FVC), ассоциируется с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, независимо от наличия в анамнезе курения [3]. Однако обратная взаимосвязь между сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в частности, у пациентов с АГ и дисфункцией легких не исследовалась [3—5].
Представленные данные определили цель настоящего исследования — оценить характер поражения респираторной системы у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ).
Материал и методы
В исследование были включены 46 пациентов — 40 (87%) мужчин и 6 (13%) женщин с ГБ I—II стадии в возрасте от 35 до 60 лет (средний возраст составил 45,7±7,7 года) и 25 здоровых лиц (20 мужчин и 5 женщин) соответствующего возраста. Между здоровыми лицами и больными I и II стадии ГБ не выявлено достоверных различий по возрасту, индексу массы тела (ИМТ) и ряду других показателей (табл. 1). В исследование не включали больных сахарным диабетом, с систолической дисфункцией миокарда, с острыми или хроническими бронхолегочными заболеваниями, курящих как на момент включения в исследование, так и в прошлом, пациентов с ожирением (средний ИМТ 27,7±2,05 кг/м2), с сопутствующими тяжелыми соматическими заболеваниями.
Таблица 1. Характеристика обследованных групп
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; МАУ — микроальбуминурия; ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка.
До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие установленной формы, одобренное Этическим комитетом Кемеровской государственной медицинской академии.
Проводилась оценка традиционных клинических, анамнестических, функциональных и биохимических параметров. Оценивали липидный и углеводный состав крови, содержание креатинина и мочевины в сыворотке крови, скорость клубочковой фильтрации (расчетный метод Кокрофта—Голда), проводили количественную оценку микроальбуминурии (МАУ) с использованием набора реагентов БЕЛОК-ПГК-НОВО (ЗАО Вектор-Бест, Новосибирск). По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) оценивали показатели ремоделирования правых и левых отделов сердца (Рrosound-α-10, ALOKA). Исследование в режиме двухмерной ЭхоКГ проводили по стандартной методике с использованием рекомендаций Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной ЭхоКГ Американского эхокардиографического общества (W. Henry и соавт., 1980). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereux. Гипертрофию миокарда оценивали по индексу ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела [6, 7]. Оценку диастолической дисфункции проводили в режиме импульсной допплерографии по методике L. Halte и B. Angelsen (1982) с использованием цветового картирования трансмитрального кровотока в диастолу с синхронной регистрацией электрокардиограммы. О наличии диастолической дисфункции судили по отношению пиковой скорости раннего диастолического (Е) и позднего диастолического (А) наполнения левого желудочка (ЛЖ) [8, 9]. Было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) [10, 11]. Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали с помощью пробы с реактивной гиперемией, описанной в 1992 г. D. Celermajer и соавт. и усовершенствованной в 1993 г. В. М. Хаютиным и соавт. [12—14].
Респираторную функцию исследовали в 3 этапа: проведение спирографии (спирометрии), бодиплетизмографии и определение диффузионной способности легких (DLCO). Все исследования проводили на компьютеризированном диагностическом комплексе Vitalograph 6800 (Medical Graphics Corporation, США) в соответствии с критериями приемлемости и воспроизводимости Американского торакального общества. Данные исследований, полученные в абсолютных величинах, автоматически были пересчитаны в проценты от должных значений прилагаемой к оборудованию компьютерной программой «Breeze Suite» в соответствии с формулами, разработанными Европейским сообществом угля и стали (ECCS) с учетом пола, возраста и антропометрических данных.
С помощью форсированной спирографии были получены и проанализированы следующие показатели: форсированная FVC, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (FEV1), модифицированный индекс Тиффно (FEV1/FVC), оцениваемый как отношение FEV1 к форсированной FVC , выраженное в процентах, а также максимальные объемные скорости экспираторных потоков на разных уровнях форсированной FVC (FEF25%, FEF75%), максимальный среднеэкспираторный поток (FEF25—75%), максимальный форсированный экспираторный поток (FEFmax) [15, 16].
Вторым этапом исследования респираторной функции легких являлось проведение бодиплетизмографии, позволяющей измерить легочные объемы. Оценивали внутригрудной объем (TGV), общую емкость легких (TLC), включающую дыхательный объем (Vt), резервный объем вдоха (IRV) и резервный объем выдоха (ERV); емкость вдоха (IC), оцениваемую как сумма Vt и IRV; остаточный объем легких (RV), равный сумме альвеолярного объема (VA) и объема мертвого пространства; отношение остаточного объема легких к общей емкости легких (RV/TLC%). Измерение диффузионной способности легких (трансфер-фактора, или фактора переноса — ТL, характеризующего способность легких переносить газы из окружающего воздуха в кровь) составляло третий этап в оценке легочной функции. Для проведения данного исследования использовали тест-газовую систему, представленную инертным газом — гелием (Не), обладающим минимальным сродством к гемоглобину в концентрации от 12 до 14% и используемым для вычисления альвеолярного объема (VA), и диффузионной смесью, состоящей из угарного газа (СО 0,25—0,3%,), кислорода (О2 17—21%,), неона (Ne 0,5%) и азота (N2). Поскольку монооксид углерода (СО) близок к О2 по молекулярной массе и обладает высоким сродством к гемоглобину, его концентрацией в плазме можно пренебречь. Таким образом, количество СО, покинувшего вдыхаемую смесь, ограничивается лишь диффузией и целиком зависит от диффузионных характеристик альвеолярно-капиллярной мембраны. Зная исходное парциальное давление каждого из газов во вдыхаемой смеси, по анализу выдыхаемой смеси оценивали изменения газовых концентраций в результате диффузионных процессов в альвеолах [15, 16].
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Количественные данные приведены в виде медианы (Ме и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). При анализе различий количественных признаков был использован непараметрический критерий Манна—Уитни. Анализ связи между двумя признаками проводили непараметрическим методом Спирмена. Различия средних величин и корреляционные связи считали достоверными при p<0,05 [17].
Результаты и обсуждение
При оценке спирометрических параметров в зависимости от стадии ГБ отмечено, что показатели вентиляционной функции легких у пациентов с I стадией достоверно не отличались от показателей здоровых лиц. С увеличением стадии заболевания регистрировалось снижение показателей спирометрии, достигавшее для большинства из них достоверных различий по сравнению с соответствующими параметрами у пациентов с I стадией ГБ (табл. 2).
Таблица 2. Показатели функции легких у пациентов с различными стадиями ГБ
Примечание. Здесь и в табл. 2—5 данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль); ГБ — гипертоническая болезнь; FVC — форсированная жизненная емкость легких; FEV1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; FEV1/FVC — отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких; FEF25%, FEF75% — форсированные экспираторные потоки на фиксированных уровнях форсированной жизненной емкости легких; FEF25—75% — максимальный среднеэкспираторный поток; FEFmax — максимальный форсированный экспираторный поток; RV — остаточный объем легких; TLC — общая емкость легких; RV/TLC% — отношение остаточного объема легких к общей емкости легких; DLCO — диффузионная способность легких; VA — альвеолярный объем; нд — недостоверно.
Так, у пациентов со II стадией заболевания наблюдалось достоверное снижение FVC, FEV1, форсированных экспираторных потоков на фиксированных уровнях форсированной FVC (FEF25% и FEF75%) и FEFmax.
Подобная закономерность в изменениях показателей спирометрии прослеживалась и при увеличении степени АГ (табл. 3). Однако в данном случае в группах больных со 2-й и 3-й степенями АГ достоверными различия были лишь для FEV1 и FEF75%. Между тем выявлены корреляции между показателями СМАД и функции внешнего дыхания, свидетельствующие о том, что по мере увеличения АД основные скоростные и объемные показатели внешнего дыхания снижаются. Так, отмечены отрицательные корреляции между форсированной FVC и уровнем среднего дневного диастолического артериального давления — ДАД (r=–0,34; р=0,023); минимальным САД, ДАД в ночное время и FEV1 (r=–0,49; p= 0,0005 и r=–0,30; p=0,047); модифицированным индексом Тиффно и скоростью утреннего подъема систолического артериального давления — САД (r=–0,52; p=0,0002). Показатели FEFmax также коррелировали преимущественно с ночными показателями СМАД: с минимальным САД (r=–0,37; p=0,003) и ДАД (r=–0,44; p=0,0002).
Таблица 3. Показатели функции легких у пациентов с различными степенями АГ
Примечание. АГ — артериальная гипертония.
Большее практическое значение для пациентов с начальными, латентными проявлениями бронхообструкции имеет интерпретация показателя FEF25—75%, рассчитываемого как средний форсированный экспираторный поток в средней части FVC. В отсутствие изменений FVC снижение именно этого показателя с высокой долей вероятности свидетельствует о начальных проявлениях синдрома бронхиальной обструкции [18]. В связи с этим обращает внимание наличие взаимосвязи FEF25—75% с минимальным среднесуточным уровнем САД (r=–0,37; р=0,01), минимальными САД (r=–0,41; р=0,004), ДАД в ночное время (r=–0,36; р=0,01) и скоростью утреннего подъема САД (r=–0,37; р=0,01).
