Антагонисты гликопротеинов (ГП) IIb—IIIa являются в настоящее время наиболее мощными антитром- боцитарными препаратами. Они блокируют конечную и ключевую стадию процесса агрегации тромбоцитов — связывание фибриногена с его ГП IIb—IIIa рецептором на поверхности тромбоцитов. По способности ингибировать агрегацию тромбоцитов они превосходят ацетилсалициловую кислоту (АСК), антагонисты рецептора АДФ (клопидогрел, тиклопидин и др.) и часто используемую в клинической практике комбинацию АСК и клопидогрела. Первый разрешенный к клиническому применению препарат этой группы абциксимаб представляет собой Fab-фрагмент рекомбинантного химерного антитела, состоящего из вариабельных участков мышиного моноклонального антитела 7Е3 против ГП IIb—IIIa и константных участков иммуноглобулина G человека. Два других препарата — эптифибатид и тирофибан являются низкомолекулярными соединениями и имеют соответственно пептидную и непептидную органические структуры. Все эти лекарственные препараты применяются парентерально, главным образом с целью предотвращения тромботических осложнений при проведении коронарной ангиопластики (КА) высокого риска [1—4]. В настоящее время чаще всего они используются при ангиопластике у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), т.е. на фоне развившегося тромбоза в коронарных артериях. Ранее антагонисты ГП IIb—IIIa достаточно широко применялись и при проведении плановых ангиопластических процедур у больных со стабильной стенокардией. Однако в последние годы было показано, что в этой группе пациентов сочетание АСК и высоких нагрузочных доз клопидогрела в большинстве случаев является достаточным для предотвращения тромбозов, а добавление к этой антитромбоцитарной терапии антагонистов ГП IIb—IIIa не приводит к повышению ее эффективности [4—6].
Препарат монафрам представляет собой F(ab')2- фрагменты моноклональных антител ФраМон (другое название CRC64), направленных против ГП IIb— IIIa, и является первым российским антиагрегантом, относящимся к группе антагонистов ГП IIb—IIIa. Он был разрешен к клиническому применению в 2004 г. и используется для предотвращения тромботических осложнений при КА. Клинические испытания этого препарата проводились в группе больных, которым проводили КА высокого риска. В эти исследования были включены больные как с ОКС (около 50%), так и со сложными поражениями сосудов, сахарным диабетом и другими факторами, повышающими риск развития тромботических осложнений. Все больные в качестве базовой антитромбоцитарной терапии получали АСК, однако клопидогрел или тиклопидин получали менее 50% больных в группе монафрама и около 70% больных в контрольной группе, причем в большинстве случаев прием этих препаратов проводился без использования нагрузочной дозы, необходимость применения которой в период проведения испытаний (1999—2003 гг.) еще не была доказана [7—9].
Целью настоящей работы была оценка эффективности и безопасности применения монафрама при проведении КА у больных с ОКС без подъема сегмента ST на фоне принятой в настоящее время антитромбоцитарной терапии. Все больные, включенные в исследование, получали, кроме гепарина, АСК и более 90% больных — высокие дозы клопидогрела.
Материал и методы
В исследование были включены 487 больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда (ИМ) без стойкого подъема сегмента ST. Для больных, поступивших в блок интенсивной терапии в период до 12 ч от начала заболевания, критерием включения являлся приступ стенокардии покоя длительностью ≥10 мин, сопровождающийся признаками ишемии на ЭКГ. Диагноз ИМ без зубца Q ставили при повышении активности креатинфосфокиназы (более 300 ед./л) и ее фракции МВ (более 6%) и/или тропонина Т (более 0,1 нг/мл). В исследование не включали больных с противопоказаниями к применению антагонистов ГП IIb— IIIa (риск развития геморрагических и аллергических осложнений) и другими противопоказаниями к проведению антитромботической терапии. Все больные в качестве базовой антитромбоцитарной терапии принимали АСК (300 мг/сут, затем 100 мг/сут) и более 90% — клопидогрел (300—600 мг/сут, затем 75 мг/сут). Лечение проводили на фоне принятойтерапии антикоагулянтами.
Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Достоверных различий между контрольной группой и группой монафрама не было зафиксировано ни по одному из таких показателей, как возраст, пол, факторы риска, анамнез. Не было различий и по параметрам, характеризующим проведение КА, а также по числу больных, которым проводилась пластика 2 сосудов и более (многососудистая КА) — 38 и 45% в контрольной группе и группе монафрама соответственно. В среднем в обеих группах в течение одной процедуры проводилась пластика 2 сосудов. Установка стентов была проведена практически во всех оперированных сосудах — 98 и 95% в контрольной группе и группе монафрама соответственно.
Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование.
Примечание. По всем показателям различия между группами недостоверны. Здесь и в табл.2—4 данные представлены в виде числа больных в %, в скобках указано абсолютное число больных, если не указано другое. ИМ — инфаркт миокарда; КШ — коронарное шунтирование; КА — коронарная ангиопластика.
Препарат монафрам представляет собой апирогенный, стерильный раствор F(ab,)2-фрагментов антитела ФраМон (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере и производится в России.
Всем больным в течение первых суток после поступления в клинику была проведена транслюминаль- ная баллонная КА. Группу, в которой ангиопластику проводили с применением монафрама, составили 284 пациента. Монафрам вводили внутривенно в дозе 0,25 мг/кг в 10—20 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 3—5 мин за 10—15 мин до начала ангиопластики. Внутривенное введение гепарина в этой группе осуществляли по следующей схеме: перед началом процедуры в виде болюса (4000 ед.), а затем дробными дозами так, чтобы активированное время свертывания (АВС) составляло около 250 с, но не более 300 с. В процессе ангиопластики АВС измеряли каждые 30 мин и при АВС <200 с дополнительно вводили гепарин (12— 20 ед./кг). После проведения ангиопластики введение гепарина прекращали. Устройство доступа удаляли из бедренной артерии не позже чем через 6 ч после процедуры при АВС <175 с и прижимали участок доступа на 30 мин. При использовании лучевого доступа устройство удаляли сразу после процедуры и накладывали давящую повязку.
В группе сравнения КА исходно проводили без применения антагонистов ГП IIb—IIIa. У этих больных инфузия гепарина продолжалась в течение 16—24 ч. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в период инфузии составляло 60—80 с, устройство доступа удаляли через 18—26 ч после процедуры при АВС <175 и/или АЧТВ <50 с. Отдельным больным в контрольной группе во время выполнения ангиопластики по экстренным показаниям водили препарат монафрам.
Больные наблюдались в течение 30 дней после проведения ангиопластики. В качестве неблагоприятных клинических исходов (конечных точек) рассматривали смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ (нефатальный) и развитие повторной ишемии миокарда, обусловливающей необходимость экстренной реваскуляризации.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica for Windows 5.0 Достоверность различий между категоризированными показателями определяли с помощью критерия χ2. В тех случаях, когда средняя частота показателя была меньше 10%, использовали критерий χ2 с поправкой Йетса. Достоверность различий между количественными показателями определяли с помощью t-критерия Стьюдента для средних.
Результаты и обсуждение
Клинические исходы. Данные по клиническим исходам в течение первых 3 и 30 дней после проведения КА суммированы в табл. 2 и 3 соответственно.
Таблица 2. Клинические исходы в течение первых 3 дней после КА: острые тромбозы.
Число острых тромбозов в течение первых 3 дней после процедуры было достаточно низким — 3,0% (у 6 из 203 больных) и 0,7% (у 2 из 284 больных) соответственно в группе контроля и группе монафрама (см. табл. 2). Несмотря на то что при применении монафрама их частота была более чем в 3 раза ниже, в связи с небольшим количеством таких случаев различия были недостоверными (р=0,117). Большая часть острых тромбозов закончилась развитием ИМ с летальным исходом — умерли оба больных в группе монафрама и 5 из 6 больных в контрольной группе. Кроме того, у одного больного в контрольной группе развился нефатальный ИМ. Необходимо отметить, что у 18 из 203 (8,9%) больных в группе сравнения, несмотря на то что исходно ангиопластика осуществлялась без введения монафрама, этот препарат был введен во время процедуры по экстренным показаниям, к которым относили внутрисосудистый тромбоз и значимые механические повреждения артерий. Можно предположить, что без применения в этих случаях монафрама число острых тромбозов, приведших к развитию ИМ, в контрольной группе могло быть существенно больше.
Таблица 3. Клинические исходы в течение 30 дней после КА.
Монафрам более чем в 2,5 раза снижал общее количество неблагоприятных исходов (смерть от сердечнососудистых причин, ИМ, развитие повторной ишемии миокарда, потребовавшей экстренной реваскуляризации) в первые 30 дней после процедуры — с 19,2 до 7,4% (снижение риска на 61%; р<0,001; см. табл. 3). Наиболее выраженным было уменьшение числа показаний к реваскуляризации — более чем в 7 раз - с 7,9 до 1,1% (р<0,001), число случаев ИМ уменьшилось более чем в 2 раза — с 8,4 до 3,9% (р=0,057). Число смертельных исходов было одинаковым — 2,9 и 2,4% соответственно в контрольной группе и в группе монафрама. Клинические эффекты монафрама наблюдались на фоне приема больными АСК в сочетании с высокими нагрузочными дозами клопидогрела (АСК у 100%, а клопидогрел — более чем у 90% больных в обеих группах). Эти данные подтверждают результаты, полученные ранее при исследованиях других антагонистов ГП IIb—IIIa, в частности абциксимаба, которые продемонстрировали пользу от применения этих препаратов при проведении ангиопластики у больных с ОКС, в дополнение к базовой антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелом [6].
