Рациональный подход в лечении артериальной гипертонии у больных с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями

Метаболические нарушения и сахарный диабет: новые данные по эпидемиологии

За последние 20 лет метаболические нарушения, такие как ожирение, метаболический синдром (МС) и сахар­ный диабет (СД) рассматриваются доминирующими фак­торами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это обусловлено неуклонным ростом частоты этих забо­леваний в популяции взрослого населения, как в разви­тых, так и в развивающихся странах мира. Безусловно, эта тенденция способствует увеличению частоты ССЗ, связанных с атеросклерозом и их осложнениями [1, 2]. По данным европейских регистров, среди пациентов с острым коронарным синдромом до 65% составляют пациенты с гипергликемией различной степени и мета­болическими нарушениями [3].

В 2012 г. Международная федерация диабета (МФД) опубликовала новые эпидемиологические данные по распространенности СД. В 47 европейских странах (в том числе в России), в которых проводились иссле­дования, проживает 52,8 млн. людей в возрасте от 20 до 79 лет, страдающих СД. Средняя распространенность СД в Европейском регионе составляет 8,1% населения. Согласно прогнозам, к 2030 г. этот показатель увеличится до 9,5% населения, что составит 64 млн. человек [4].

Согласно последней статистике МДФ, Португалия и Российская Федерация (РФ) имеют самые высокие пока­затели распространенности СД в Европе (среди взрослых в возрасте от 20 до 79 лет) — 12,7% и 11,5% соответствен­но. За ними следуют Польша, Словения и Кипр — 10,6%, 10,3 и 10,1% соответственно. К странам, в которых этот показатель превышает 9% относятся: Армения, Австрия, Беларусь, Болгария, Эстония, Латвия, Литва, Мальта, Румыния и Сербия. По прогнозам, к 2030 г. к этой группе присоединятся Финляндия, Германия, Израиль, Италия, Казахстан, Македония, Испания и Турция. В этом списке преобладают страны Восточной Европы [4].

В РФ по некоторым данным на 2011 г. около 12 593 150 человек страдают СД [1]. К 2030 г. прогно­зируется рост этого показателя до 13,9%. Официальный же показатель распространенности СД в РФ составляет 2,55% [5, 6]. По оценке экспертов, расходы на лечение СД в 2011 г. составили около 13,2% от общего бюджета здравоохранения.

Рассчитанная на 15-летний период Национальная про­грамма по борьбе с диабетом (стартовала в 1996 г.) охва­тывает первичную профилактику, раннее выявление и лечение лиц с диагнозом СД. Наряду с этим уделяется внимание на образование, использование информаци­онных технологий, обеспечение лекарственными средс­твами и приборами, проведение исследований, лечение сосудистых осложнений и повышение осведомленнос­ти населения. Большой проблемой в течение ближай­ших двух лет будет сокращение бюджета, недостаточное финансирование и нехватка медицинских работников [5]. Сохраняется возможность улучшения в области эффек­тивности профилактики СД и изменения систем лечения для достижения лучшего эффекта.

Клиническое течение артериальной гипертонии при метаболических нарушениях

Артериальная гипертония (АГ) является часто встре­чаемым фактором риска среди лиц с ожирением и СД и также является одним из компонентов МС. Согласно дан­ным клинико-эпидемиологических исследований, среди пациентов с ожирением АГ выявляется в 60% случаев, среди лиц с МС и/или СД в 85% случаев. В условиях пер­вичного звена здравоохранения АГ рассматривают как один из основным факторов для диагностики МС [7, 8].

