Прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), особенно пожилого возраста, остается одним из самых неблагоприятных. Наличие данного заболевания повышает риск летального исхода более чем в 3 раза по сравнению с общей популяцией [1, 2]. Ежегодно со стабильным течением заболевания умирают от 10 до 15% больных, а трехлетняя выживаемость больных пожилого возраста от момента постановки им диагноза ХСН составляет всего 44% [3, 4].
Клинические проявления ХСН нередко наблюдаются при сохраненной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), особенно у лиц старших возрастных групп [5]. Распространенность ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ в зависимости от критериев ее определения колеблется от 40 до 70%, составляя в среднем 54%, а в общей популяции эта патология встречается в 1,1—5,5% случаев [6]. По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, в Российской Федерации 56,8% больных с очевидной ХСН имеют практически нормальную ФВ ЛЖ (>50%) [7].
У значительного числа больных можно столкнуться с серьезными затруднениями при определении ФВ ЛЖ как из-за неоптимальной визуализации сердца, так и из-за сложной геометрии ЛЖ. Важным механизмом сердечной недостаточности у больных с сохраненной ФВ ЛЖ является ухудшение способности сердца к наполнению, обусловленное не только повышенной жесткостью миокарда, высокой частотой артериальной гипертонии (АГ), гипертрофии ЛЖ, но и собственно диастолической дисфункцией ЛЖ [8, 9]. Однако оценка диастолической функции ЛЖ является весьма непростой задачей, особенно у пожилых больных, у которых возрастные процессы приводят к снижению податливости ЛЖ [10]. Зависимость индексов диастолического наполнения желудочков от возраста, частоты сердечных сокращений (ЧСС), условий преднагрузки ограничивает оценку диастолической функции по характеру наполнения желудочков у пожилых больных с ХСН.
В связи с этим происходит постоянный поиск новых показателей, позволяющих оценивать систолическую и диастолическую функцию сердца и эффективно прогнозировать течение ХСН. В 1995 г. C. Tei предложил рассчитывать с помощью допплер-эхокардиографии индекс производительности миокарда ЛЖ сердца. Этот индекс представляет собой отношение суммы времени изоволюмического сокращения и времени изоволюмического расслабления к времени изгнания ЛЖ. Индекс нередко называют именем автора [11]. В литературе имеются единичные работы, посвященные прогностической значимости индекса Tei при ХСН [12, 13], однако работ, посвященных оценке прогностической значимости индекса Tei у пожилых больных с ХСН, наблюдающихся на поликлиническом этапе, мы не встретили.
Целью нашей работы явилась оценка прогностического значения индекса Tei по сравнению с другими клинико-инструментальными показателями у пожилых больных с ХСН, наблюдающихся в амбулаторно-поликлинических условиях.
Материал и методы
В открытое проспективное исследование, проводимое в ГБУЗ Москвы «Диагностический клинический центр №1 Департамента здравоохранения Москвы», были включены 97 больных (58% мужчин и 42% женщин) в возрасте от 60 до 85 лет (70,5±6,1 года) с симптомами ХСН.
Критерии включения: ХСН II—IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA) вследствие ишемической болезни сердца (ИБС) и/или АГ; стабильное течение заболевания (отсутствие госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН в течение предшествующих 3 мес); оптимальная визуализация сердца, позволяющая провести расчет ФВ ЛЖ при двумерной эхокардиографии (ЭхоКГ) сердца.
Критерии исключения: бессимптомная ХСН (I ФК по классификации NYHA); инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильная стенокардия в течение последних 3 мес перед исследованием; нарушения ритма в виде фибрилляции или трепетания предсердий, частой желудочковой экстрасистолии; предполагаемая продолжительность жизни менее 3 лет.
Состояние больных оценивали с помощью Шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) [14], толерантность к физической нагрузке определяли с помощью теста с 6-минутной ходьбой (6МТ) [15]. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле MDRD [16]. Хроническую болезнь почек (ХБП) диагностировали при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 [17].
