В декабре 2019 г. Правительство Китая сообщило о вспышке пневмонии неизвестной этиологии в г. Ухани [1]. Уже в начале марта 2020 г. ВОЗ сообщила, что число подтвержденных случаев заболевания за пределами Китая увеличилось в 13 раз (37 364 пациента), а число «пострадавших» стран выросло в 3 раза (113 стран) в течение 2 нед. Таким образом, ВОЗ объявила новую коронавирусную инфекцию (COVID-19, SARS-CoV-2) пандемией [2]. COVID-19, возможно, является самой большой проблемой, стоящей перед медиками и учеными всего мира в современную эпоху. Несмотря на то что на лечение COVID-19 были брошены значительные силы, влияние вируса на различные органы и системы организма человека все еще изучено недостаточно.
Коронавирусы – это одноцепочечные РНК-вирусы, подразделяющиеся на четыре основных класса: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus [3]. Как правило, большинство коронавирусов поражают различные виды животных, однако некоторые из них способны заражать людей (в основном Alphacoronavirus, Betacoronavirus), вызывая легкую респираторную симптоматику. SARS-CоV-2 – это новый вирус, относящийся к Betacoronavirus, предположительно поражающий летучих мышей, однако промежуточное звено между ними и человеком еще не определено [4]. Он высококонтагиозен, основные пути передачи – контактный и воздушно-капельный. Вирусосодержащие аэрозоли, возникающие в результате кашля или чихания инфицированных людей, считаются главным источником распространения инфекции, кроме того, скрытая передача может происходить от пациентов с бессимптомным течением инфекции [5]. Инкубационный период для SARS-CoV-2 колеблется от 2 до 14 дней [6].
У пациента с COVID-19 обычно наблюдают лихорадку (98,6%), утомляемость (69,6%), сухой кашель (59,4%), миалгию (34,8%), одышку (31,2%), а также тошноту и диарею (10,1%) [7]. Однако в настоящее время широко признано, что вирус может проявляться симптомами за пределами дыхательных путей [8]. По мнению ряда авторов, клинические проявления COVID-19 могут быть представлены не только симптомами поражения дыхательной системы, но и урогенитальными осложнениями, которым следует уделить особое внимание.
SARS-CoV-2 имеет специфическую трехмерную структуру белка, которая определяет его сильное сродство к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2). В этом случае клетки человека, экспрессирующие АПФ-2, могут выступать в качестве клеток-мишеней для SARSCoV-2 [9]. X. Zou et al. использовали порог 1% АПФ-2позитивных клеток (основанный на экспрессии АПФ-2 в альвеолярных клетках II типа в легких) для определения органов с высоким риском вирусной инвазии. Авторы сообщили, что сердце, подвздошная кишка, пищевод, мочевой пузырь (АПФ-2-положительные клетки в уротелии мочевого пузыря составили 2,4%) и почки (АПФ-2положительные клетки в проксимальных извитых канальцах – 4%) могут быть подвержены высокому риску вирусной инвазии, что нередко объясняет возникающее острое повреждение почек при COVID-19 [10]. Кроме того, острая почечная недостаточность у пациентов с коронавирусной инфекцией может быть результатом повреждений вследствие синдрома «цитокинового шторма» или иммуноопосредованным поражением почек [11]. Следует отметить, что, по данным С. Fan et al., рецепторы АПФ-2 обнаружены и в тканях яичка, и в клетках Лейдига, что также может говорить о потенциальном риске их повреждения [12].
Более того, недавние исследования показали, что коронавирус SARS-CoV-2, вызвавший пандемию COVID-19, проникает в клетку, связываясь не только с AПФ-2, но и с другим поверхностным белком – сериновой протеазой-2 (TMPRSS2). Таким образом, совместная экспрессия AПФ-2 и TMPRSS2 в органе имеет решающее значение для того, чтобы вирус мог инфицировать орган [13]. Экспрессия данных белков значительно различается в отдельных органах и тканях организма человека. Одним из механизмов регуляции их экспрессии является активность молекул микроРНК – коротких некодирующих РНК, важнейшей функцией которых является посттранскрипционная негативная регуляция экспрессии генов. Обнаружение совместной экспрессии AПФ-2 и TMPRSS2 в почках, яичках, предстательной железе делает их уязвимыми для вируса SARS-CoV-2 [14].