Пациенты с метаболическими нарушениями в 40—50% случаев имеют АГ I ст., тогда как АГ II и III ст. диагнос­тируется у 30% пациентов. В клинических исследованиях, проведенных в ГНИЦ ПМ, было продемонстрировано, что при МС выявляются две гемодинамические осо­бенности. Первая: у лиц с МС отмечается нарушение суточного профиля артериального давления (АД) за счет ночного неснижения систолического АД (САД) и диасто­лического АД (ДАД). Другими словами, пациенты с МС являются нон-дипперами [9]. Это сочетается с высоким уровнем пульсового АД, которое выступает как индикатор повышенной ригидности крупных артериальных сосудов. Анализ корреляции между показателями инсулинорезистентности и параметрами суточного мониторирования АД выявил достоверную связь гиперинсулинемии со средне-суточным, средне-дневным и средне-ночным САД, а также средне-ночным ДАД. Наряду с этим опреде­лена корреляция с индексом времени дневного и ночного САД. Вторая особенность: у пациентов с МС отмечает­ся изменение структурно-функциональных параметров миокарда [9]. Это проявляется в виде концентрической гипертрофии с увеличением массы левого желудочка (ЛЖ), с нормальным минутным выбросом и увеличени­ем общего периферического сосудистого сопротивления. Наряду с этим определяется достоверная корреляционная связь между гиперинсулинемией/инсулинорезистентностью и массой миокарда, размером левого предсердия, конечно-систолическим и диастолическим размером и объемом, минутным объемом и общим периферическим сосудистым сопротивлением.

Особенности лечения артериальной гипертонии у лиц с метаболическими нарушениями

Эксперты МФД придают большое значение лечению АГ и достижению целевого уровня АД у лиц с МС [4]. Оновные положения международных рекомендаций по лечению АГ:

• Больных с МС при АД≥140/90 мм рт.ст. следует лечить согласно клиническим рекомендациям, в частнос­ти JNC 7 (США).
• У пациентов с наличием СД антигипертензивные препараты применяются при уровне АД ≥130/80 мм рт.ст.
• У пациентов с МС и СД широко применяются инги­биторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны).
• Риск осложнений снижается при уменьшении АД вне зависимости от применяемого препарата.

В РФ накопился огромный опыт применения антигипертензивной терапии в виде моно- и комбинированной терапии у лиц с МС [10]. Эти результаты широко исполь­зованы в Национальных рекомендациях по лечению арте­риальной гипертонии и метаболического синдрома [11].

С учетом гемодинамических особенностей течения МС антгигипертензивные препараты, применяемы при его терапии должны отвечать следующим требованиям:

• пролонгированное действие в течение суток (улучше­ние суточного профиля АД со снижением как дневного, так и ночного АД);
• увеличение регресса при поражениях органов-мише­ней (непосредственное уменьшение гипертрофии ЛЖ)
• обладание положительным или нейтральным метабо­лическим эффектом.

С учетом наличия у пациентов МС гипотензивные пре­параты делятся на три группы: с положительным действи­ем — ингибиторы АПФ, сартаны, агонисты имидазолиновых рецепторов и селективные α1-блокаторы; с нейтраль­ным действием — антагонисты кальция, тиазидоподобные диуретики, высокоселективные β-блокаторы; с небла­гоприятным действием — неселективные β-блокаторы, тиазидные и петлевые диуретики [12].

В табл. 1 суммированы метаболические эффекты раз­личных антигипертензивных препаратов.

Таблица 1. Метаболические эффекты антигипертензивных препаратов.

Примечание. Ингибиторы АПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; ХС — холестерин; ТГ — триглицериды; ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ↓— снижают, 0 — нейтральны,↑— повышают; ИР — инсулинорезистентность.

Лерканидипин - препарат выбора для применения при высоком сердечно-сосудистом риске и метаболических нарушениях

Большинством экспертов в области лечения АГ призна­но, что все антигипертензивные средства первого выбора практически сопоставимы между собой по эффективнос­ти снижения АД. За последние годы при лечении целого ряда категорий пациентов с АГ, имеющих и другие факто­ры сердечно-сосудистого риска (дислипидемия, наруше­ние толерантности к глюкозе, МС, СД, гиперурикемия, пожилой возраст и т.д.), антагонисты кальция вместе с ингибиторами АПФ и сартанами вышли на первый план. В табл. 2 представлен мета-анализ ряда крупных иссле­дований по сравнительному влиянию различных антигипертензивных препаратов на риск развития СД [13—22].

Таблица 2. Риск развития СД по данным рандомизированных исследований при применении антигипертензивных препаратов.