Причиной ХСН у 77 (79,4%) больных явилась ИБС и у 20 (20,6%) — АГ. У 42 (43,3%) больных в анамнезе был перенесенный ИМ передней локализации, у 35 (36,1%) — задней локализации. У 26 (26,8%) больных перенесенный ИМ осложнился развитием хронической аневризмы ЛЖ. У 56 (57,7%) больных ХСН была с сохраненной ФВ ЛЖ, у остальных 41 (42,3%) — со сниженной ФВ ЛЖ (≤45%), из которых выраженная систолическая дисфункция (ФВ ≤35%) выявлена у 29 (70,7%). В соответствии с классификацией NYHA у 46 (47,4%) больных констатирована ХСН II ФК, у 37 (38,2%) — III ФК, у 14 (14,4%) — IV ФК.
Из сопутствующих заболеваний у 49 (50,5%) больных была АГ, у 18 (18,6%) — сахарный диабет 2-го типа, у 15 (15,4%) — хронический пиелонефрит, у 14 (14,4%) — хронический бронхит, у 13 (13,4%) — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, у 20 (20,6%) — хронический холецистит, у 8 (8,2%) — атеросклеротическое поражение периферических артерий. Избыточная масса тела имелась у 24 (24,7%), ожирение — у 29 (29,9%), перенесли острое нарушение мозгового кровообращения 16 (16,5%) больных, курили 21 (21,7%). В соответствии со шкалой оценки клинического состояния 3 баллов и менее были у 9 (9,3%) больных, 4—6 баллов — у 50 (51,5%), 7—9 баллов — у 23 (23,7%), 10 и более баллов — у 15 (15,5%).
Исследование структурно-функционального состояния сердца проводили в покое в положении пациента на левом боку эхокардиографическим методом на аппарате Hewlett-Packard с помощью датчика 2,5 МГц в одномерном (М-режиме), двухмерном (В-режиме) и допплеровских режимах (импульсно-волновом и постоянно-волновом), в стандартных позициях по методике H. Feigenbaum (1986). При проведении ЭхоКГ придерживались рекомендаций, предложенных Американской Ассоциацией эхокардиографистов. Визуализацию структур сердца осуществляли из парастернального доступа (длинная и короткая ось ЛЖ) и из апикального доступа в 4-, 2-камерной позициях сердца. Анализировали средние значения по результатам измерения не менее 3 сердечных циклов синхронно одному из отведений электрокардиограммы (ЭКГ). Всем больным определяли ФВ ЛЖ методом Симпсона из верхушечной позиции на 4 и 2 камеры [18]. Сердечную недостаточность со сниженной ФВ ЛЖ констатировали при ее значении ≤45%, с сохраненной — при ФВ ЛЖ >45% в сочетании с нарушением наполнения ЛЖ [19]. Конечный диастолический размер (КДР) определяли как расстояние между левым контуром межжелудочковой перегородки (МЖП) и поверхностью эндокарда задней стенки на уровне зубца R на ЭКГ. Конечный систолический размер (КСР) ЛЖ измерялся как минимальное расстояние между стенками ЛЖ в месте наибольшего сближения задней стенки (ЗС) ЛЖ и МЖП. При этом пик сокращения ЗСЛЖ может не совпадать с пиком движения МЖП. В таком случае расстояния между ними измеряли не по диагонали, а строго по вертикали. Толщину МЖП определяли в конце диастолы между левым и правым контурами МЖП на уровне зубца R на ЭКГ. Толщину ЗСЛЖ в конце диастолы определяли как расстояние от эндокардиальной до эпикардиальной поверхности задней стенки на уровне зубца R на ЭКГ. На основании полученных данных рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по методу Penn: ММЛЖ=1,04·[(МЖП+ЗСЛЖ+КДР)3 – КДР3] – 13,6 (г). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела [20].
Конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ и конечный систолический объем (КСО) ЛЖ рассчитывали по модифицированной модели Симпсона. Использовали расчетные индексированные к площади поверхности тела показатели КДО и КСО, обозначаемые соответственно ИКДО и ИКСО. Для оценки процессов ремоделирования ЛЖ рассчитывали относительную толщину его стенок (ОТС) в диастолу в виде отношения суммы толщины ЗСЛЖ и МЖП (в диастолу) к КДР ЛЖ. Оценивали индекс сферичности (Исф.), как отношение КДР к продольному размеру ЛЖ в диастолу.