Побочные эффекты и осложнения после применения монафрама. Препарат хорошо переносился всеми больными. Ни у одного из них не было признаков индивидуальной непереносимости, таких как повышение температуры тела, артериального давления и др. Ни у одного больного также не было аллергических реакций на введение препарата. Тромбоцитопения была наиболее частым побочным эффектом при применении монафрама — уменьшение числа тромбоцитов до уровня менее 100 000 в 1 мкл было зарегистрировано у 10% больных. Однако глубокая тромбоцитопения с уменьшение числа тромбоцитов менее 50 000 в 1 мкл развилась лишь у 10 из 284 (3,5%) больных, из которых у 3 (1,1%) число тромбоцитов уменьшилось до менее 20 000 в 1 мкл (табл. 4). Большинству больных с тромбоцитопенией менее 50 000 в 1 мкл проводилось переливание тромбоцитной массы (до 4 доз максимально). Тромбоцитопения во всех случаях имела преходящий характер, и количество тромбоцитов нормализовалось полностью в течение 7 дней после введения препарата.
Таблица 4. Побочные эффекты и осложнения после применения монафрама.
Применение монафрама было осложнено крупным кровотечением у одного из 284 больных (0,35%). Этому больному с диагнозом интрамурального ИМ (тропонин Т 0,38 нг/мл) была выполнена экстренная КА передней нисходящей артерии на фоне введения монафрама с удовлетворительным ангиографическим результатом. Во время процедуры АВС не превышало требуемого уровня. Анамнестических указаний на язвенную болезнь не было. В конце первых суток от момента введения препарата развилось желудочное кровотечение, сопровождавшееся однократной рвотой «кофейной гущей» и повторной меленой. Уровень гемоглобина снизился с 13,9 до 7,3 г/дл. Кровотечение произошло на фоне нормального содержания тромбоцитов. Диагноз был подтвержден при проведении экстренной эзофагогастродуоденоскопии. Во время эндоскопии был произведен гемостаз путем обкалывания язвенного дефекта спиртовым раствором. Больному было проведено переливание плазмы (2 дозы) и эритроцитной массы (2 дозы), что позволило нормализовать показатели красной крови, и назначена противоязвенная терапия блокаторами Н2-рецепторов, препаратами висмута с хорошим эффектом. В дальнейшем кровотечение не повторялось.
Малые кровотечения — носовые, из десен, гематомы в местах пункции сосудов, не сопровождающиеся снижением числа эритроцитов и уровня гемоглобина более чем на 10%, наблюдались достаточно часто — у 37,9% больных, которым вводили монафрам, т.е. приблизительно в 3 раза чаще, чем в группе без антагонистов ГП IIb—IIIa (9,4%).
Результаты исследования безопасности применения монафрама в группе больных с ОКС существенно не отличаются от данных, полученных нами ранее при проведении клинических испытаний этого препарата в более широкой группе больных [8—9]. Они также соответствуют результатам исследования побочных эффектов при применении других антагонистов ГП IIb—IIIa. Частота развития тромбоцитопении и кровотечений при применении монафрама была приблизительно такой же, как при применении абциксимаба и низкомолекулярных антагонистов ГП IIb—IIIa [1—4].
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало клиническую эффективность и относительную безопасность применения антагониста гликопротеина IIb—IIIa монафрама при первичной ангиопластике у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Монафрам более чем в 2,5 раза снижал количество неблагоприятных исходов (смерть, инфаркт миокарда, развитие повторной ишемии, обусловливающей необходимость экстренной реваскуляризации) в течение 30 дней после процедуры (с 19,2 до 7,4%; снижение риска на 61%). Уменьшение числа неблагоприятных исходов происходило на фоне принятой базовой антитромбоцитарной терапии — сочетания АСК и клопидогрела. Применение монафрама не сопровождалось существенным увеличением числа опасных побочных эффектов — аллергические реакции отсутствовали, глубокая тромбоцитопения (<20 000 тромбоцитов в 1 мкл) была зарегистрирована у 3 (1,1%), а крупное кровотечение — у одного (0,35%) из 284 больных, включенных в исследование.