Перечисленные средства потеснили позиции диуре­тиков и β-адреноблокаторов по показателям переноси­мости/частоты развития побочных эффектов (и связан­ной с этим приверженности пациентов к лечению), а самое главное — по способности снижать риск сердеч­но-сосудистых осложнений (ССО), включая фатальные, что нашло свое отражение в Британских национальных рекомендациях по лечению АГ [2]. С другой стороны, при выборе конкретных препаратов для длительного приема на первый план все больше выдвигаются аспекты пере­носимости и безопасности лекарств, которые непосредс­твенно и весьма значительно влияют на приверженность пациентов к длительному лечению.

Лерканидипин (занидип-рекордати, RECORDATI IRELAND, Ltd) относится к третьему поколению дигидропиридиновых антагонистов кальция, кото­рые отличаются от недигидропиридиновых (верапамил и дилтиазем) значительно большей селективностью к так называемым медленным кальциевым каналам гладкомы­шечных клеток сосудов по сравнению с аналогичными кальциевыми каналами кардиомиоцитов. Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция лерканидипин имеет наиболее высокую сосудистую селективность: выше, чем у амлодипина, фелодипина, нитрендипина и лацидипина [23]. В связи с этим у лерканидипина менее выражено отрицательное инотропное действие по сравнению с дру­гими антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. В лабораторных условиях было показано, что отрица­тельная инотропная активность лерканидипина оказалась меньшей, чем у фелодипина, нитрендипина, лацидипина и амлодипина. Механизм действия лерканидипина заклю­чается в обратимом блокировании потенциал зависимо­го потока ионизированного кальция через кальциевые каналы L-типа клеточных мембран. Вследствие высокой липофильности, способствующей активной аккумуляции и медленной диффузии препарата из клеточных мембран, антигипертензивный эффект лерканидипина развивается постепенно и сохраняется длительно (на протяжении суток). При этом снижение АД происходит за счет пери­ферической вазодилатации и уменьшения общего пери­ферического сосудистого сопротивления [23, 24].