Линейный параметр переднезаднего размера левого предсердия (ЛП) рассчитывали в позиции длинная ось ЛЖ из парастернального доступа от наружной поверхности задней стенки аорты до эндокардиальной поверхности ЗСЛП в конце систолы, т.е. когда отношение имеет максимальный размер. Систолическое давление в легочной артерии (Рсист. ЛА) рассчитывали по максимальному градиенту трикуспидальной регургитации в постоянноволновом допплеровском режиме, прибавляя систолическое давление в правом предсердии (ПП), которое завесило от центрального венозного давления и состояния коллабирования нижней полой вены. Среднее давление в легочной артерии (Рср.ЛА) рассчитывали по формуле Mahan (1983): Рср.ЛА=0,45·АТ+79, где АТ — время ускорения легочного потока. Индекс Tei вычисляли как отношение периода от окончания трансмитрального кровотока (ТМК) до начала следующего ТМК к времени изгнания ЛЖ (рис. 1) [11].
Все больные получали терапию в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН. Наблюдение за больными проводили от момента включения (январь 2005 г. — август 2009 г.) до завершения исследования в январе 2013 г. Медиана наблюдения составила 2 года (от 2 мес до 7 лет).
За время наблюдения регистрировались следующие «конечные точки»: ухудшение течения ХСН, потребовавшее госпитализации; острый ИМ; летальный исход. Анализ «конечных точек» проводили на основании данных, полученных от больных и их родственников, выписных эпикризов из историй болезни, патологоанатомических заключений и свидетельств о смерти.
За время наблюдения от сердечно-сосудистых причин умерли 26 (26,8%) больных. Пациентов с внесердечными летальными исходами в анализ не включали. Острый ИМ развился у 15 (15,5%) больных, госпитализированы по поводу декомпенсации ХСН — 32 (32,9%).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью методов вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента и непараметрических методов. Применяли компьютерные программы SPSS 13.0 и Statistica 6.0. Данные представлены в виде M±σ. Связь возможных факторов риска с неблагоприятным исходом оценивали в модели пропорционального риска Кокса. Многофакторному анализу предшествовал однофакторный. В многофакторный регрессионный анализ включали переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составляли р<0,1, а также признаки, которые могли быть связаны с изучаемым исходом по данным предшествующих исследований. Многофакторный регрессионный анализ выполняли пошаговым методом. При этом первоначально выделяли признак, наиболее тесно связанный с изучаемым исходом. Последующие переменные включали только в случае, если их добавление к отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне α≤0,1. Прогностическая ценность индекса Tei оценивали с помощью кривых выживаемости Каплана—Мейера. Определяли медиану выживаемости и 95% доверительный интервал (ДИ). Для сравнения кривых выживаемости использовали логранговый критерий и критерий Гехана с поправкой Йетса. Различие считали статистически значимыми при значениях двустороннего p<0,05.
Результаты
Среди больных с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ преобладали мужчины (68,3%), а среди больных с сохраненной ФВ ЛЖ было одинаковое число мужчин и женщин. ИБС была причиной ХСН у всех больных с систолической дисфункцией ЛЖ и у 64,3% (p<0,001) — с сохраненной ФВ ЛЖ. Больные со сниженной ФВ ЛЖ имели более тяжелое течение ХСН как по ШОКС (p<0,001), так и по функциональным классам: они чаще соответствовали III—IV ФК по классификации NYHA по сравнению с больными ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (p<0,001). Пройденное расстояние за 6 мин больными со сниженной ФВ ЛЖ составило 266±114 м, а с сохраненной ФВ ЛЖ — 313±99 м (р<0,05). У больных с сохраненной ФВ ЛЖ сахарный диабет встречался чаще (23,2%), чем у больных со сниженной ФВ ЛЖ (12,2%; р=0,167). Частота выявления митральной регургитации более II степени у больных со сниженной ФВ ЛЖ была выше (43,9%), чем у больных с сохраненной ФВ ЛЖ (10,7%; p<0,001). Систолическое артериальное давление (АД) и индекс массы тела были ниже у больных со сниженной ФВ ЛЖ (p<0,001).