Достоверное снижение объемных и скоростных спирометрических показателей внешнего дыхания по мере увеличения стадии ГБ и повышения средних уровней АД позволяет сделать вывод о возникновении при прогрессировании ГБ субклинических нарушений вентиляции легких по смешанному типу.
При анализе DLCO и результатов бодиплетизмографии у пациентов с различными стадиями ГБ также отмечено изменение их значений по мере прогрессирования заболевания (см. табл. 2). Так, у пациентов с I стадией ГБ имелись статистически незначимо более низкие показатели, чем у здоровых лиц. У пациентов со II стадией ГБ по сравнению с пациентами с I стадией отмечалось дальнейшее снижение TLC и VA, наблюдалась тенденция к снижению DLCO и увеличению RV.
Достоверных различий по анализируемым показателям у пациентов с различной степенью АГ не было (см. табл. 3). Однако показано, что у пациентов с 3-й степенью АГ имелись не только более низкие FEV1, но и более высокий остаточный объем легких, а также тенденция к снижению TLC и DLCO. Кроме того было отмечено, что по мере увеличения индекса площади ДАД снижается диффузионная способность легких (r=–0,34; р=0,045).
Таким образом, при ГБ наблюдается нарушение диффузионной и вентиляционной способности легких как по обструктивному, так и по рестриктивному типу и эти изменения прогрессируют по мере увеличения тяжести ГБ.
При сопоставлении степени нарушений функции легких с выраженностью органных поражений при ГБ было отмечено, что по мере увеличения МАУ снижаются FVC (r=–0,62; р=0,00004) и VA (r=–0,59; р=0,00003). Кроме того, было установлено, что у пациентов с дисфункцией эндотелия, определяемой в пробе с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация менее 10%), отмечено снижение показателей форсированных экспираторных потоков на уровне 25% FVC, уменьшение резервного объема вдоха, увеличение RV/TLC% (табл. 4). Выявлена положительная корреляция между эндотелий-зависимой вазодилатацией и FVC (r=0,47; р=0,003).
Таблица 4. Показатели функции легких у больных с сохраненной и нарушенной функцией эндотелия
Примечание. ДЭ — дисфункция эндотелия.
Анализируя показатели внешнего дыхания с позиции нарушений внутрисердечной гемодинамики, необходимо подчеркнуть, что среди обследованных пациентов не было больных со сниженной функцией ЛЖ — средняя фракция выброса ЛЖ составила 63,3±2,5%, а давление в легочной артерии — 14,9±1,2 мм рт.ст. Кроме того, отсутствовали значимые корреляции между показателями спирометрии, бодиплетизмографии и DLCO, с одной стороны, и фракцией выброса ЛЖ и давлением в легочной артерии, с другой. Таким образом, в качестве одной из причин нарушения функции легких была исключена систолическая дисфункция ЛЖ.
В последнее время внимание многих исследователей уделяется диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ в связи с большой распространенностью ССЗ, ассоциированных с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН), к числу которых относится ГБ [19]. Учитывая это, мы проанализировали показатели внешнего дыхания у пациентов с ГБ в зависимости от наличия ДД ЛЖ. В исследование были включены больные как с сохраненной диастолической функцией, так и с ДД I типа. При этом не было получено достоверных различий между показателями спирометрии, бодиплетизмографии и DLCO у обследуемых пациентов в зависимости от наличия или отсутствия ДД. Однако у больных с ДД определена тенденция к снижению некоторых спирометрических показателей — FVC, FEV1, FEF25%, FEFmax, IC и TLC (табл. 5).
Таблица 5. Показатели функции легких в зависимости от наличия или отсутствия ДД
Примечание. ДД — диастолическая дисфункция; IC — емкость вдоха.
Не выявлено достоверных корреляций между выраженностью гипертрофии миокарда ЛЖ, оцениваемой по ИММЛЖ, с одной стороны, и показателями спирометрии и DLCO, с другой. Среди показателей бодиплетизмографии только для показателя TGV установлена обратная связь с ИММЛЖ (r=–0,40; р<0,05).
Таким образом, несмотря на то что выраженность нарушений функции дыхания росла по мере увеличения тяжести ГБ, в настоящей работе не получено убедительных данных о наличии связи между показателями функции легких и внутрисердечной гемодинамики. Однако выявлена связь между степенью нарушений функции легких и выраженностью МАУ, а также эндотелийзависимой вазодилатации. Представленные факты могут свидетельствовать в пользу того, что одной из причин нарушения функции легких у пациентов с ГБ является дисфункция эндотелия.
Вместе с тем до настоящего времени нарушения функции легких при ССЗ рассматривались лишь с двух позиций: либо как следствие формирования ХСН при нарушении систолической и (или) диастолической функций сердца, приводящей к повышению гидростатического давления в капиллярах легких, либо как следствие воздействия различных факторов риска (например, курения), которые способны самостоятельно поддерживать воспалительный процесс и однонаправленно воздействовать и на респираторную, и на сердечно-сосудистую системы [3, 20—22]. Однако известно, что обратная зависимость снижения спирометрических показателей (например, форсированной FVC) и повышения уровня медиаторов воспалительного ответа существует и среди лиц с ГБ [3, 23].
Данные настоящего исследования позволяют предполагать, что помимо известных ранее причин поражения легких при ГБ, в качестве самостоятельных факторов могут выступать и другие.
Известно, что воспаление, приводя к дисфункции эндотелия, обусловливает развитие атеросклероза, ГБ и повышает частоту развития инфаркта миокарда [1, 2, 24, 25]. Кроме того, доказана ключевая роль воспаления в патогенезе различных форм поражения легких [3]. Некоторыми зарубежными исследователями [3—5] убедительно продемонстрирована связь нарушения функции легких с повышенными уровнями С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других маркеров неспецифического воспаления в сыворотке крови, что, возможно, свидетельствует о воспалительном генезе поражения легких при ССЗ. В проспективных зарубежных исследованиях выдвигается гипотеза о роли плазменных медиаторов воспаления в формировании этой связи. Например, в исследовании G. Engstrom и соавт. [3] выявлена сильная обратная связь между форсированной FVC и содержанием провоспалительных белков (фибриноген, СРБ) в плазме как у курящих лиц, так и у некуривших. В этом же исследовании было показано, что при повышении концентраций воспалительных медиаторов в сыворотке крови у больных не только уменьшается форсированная FVC, но и существенно возрастает вероятность возникновения ССЗ [3]. Кроме того, доказано, что и у пациентов с систолической ХСН в развитие нарушений вентиляции и диффузии газов в легких вносят вклад не только снижение сердечного выброса и повышение конечного диастолического давления, но и нейрогуморальная активация, в том числе повышение концентраций провоспалительных цитокинов в плазме крови [21]. Известно, что развитие ХСН сопровождается повышением концентрации альдостерона в плазме, что ассоциируется с развитием фиброза миокарда, почек и, возможно, легких. Улучшение диффузионной способности легких при лечении ХСН спиронолактоном и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента еще раз подтверждает ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в воздействии на легкие как орган-мишень [26—28]. Вероятно, существуют идентичные механизмы поражения респираторной системы и у больных ГБ. Косвенно об этой возможности свидетельствует высокая метаболическая активность легочной ткани в отношении вазоактивных веществ [29, 30].
Через малый круг кровообращения проходит практически весь объем (98—99%) венозной крови, что обеспечивается удивительной эластичностью сосудов легких [29]. Именно сосуды легких «принимают на себя» весь поток биологически активных веществ, продуцируемых в организме [29].
Кроме того, доказано, что одной из нереспираторных функций легких является «контроль биологически активных веществ в организме». Так, в легких инактивируется около 80% брадикинина, а ангиотензин II, наоборот, синтезируется [29, 30]. В легких имеется несколько типов клеток, способных вырабатывать оксид азота (NO). Ряд наблюдений свидетельствует о том, что недостаточное образование и выделение NO являются преимущественным механизмом развития гипертонии малого круга и потери легочными сосудами способности отвечать расширением на эндотелийзависимые вещества при хронической гипоксии [31]. Таким образом, легкие выступают в роли не только механического фильтра для кровотока, но и активного регулятора уровня биологически активных веществ.
Получены убедительные данные и о том, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа снижены диффузионная способность легких и ряд спирометрических показателей [32—37]. Кроме того, при сахарном диабете существуют параллели между морфологическими изменениями клубочков нефрона и альвеолярно-капиллярной мембраны легких [34, 35, 37—39]. Принимая во внимание патогенетическую общность ГБ и сахарного диабета, можно предполагать, что поражения респираторной системы при этих состояниях являются звеньями одного процесса. Вместе с тем до сих пор отсутствуют убедительные данные о заинтересованности респираторной системы в прогрессировании сахарного диабета и ГБ, и представленные в настоящем исследовании результаты нуждаются в дальнейшем осмыслении и обсуждении.
Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что у пациентов с ГБ респираторная система является одним из органов-мишеней наряду с сердцем, сосудами, почками. Установлено поражение бронхолегочной системы, которое проявляется субклиническими нарушениями вентиляции легких по смешанному типу, а также снижением диффузионной способности легких, выраженность которых прогрессирует по мере увеличения тяжести ГБ.