В литературе накоплено достаточно большое число исследований по оценке антигипертензивной эффек­тивности лерканидипина, в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами, включая антагонисты кальция. В многоцентровом открытом исследовании ELYPSE (2002 г.) с участием более 9000 пациентов с АГ I—II ст. изучалась антигипертензивная эффективность монотерапии лерканидипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 3-х месяцев лече­ния [25]. Достоверное снижение АД у пациентов было зафиксировано уже через месяц после начала лечения, САД на 13,5±11,5, а ДАД - на 9,4±7,7 мм рт.ст. При этом не отмечалось рефлекторной тахикардии. При изолированной САД/сут у пожилых пациентов при­менение лерканидипина в суточной дозе 10-20 мг в течение 8 нед по сравнению с плацебо позволило достичь значительного снижения САД на 32 мм рт.ст. У лиц с мягкой и умеренной АГ монотерапия лерканидипином в дозе 10 мг/сут на протяжении 4-х недель приводила к нормализации АД в 72-89% случаев. При отсутствии достижения целевого уровня АД увеличе­ние дозы лерканидипина до 20 мг/сут достоверно уси­ливало его антигипертензивный эффект. По данным суточного мониторирования при сравнительном анализе профиля АД на фоне приема различных антагонистов кальция, лерканидипин в дозе 10 мг/сут через 16 нед лечения снижал среднее ДАД также, как и нифедипин замедленного высвобождения в дозе 20 мг 2 раза в сутки. При назначении нифедипина GITS в дозе 60 мг/сут, лерканидипин в дозе 10 мг/сут незначительно уступал его эффекту, но превосходил другие изучавши­еся антагонисты кальция: амлодипин в дозе 10 мг/сут, верапамил-SR в дозе 240 мг/сут, фелодипин в дозе 10 мг/сут. При этом на фоне приема лерканидипина по сравнению с другими антагонистами кальция, отме­чалось значительно более выраженное остаточное сни­жение ДАД (через 24 ч после приема последней дозы препарата) на 15 и 4-13 мм рт.ст. соответственно. Остаточное снижение САД при приеме лерканидипина и других антагонистов кальция было сопоставимо (16 и 13-17 мм рт.ст. соответственно). В исследовании по оценке эффективности лерканидипина в составе комби­нированной терапии пациентов с резистентной АГ при недостаточной эффективности комбинации атенолола и эналаприла или гидрохлоротиазида с амилоридом в адекватных дозах, сравнивалась эффективность лерканидипина и нитрендипина в одинаковых суточных дозах (10 мг). Они назначались в течение 12 нед дополнитель­но к перечисленным препаратам. Уже через 4 недели лечения 76% пациентов в группе лерканидипина достигли целевого уровня ДАД (менее 90 мм рт.ст.) по сравнению с 65% в группе нитрендипина [26]. Одним из важных аспек­тов применения лерканидипина является его органопротективное действие, что весьма актуальна у пациентов с СД. В ряде исследований показаны органопротектор­ные свойства лерканидипина, в частности, способность вызывать регресс гипертрофии миокарда ЛЖ у лиц с АГ, сопоставимый с соответствующим эффектом блокатора рецепторов к ангиотензину II (лозартана) и ингибитора АПФ (эналаприла). Как и другие антагонисты кальция, лерканидипин обладает потенциальными антиатерогенными свойствами, не зависящими от его антигипертензивной эффективности. В лабораторных исследованиях были показаны антипролиферативные свойства лерканидипина, а также его способность уменьшать степень атероскле­ротических изменений сосудов. В одном из клинических исследований при лечении лерканидипином пациентов СД 2-го типа выявлена и антиоксидантная активность препарата [27]. Имеются также сообщения о благоприят­ном влиянии этого препарата на показатели липидного обмена при приеме в дозе 10 мг/сут в течение 6 месяцев [28], а также о способности препарата улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию путем восстановления био­доступности оксида азота. Переносимость лерканидина при длительном применении хорошая. Так, лерканидипин в дозах 10-20 мг/сут не вызывает роста частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации норадреналина в плазме крови, в отличие от нифедипина GITS. Это имеет большое клиническое значение, поскольку увеличенная ЧСС является доказанным фактором риска развития ССО. Переносимость пожилыми пациентами лерканидипина в сравнении с амлодипином и лацидипином при длитель­ном лечении (от 6 до 24 месяцев) оценивалась в исследо­вании COHORT [28]. Периферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%), что у 8,5% пациентов явилось причиной отмены препарата по срав­нению с группой лерканидипина (соответственно 9,0% и 2,1%). По частоте других побочных эффектов, как и по эффективности снижения АД, все изучавшиеся препараты существенно не различались.

Преимущества комбинации антагонистов кальция и ингибиторов АПФ/сартанов в коррекции больных с высоким риском и метаболическими нарушениями

Известно, что главной задачей лечения больных АГ является максимальное снижение суммарного риска ССО. Следовательно, важнейшим условием эффектив­ной антигипертензивной терапии является адекватный контроль АД, т.е. достижение его целевого уровня, кото­рое имеет разное значение в различных группах пациен­тов. Особенно тяжело достигается эффективный конт­роль АД у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким риском ССО [10, 11]. Это связано с тем, что в развитие АГ участвует несколько патогенетических механизмов: активация симпато-адреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, наруше­ние реабсорбции натрия и задержка жидкости в организ­ме, изменение транспорта ионов [9]. Для эффективного снижения АД у больных АГ и метаболическими наруше­ниями часто необходимо применение комбинированной антигипертензивной терапии. По результатам крупных клинических исследований достижение целевых уровней АД в большинстве случаев возможно только на фоне двух и более препаратов. В исследовании SHEP число таких пациентов составило 45%, ALLHAT - 62%, INVEST - 80%, LIVE - 92% [14, 18, 22, 29].