Клинико-инструментальные показатели в группах больных с разными значениями индекса Tei приведены в табл. 1. Больные с ХСН с разными значениями индекса Tei, включенные в наше исследование, были сопоставимы по возрасту, уровню диастолического АД и ЧСС. У больных с индексом Tei ≥0,6 по сравнению с больными, у которых индекс Tei составил <0,6, наблюдались следующие структурно-функциональные изменения сердца: дилатация левых камер сердца, увеличение индекса сферичности, уменьшение ОТС ЛЖ, признаки повышения давления в легочной артерии и увеличение ММЛЖ.
У больных с индексом Tei ≥0,6 констатировано более тяжелое течение ХСН по ШОКС (7,1±3,0 балла), чем у больных с индексом Tei <0,6 (5,0±1,9 балла; р<0,001). Больные с индексом Tei ≥0,6 за 6 мин проходили расстояние 273,4±115,2 м, а больные с индексом Tei <0,6 — 333,8±76,1 м (р<0,01).
Все больные на момент включения в исследование получали медикаментозное лечение по поводу ХСН, включавшее ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (82,5%), антагонисты рецепторов ангиотензина II — АРА (26,8%), β-адреноблокаторы (63,9%), диуретики: тиазиды — 75,3%, фуросемид — 45,4%, антагонисты альдостерона — 20,6% (табл. 2). Больные с разной ФВ ЛЖ с одинаковой частотой принимали ингибиторы АПФ, АРА и β-адреноблокаторы, однако больные со сниженной ФВ ЛЖ чаще принимали антагонисты альдостерона и фуросемид.
При анализе всех «конечных точек» (госпитализации, ИМ и летальный исход) не установлено значения индекса Tei для прогноза у обследованных нами пожилых больных с ХСН.
В табл. 3 приведены клинико-лабораторные и инструментальные показатели, которые по данным многофакторного регрессионного анализа оказались независимо ассоциирующимися с острым ИМ и летальным исходом у пожилых больных с ХСН.
В табл. 4 приведены клинико-лабораторные и инструментальные показатели, которые по данным многофакторного регрессионного анализа оказались независимо ассоциирующимися с летальным исходом у больных с ХСН.
За прослеженный период умерли 26 больных с ХСН — 2 в группе с индексом Tei <0,6 и 24 в группе больных с индексом Tei ≥0,6. Выживаемость больных с индексом Tei <0,6 оказалась значительно выше: 93,5% по сравнению с 54,7% у пациентов с индексом Tei ≥0,6 (p<0,001; рис. 2, см. цветную вклейку).
За прослеженный период умерли 19 больных с ХСН в группе со сниженной ФВ ЛЖ и 7 в группе с сохраненной ФВ ЛЖ. Выживаемость больных с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (n=58) оказалась значительно выше: 87,3% по сравнению с 34,5% у пациентов ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (n=39; РИС. 3).
В группе пожилых больных с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ выживаемость больных с индексом Tei <0,6 оказалась выше: 93,5% по сравнению с 79,2% у пациентов с индексом Tei ≥0,6 (р<0,05; рис. 4).
Обсуждение
По нашим данным, у пожилых больных с ХСН индекс Tei обладает независимой прогностической ценностью в отношении исходов заболевания. У пожилых больных с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ индекс Tei позволяет получить дополнительную прогностическую информацию в отношении исходов заболевания. Достоверной прогностической значимости индекса Tei в отношении осложнений течения заболевания у пожилых больных с ХСН не выявлено.
В ряде экспериментальных и клинических исследований показано прогностическое значение индекса Tei у больных с ИМ, дилатационной кардиомиопатией, первичной легочной гипертензией, амилоидозом сердца, аортальным стенозом, а также с сердечной недостаточностью [11, 12, 21—24]. У больных с ХСН и выраженной систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ <30%) значительное увеличение индекса Tei (>1,14) явилось независимым предиктором неблагоприятного исхода заболевания (ОШ 5,3 при 95% ДИ от 1,9 до 14,9; р=0,0018) [13].
В доступной нам литературе мы не обнаружили работ, в которых анализировалась прогностическая ценность индекса Tei у пожилых больных с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ. Наряду с этим в отдельных исследованиях установлена тесная корреляция между значениями индекса Tei и уровнем мозгового натрийуретического пептида у пациентов разных категорий и у больных с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ [25—27]. В ряде работ показана не только диагностическая, но и прогностическая ценность определения уровня мозгового натрийуретического пептида у больных с сердечной недостаточностью, в том числе у больных с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ [28—32]. Исходя из этого можно предположить, что индекс Tei позволяет прогнозировать исходы у больных с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ; это нашло подтверждение в нашей работе, в которую включали пожилых больных. Насколько это же справедливо в отношении больных среднего возраста, еще предстоит установить.
Важным представляется и то, что у пожилых больных с ХСН и систолической дисфункцией прогностическое значение индекса Tei для оценки исхода заболевания аналогично прогностическому значению ФВ ЛЖ. По сравнению с ФВ ЛЖ индекс Tei обладает высокой воспроизводимостью [33] и рядом других практических преимуществ. Индекс Tei легко определяется с помощью общепринятого допплерографического исследования и не зависит от геометрии желудочка, имеет широкий ранг значений, коррелирующий с уровнем тяжести заболевания, и, наконец, при его определении нет необходимости нормализовать у больного ЧСС или уровень АД [34, 35]. Все это позволяет использовать индекс Tei в качестве косвенного критерия оценки (суррогатного исхода) при невозможности адекватной оценки ФВ ЛЖ, например, у больных с неоптимальной акустической доступностью сердца. Число больных, у которых не удается адекватно рассчитать ФВ ЛЖ при двумерной ЭхоКГ, велико (по разным данным — от 14 до 29%) [36, 37].
По нашим данным, наряду с показателями, отражающими насосную и систолодиастолическую функции ЛЖ, факторами, независимо ассоциирующимися с исходами и течением заболевания у пожилых больных с ХСН по данным многофакторного регрессионного анализа, оказались показатели, отражающие ремоделирование ЛЖ, такие как КДР и КСР ЛЖ, ОТС ЛЖ, аневризма ЛЖ. Этот результат можно отнести к разряду ожидаемых и соответствующих результатам предшествующих исследований, как у больных с ХСН, так и у больных, перенесших ИМ [34, 38, 39].
Нами также получены закономерные данные в отношении клинических факторов, независимо ассоциирующихся с исходами заболевания у пожилых больных с ХСН. В нашем исследовании наряду с высоким ФК ХСН и низкой ФВ ЛЖ фактором риска неблагоприятного течения и исхода у больных с ХСН оказалась и дисфункция почек. Хотя нарушение функции почек в большей степени прогнозирует общую смертность, данный фактор играет важную роль и в смерти от прогрессирующей ХСН, особенно в пожилом возрасте [40, 41].
Физическая активность, в том числе повседневная, оказалась ограниченной у большинства больных с ХСН пожилого возраста. Низкая толерантность к физической нагрузке (расстояние менее 300 м по результатам 6МТ) явилась фактором неблагоприятного исхода у наблюдавшихся нами больных, что соответствует существующим представлениям. Накопленные данные по оценке значимости 6МТ при ХСН показали, что его проведение является весьма полезным и практически значимым для оценки течения заболевания и прогноза заболевания [42, 43].
Таким образом, расчет индекса Tei у пожилых больных с клиническими симптомами ХСН оправдан как в случае неоптимальной визуализации левого желудочка, затрудняющей адекватный расчет ФВ ЛЖ, так и при сохраненной ФВ ЛЖ. У таких пациентов индекс Tei ≥0,6 позволяет прогнозировать неблагоприятные исходы ХСН.
Ограничения исследования. Очевидным ограничением исследования является относительно небольшое число участвовавших в нем пациентов. Необходимо отметить, что при оценке мощности исследования для логрангового критерия при анализе выживаемости мы исходили из минимально необходимого числа пациентов, и этого оказалось достаточно для получения достоверных различий. Однако в целях подтверждения высказанного нами предположения о дополнительном прогностическом значении индекса Tei для оценки исхода заболевания у пожилых больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ >45%) необходимы более крупные исследования.
Выводы
- У лиц пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью при индексе Tei ≥0,6 по сравнению с другими клинико-инструментальными показателями риск неблагоприятного исхода наибольший (отношение шансов 11,6 при 95% доверительном интервале от 2,50 до 53,70).
- У пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (>45%) индекс Tei обладает дополнительным прогностическим значением для оценки исхода заболевания.
- У пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка прогностическое значение индекса Tei для оценки исхода заболевания совпадает с прогностическим значением фракции выброса левого желудочка.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.