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и хронический простатит (ХП) считаются одними из наиболее частых причин развития симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) у мужчин [15–19].
Частота встречаемости ДГПЖ увеличивается с возрастом. Она варьируется от 42% у мужчин в возрасте от 51 до 60 лет до 90% старше 81 года [19]. Более 30% мужчин старше 65 лет страдают от расстройств мочеиспускания различной степени тяжести, обусловленных аденомой простаты. Около трети мужчин, доживающих до 80 лет, в течение жизни подвергаются оперативному лечению по поводу данного заболевания [20].
Недавние исследования показали, что мужчины более восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2, а у пожилых развиваются более тяжелые случаи COVID-19 [21, 22]. Кроме того, значительное число пациентов с COVID-19 являются бессимптомными носителями [23, 24]. Как упоминалось ранее, частота выявления аденомы простаты коррелирует с возрастом. Таким образом, можно предположить, что значительная группа пожилых пациентов мужского пола с COVID-19, включая тяжелые случаи течения инфекции, могут иметь ДГПЖ. Более того, согласно нескольким недавним исследованиям [25, 26], СНМП, особенно симптомы накопления, могут быть одним из начальных проявлений COVID-19 и врачи должны оценивать их наряду с другими известными симптомами вируса. При этом вирус SARS-CoV-2 в свою очередь может негативно влиять на течение ДГПЖ.
На сегодняшний день ни в одном исследовании не изучались потенциальные механизмы влияния SARS-CoV-2 на течение ДГПЖ и ХП. Одним из описанных в литературе потенциальных механизмов является нарушение регуляции ренин-ангиотензновой системы (РАС).
РАС представляет собой гормональный каскад, который регулирует артериальное давление и функционирование сердечно-сосудистой системы с помощью своих компонентов, в том числе и ангиотензина-II (Ang-II) и АПФ [27, 28]. Повышенный уровень Ang-II связан с усиленным клеточным ростом, и его активность в основном опосредуется рецептором Ang-II типа 1 (AT1R) [28]. Известно, что компоненты РАС локально присутствуют в предстательной железе [29]. Ang-II был обнаружен в эпителиальном базальном слое предстательной железы, а AT1R – в гладкомышечных клетках сосудов и стромы предстательной железы [30]. Имеются данные, согласно которым экспрессия AПФ и Ang-II была заметно повышена у пациентов с ДГПЖ, что подчеркивает потенциальную роль РАС в ее развитии. AПФ-2 – это фермент, который, как известно, уравновешивает эффекты АПФ путем расщепления Ang-II до ангиотензина-1–7 (Ang1–7), который связывается с рецептором Mas. Как упоминалось ранее, Ang-II значительно повышается при ДГПЖ, и было обнаружено, что Ang-II приводит к снижению уровня АПФ-2, следовательно, будет наблюдаться снижение Ang1–7 [31]. Поскольку Ang-II приводит к клеточному росту, а путь рецептора АПФ-2/Ang1–7/Mas противодействует пролиферативным и воспалительным эффектам Ang-II, контролируя и подавляя инфекцию и воспаление, можно заключить, что АПФ-2 потенциально является фактором, препятствующим росту ДГПЖ [32]. Следовательно, снижение экспрессии АПФ-2 в клеточных мембранах ткани предстательной железы из-за вирусной инвазии может быть пусковым сигналом для прогрессирования ДГПЖ.
Кроме того, исследования показали, что АПФ-2 обладает антифиброзной и противовоспалительной активностью, действует как сосудорасширяющий агент [32–36]. Таким образом, уменьшение АПФ-2 за счет его связывания вирусом SARS-CoV-2 может также способствовать обострению ХП.
ДГПЖ часто протекает на фоне воспалительных изменений в предстательной железе [37-40]. По результатам морфологического исследования у 96,7% больных ДГПЖ имеются признаки хронического воспаления в железе различной степени активности [18]. ДГПЖ и ХП могут существенно снижать качество жизни мужчин, а также приводить к развитию таких осложнений, как острая задержка мочи, поражение верхних мочевыводящих путей, нарушение половой функции и др. [41].
Среди возможных причин сочетания ДГПЖ и ХП можно выделить нарушения микроциркуляции, застойные процессы в простате, сдавление протоков ацинусов и венозный стаз. Очень часто они являются следствием анатомических особенностей строения простаты, пассивного и сидячего образа жизни, нерегулярной и/или бесконтрольной половой жизни, хронической интоксикации, уретрогенных инфекций и могут приводить к развитию хронического воспаления в ткани простаты [37-41].
Нередко наличие сопутствующего ХП влияет и на клиническое течение аденомы простаты. Воспалительные изменения в тканях ухудшают как ирритативную, так и обструктивную симптоматику ДГПЖ. Кроме того, воспаление предстательной железы является фактором риска прогрессирования гиперплазии простаты.
Бактериальная или вирусная инфекция в организме может приводить к локальному воспалению предстательной железы и последующей выработке воспалительных цитокинов, таких как IL-6, -8, -10 и TNF-β, стромальными клетками предстательной железы, инфильтрированными лимфоцитами и макрофагами [37–41].
Более того, в некоторых исследованиях продемонстрировано, что воспалительный процесс в простате может приводить к высвобождению собственных антигенов, вызывать аутоиммунный ответ, а впоследствии – повреждение тканей [37]. Тейер et al. исследовали характеристику лейкоцитов при ДГПЖ и обнаружили значительное увеличение CD45+-лейкоцитов, включая макрофаги, Ви Т-клеточные лимфоциты, которые в основном присутствовали в интерстиции [40]. Кроме того, воспалительные факторы, повидимому, играют важную роль в прогрессировании и тяжести аденомы простаты и СНМП [41]. Имеются доказательства того, что путь ядерного фактора-каппа В (NFκB) активируется у пациентов с ДГПЖ и тесно связан с тяжестью заболевания. Примечательно, что системное воспаление может способствовать усилению ирритативной симптоматики. Таким образом, указанные данные свидетельствуют о потенциальной роли медиаторов воспаления и инфильтрированных воспалительных клеток в прогрессировании и тяжести ДГПЖ.
Влияние вируса SARS-CoV-2 на реологические свойства крови
Повреждение эндотелия, гемостазиологические и гемореологические нарушения имеют большое значение в патогенезе острой воспалительной реакции и часто осложняют течение инфекционных заболеваний вирусной этиологии, способствуя развитию гипоксии, ацидоза и микротромбированию [42]. Пациенты с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 также находятся в группе риска тромботических осложнений. Согласно данным Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH), COVID-19 ассоциируется с усилением свертываемости крови. У пациентов с данным заболеванием в 3–4 раза повышен уровень Д-димера. Часть исследователей предполагает, что тромбоз сосудов микроциркуляторного русла при COVID-19 может лежать в основе нарушения функционирования внутренних органов, вплоть до развития полиорганной недостаточности [43–45]. Механизм гиперкоагуляции у пациентов с COVID19 предположительно связан с выраженной эндотелиальной дисфункцией и индукцией агрегации тромбоцитов (эндотелий несет на себе рецепторы АПФ-2 и является мишенью для вируса SARS-COV-2) [45].
По данным исследования Карякина и соавт. [42], у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, установлены нарушения реологии крови. Авторами были выявлены критические изменения деформируемости эритроцитов, которые повлекли за собой снижение их пассажа через капиллярное русло, что привело к нарушению кислородотранспортной функции крови и перфузии тканей. При этом обнаруженные нарушения агрегации и дезагрегации эритроцитов свидетельствуют о риске образования конгломератов не только в капиллярах, но и в более крупных сосудах.
Одними из ключевых факторов развития ХП и ДГПЖ являются застойные процессы в предстательной железе и нарушение микроциркуляции в сосудах малого таза. Принимая во внимание характер влияния вируса SARSCoV-2 на реологические свойства крови, можно предположить, что вызванные им нарушения будут также способствовать развитию и поддержанию воспаления в простате.
Таким образом, с учетом описанных выше механизмов действия вируса SARS-CoV-2 может быть целесообразным широкое применение в составе комплексной терапии препаратов, обладающих антипролиферативной, противовоспалительной, иммуномодулирующей и антиагрегантной активностью, среди пациентов групп риска, в которые входят возрастные мужчины, уже перенесшие коронавирусную инфекцию COVID-19 или у которых она может протекать латентно, а также мужчины с ХП на фоне ДГПЖ.
К препаратам, обладающим указанными свойствами, можно отнести биорегуляторные пептиды, которые длительное время успешно применяются в урологии.
В 1970-е гг. была разработана методика выделения из тканей животных веществ (биорегуляторов), названных цитомединами, которые представляют основные пептиды с молекулярной массой от 1 до 10 кД [46, 47]. Уже в течение длительного времени биорегуляторы, выделенные из предстательной железы (ПЖ) крупного рогатого скота, применяются в лечении ХП [48–50]. В последние годы стал широко применяться новый отечественный препарат, Витапрост® (АО «Нижфарм»).
Витапрост® выпускается в нескольких формах: Витапрост® в виде суппозиториев (доза по экстракту простаты Сампрост – 50 мг); Витапрост® Форте в виде суппозиториев (доза по экстракту простаты сампрост 100 мг); Витапрост® в виде таблеток (доза по экстракту простаты Сампрост – 100 мг); Витапрост® Плюс в виде суппозиториев (доза по экстракту простаты Сампрост – 100 мг, ломефлоксацина гидрохлорид в дозе 400 мг).
Биорегуляторные пептиды могут влиять на процессы дифференцировки в популяции клеток, из которых они были выделены, способствует восстановлению структуры и функции предстательной железы, а также усиливают синтез биологически активных веществ и улучшают микроциркуляцию в простате [51–56].
Экстракт простаты обладает органотропным свойством в отношении ПЖ, способствует восстановлению структуры и функции предстательной железы. Как все пептидные биорегуляторы, он также обладает антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, усиливает синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител, улучшает микроциркуляцию в ПЖ. На этом основана его способность уменьшать отек и активность воспалительных процессов при ее заболеваниях [53–56].
В исследовании проф. В. Н. Ткачука и соавт. [53] показано, что у больных хроническим простатитом ведущим симптомом является боль. По данным авторов, прием препарата Витапрост®, не оказывая общего влияния на организм больных, уменьшил боль, что позволило повысить качество жизни пациентов.
А. А. Камалов и соавт. [51] изучили эффективность пероральной формы Витапрост® для больных хроническим абактериальным простатитом. Препарат больные получали в течение 10 дней. После лечения выраженность болевых ощущений в области малого таза уменьшилась у 86,7% больных. Сразу после завершения лечения выраженный клинический эффект от проведенной терапии был отмечен врачом у 23,3% больных, хороший – у 46,7%, удовлетворительный – у 30%.
В 2009 г. были опубликованы результаты исследования по изучению эффективности применения препарата Витапрост® в виде таблеток для профилактики обострений ХАП [53]. По данным авторов, применение препарата Витапрост® в таблетках способствовало уменьшению вероятности развития обострений ХП более чем в 2 раза. Профилактические курсы проводились в течение 30 дней дважды в год.
Кроме работ, посвященных лечению препаратом Витапрост® больных ХП, за последние годы были опубликованы результаты исследований по оценке эффективности этого препарата у больных с умеренно выраженной клинической симптоматикой ДГПЖ [54-56]. При этом было подчеркнуто, что Витапрост® более эффективен для пациентов с ДГПЖ с сопутствующим ХП. Все авторы считают, что положительный эффект лечения таких больных обеспечивается способностью препарата Витапрост® уменьшать отек и активность воспалительного процесса в предстательной железе за счет улучшения в ней микроциркуляции, а также органотропным действием содержащегося в препарате Витапрост® экстракта простаты, что приводит к снижению пролиферативной активности клеток предстательной железы.
Таким образом, с учетом описанных выше механизмов действия вируса SARS-CoV-2 для возрастных пациентов с ХП и/или ДГПЖ, перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19 или у которых она может протекать латентно, может быть эффективным применение в составе комплексной терапии или в целях профилактики прогрессирования заболеваний простаты, вызванной вирусом SARS-CoV-2, биорегуляторных препаратов, обладающих противовоспалительной, иммуномодулирующей и антиагрегантной активностью и способствующих восстановлению структуры и функции предстательной железы. На наш взгляд, с этой целью может эффективно использоваться пероральная форма препарата Витапрост® в виде таблеток.