На сегодняшний день достаточно хорошо известны оптимальные комбинации антигипертензивных препа­ратов. К ним относятся: ингибитор АПФ и диуретик; блокатор рецепторов к ангиотензину и диуретик; инги­битор АПФ и антагонист кальция; блокатор рецепто­ров к ангиотензину II и антагонист кальция; антаго­нист кальция и диуретик; β-адреноблокатор и диуретик; β-адреноблокатор и α-адреноблокатор. Однако для неко­торых из вышеперечисленных комбинаций определение «рациональность» остается с некоторыми оговорками. Например, комбинация β-блокатора и диуретика имеет более негативные метаболические эффекты. В исследова­нии ALPINE сравнивались два вида терапии: β-блокатор (атенолол) + диуретик (гидрохлоротиазид) и блокатор рецепторов к ангиотензину II (кандесартан) + антагонист кальция (фелодипин). Оба режима терапии показали хороший антигипертензивный эффект. Однако на фоне приема β-блокатора и диуретика отмечались неблаго­приятные метаболические сдвиги: повышение уровня инсулина, холестерина липопротеидов низкой плотнос­ти, триглицеридов, снижение холестерина высокой плот­ности. В группе гидрохлоротиазида и атенолола чаще регистрировался СД 2-го типа [20].

Сравнение двух режимов антигипертензивной тера­пии: «старый» (β-адреноблокатор+диуретик) и «новый» (антагонист кальция+ингибитор АПФ) было продемонс­трировано в исследовании ASCOT. Изучалось влияние двух режимов терапии на первичную конечную точку, включающую суммарную частоту развития нефатального инфаркта миокарда (включая так называемый немой инфаркт миокарда) и фатальной ишемической болезни сердца. Вторичными конечными точками были общая леталь­ность, сердечно-сосудистая летальность, частота разви­тия инсульта, частота развития всех коронарных собы­тий, частота развития всех сердечно-сосудистых событий, необходимость хирургической реваскуляризации, разви­тие СД. В исследование были включены 19 527 больных с АГ в возрасте от 40 до 79 лет без коронарных событий в анамнезе, имеющие 3 и более фактора риска. В результате исследования не было выявлено достоверных различий в частоте наступления первичной конечной точки между группами. Однако терапия в группе амлодипина с периндоприлом привела к снижению ряда вторичных конечных точек, а именно на 30% снизилось число новых случаев СД 2-го типа, общая летальность снизилась на 11%, число всех сердечно-сосудистых событий и случаев реваскуля­ризации миокарда снизилось на 16% [21].

В конце марта 2008 г. были доложены окончательные ре­зультаты исследования ACCOMPLISH, в котором 11 462 па­циента с АГ, имеющие признаки поражения органов мише­ней или сопутствующие сердечно-сосудистые и почеч­ные заболевания были рандомизированы на 2 группы. Одна группа получала комбинацию амлодипина и беназеприла, вторая - комбинацию беназеприла и гидрохло­ротиазида. Доза амлодипина титровалась до 10 мг/сут, беназеприла до 40 мг, гидрохлоротиазида до 25 мг/сут. Исследование продолжительностью 36 месяцев показало, что комбинация ингибитора АПФ и антагониста каль­ция достоверно лучше влияет на большинство конечных точек (сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость, инфаркт миокарда, инсульт, снижение частоты процедур реваскуляризации) [30].

Заключение

Таким образом, в реальной клинической практике у пациентов все чаще встречается сочетание мета­болических факторов риска, что, безусловно, имеет негативное прогностическое значение в плане раз­вития сердечно-сосудистых заболеваний и осложне­ний. С этой точки зрения метаболические эффекты антигипертензивных препаратов имеют прогнос­тическое значение, поскольку с одной стороны, достижение целевого уровня требует увеличения дозы препаратов, в то же время, - увеличение дозы увеличивает и возможное побочное действие. Для коррекции артериальной гипертонии при наличии дополнительных метаболических нарушений препа­ратами первого выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II и антагонисты каль­ция. Лерканидипин (на российский рынок выходит новый препарат занидип-рекордати), относящийся к третьему поколению дигидропиридиновых анта­гонистов кальция, отличается значительно боль­шей селективностью к так называемым медленным кальциевым каналам гладкомышечных клеток сосу­дов, что ассоциируется с хорошим гипотензивным, органопротективным и метаболическим действием. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и антагонистом кальция или блокатором рецепторов к ангиотензину II и антагонистом кальция также является оправданной тактикой для ведения паци­ентов с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями.