Рак считается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире [1–3]. По данным отчета GLOBOCAN-2018 Международного агентства по изучению рака, представленным регистровыми результатами 20 регионов мира, в том числе и России, рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. Он занимает второе место по встречаемости у мужчин и четвертое – по распространенности среди всех злокачественных новообразований в целом [4–6].
По данным систематического обзора аутопсийных исследований, распространенность РПЖ среди мужчин в возрасте менее 30 лет составляет 5% с увеличением в 1,7 раза каждые последующие 10 лет, достигая 48–71% в возрастной группе старше 79 лет [7].
Встречаемость РПЖ широко варьируется в зависимости от географической зоны. Наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируют в Австралии, ряде стран Европы, в Северной Америке (86,4, 85,7 и 73,7 случая на 100 тыс. мужчин соответственно) [5]. В то же время сохраняются крайне низкие показатели заболеваемости в азиатских популяциях (12,7 и 5,0 случаев на 100 тыс. мужчин в Восточной и Южно-Центральной Азии соответственно) [8]. В России РПЖ занимает второе место в структуре заболеваемости мужского населения злокачественными новообразованиями [9]. Показатель заболеваемости РПЖ в России с 2001 по 2016 г. увеличился в 3 раза (с 19,1 до 56,5 случая на 100 тыс. населения) [9].
Высказывается мнение, что высокие цифры заболеваемости в определенных регионах объясняются более высокой доступностью скрининга с определением уровня простатспецифического антигена у мужчин без симптомов заболевания. Следовательно, в этих регионах высокая заболеваемость складывается в основном за счет рака, относящегося к низкой группе риска [5].
Несмотря на то что показатели смертности от РПЖ снижаются во многих странах, в том числе в Северной Америке, Северной и Западной Европе, в развитых странах Азии, по данным отчета GLOBOCAN-2018, во всем мире по числу летальных исходов это заболевание занимает четвертое место, уступив только раку легких, молочной железы и колоректальному раку. Среди всей популяции обоих полов по числу смертей рак простаты занимает восьмое место (358 989 [3,8%]) [4].
Смертность от РПЖ, в отличие от его распространенности, слабо зависит от географической зоны. Так, в азиатских популяциях, а именно в Восточной и Южно-Центральной Азии, смертность составляет 5,4 и 3,3 случая на 100 тыс. мужчин, это почти половина от всех выявленных случаев РПЖ. А в Австралии, ряде стран Европы и в Северной Америке количество смертей составляет 10,2, 13,5 и 7,7 случая на 100 тыс. мужчин соответственно, то есть в среднем восьмую часть от всех выявленных в этих регионах РПЖ [7].
В России сохраняется рост показателя смертности от РПЖ, занимающего 2-е место после опухолей трахеи, бронхов и легкого [8]. Так, за последние 10 лет смертность от РПЖ («грубый» показатель) среди мужского населения увеличилась на 39% – с 12,9 в 2006 г. до 18,42 случая на 100 тыс. населения в 2016 г., среднегодовой темп прироста составил 3,21% [8].
Активное внедрение методик ранней диагностики, улучшение лечения пациентов с РПЖ привели к увеличению продолжительности их жизни, а также к изменению структуры причин их смерти. Ряд исследований продемонстрировал, что больные РПЖ имеют более высокий риск смерти от других причин – чаще сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а не от РПЖ. Так, по данным Швейцарского онкологического регистра, доля смертей от РПЖ и ССЗ в группе высокого риска составила 46 и 36%, в группе низкого риска – 10 и 20 % соответственно [5].
В последние годы появляется все больше данных, указывающих на тесную связь ССЗ и РПЖ. Так, J.A. Thomas et al. [10] обнаружили, что у мужчин с ИБС на 35% чаще был диагностирован РПЖ по сравнению с мужчинами без ИБС. Причем заболеваемость ИБС была выше среди пациентов как низкого, так и высокого риска РПЖ [10]. Результаты исследования [11], проведенного в 2011–2012 гг., позволили предположить, что в популяции больных РПЖ риск ССЗ выше, чем в общей когорте населения, даже после поправки на возраст и пол [11].
По данным ряда исследований [12–14], именно ишемическая болезнь сердца (ИБС) служит наиболее частой причиной смерти пациентов с РПЖ. Ишемическая болезнь сердца, проявление коронарного атеросклероза, служит причиной около 50% всех смертей в мире [15, 16]. Известно, что атеросклероз возникает в результате неадаптивного воспалительного ответа, который инициируется удержанием богатых холестерином липопротеинов, содержащих аполипопротеин В, в восприимчивых областях артериальной сосудистой системы. Локальные накопления значительных количеств липидов в стенке артерии подвержены различным модификациям, таким как окисление, ферментативное и неферментативное расщепление и агрегация, делающих эти частицы провоспалительными и вызывающих активацию вышележащего эндотелия. Последующий иммунный ответ опосредуется рекрутированием полученных из моноцитов клеток в субэндотелиальное пространство, где эти последние дифференцируются в мононуклеарные фагоциты, которые поглощают накопленные нормальные и модифицированные липопротеины. По мере накопления холестерина они превращаются в пенистые клетки, которые, выделяя ряд цитокинов, в конечном итоге участвуют в прогрессировании заболевания и возникновении хронического воспаления. Продукция провоспалительных цитокинов и факторов роста сопровождается пролиферацией гладкомышечных клеток и формированием соединительной ткани [17].
Ранее рак и атеросклероз считали не связанными друг с другом патологиями. Однако благодаря тщательному анализу молекулярных взаимодействий при этих патологических состояниях стало очевидным наличие между ними тесной взаимосвязи [18].
И атеросклероз, и рак имеют ряд общих факторов риска, а именно генетические, пищевые, психосоциальные и экологические, способствующие прогрессированию этих заболеваний на разных этапах их развития [12, 14]. Было показано, что в развитии и прогрессировании рака большое значение играют те же механизмы, что и при развитии и прогрессировании атеросклероза, а именно воспаление [19], ангиогенез [20, 21], эпигенетика [22], окислительный стресс [23–25], неконтролируемая пролиферация клеток как наиболее важные [26]. Данные эпидемиологических и экспериментальных исследований свидетельствуют о тесной корреляции представленных механизмов с атерогенезом как при эпителиальных раковых заболеваниях, так и при атеросклерозе.
Несмотря на противоречивые данные о роли повышенного уровня холестерина в развитии РПЖ, в последнее десятилетие появляется все больше данных, подтверждающих его значение в развитии и прогрессировании РПЖ [27, 28]. Так, в большом проспективном исследовании с участием 756 604 мужчин (из них у 2490 был диагностирован РПЖ) продемонстрировано, что мужчины с уровнем общего холестерина ≥240 мг/дл имели более высокий риск развития РПЖ (отношение шансов [ОШ]=1,24, 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,07–1,44, р=0,001) по сравнению с 366 мужчинами с уровнем холестерина <160 мг/дл [29].
Е. А. Platz et al. в исследовании с участием 698 медицинских работников (мужчин) [30], используя метод анализа случай–контроль, показали, что пациенты с низким уровнем холестерина имели и более низкий риск развития РПЖ (ОШ=0,61, 95% ДИ – 0,39–0,98). A. M. Mondul et al. [31] также обнаружили, что мужчины с уровнем холестерина менее 240 мг/дл имели более низкий риск развития РПЖ, чем мужчины с содержанием холестерина выше 240 мг/дл.
Вместе с тем в другой работе [32] при обследовании 200 660 мужчин (из них у 5112 диагностирован РПЖ) не выявлено связи между уровнем холестерина и РПЖ. Однако в более позднем анализе эти авторы [33] пришли к выводу, согласно которому только через 3 года наблюдения уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) отрицательно коррелировал с уровнем риска развития РПЖ (ОШ=0,79, 95% ДИ – 0,68–0,92, р=0,003). Также отмечено, что повышение отношения показателя общего холестерина к ЛПВП более 5,45 было связано с повышенным риском развития РПЖ (ОШ=1,26, 95% ДИ – 1,07–1,49, р=0,005), в отличие от пациентов, у которых этот показатель не превышал 3,44. Кроме того, соотношение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП более 3,7 также было связано с повышенным риском развития РПЖ по сравнению с показателем менее 2,11 (ОШ=1,21, 95% ДИ – 1,03–1,41, р=0,026).
W. R. Farwell et al. [34] также продемонстрирована связь между уровнем общего холестерина и риском развития РПЖ: у пациентов с уровнем общего холестерина >237 мг/дл РПЖ встречался на 45% чаще, чем у пациентов с уровнем общего холестерина <176 мг/дл (ОШ=1,45, 95% ДИ – 1,07–1,97). К. Shafique et al. [35] обнаружили, что из 650 мужчин, у которых развился PПЖ, более высокий уровень холестерина (235,9–258,7 мг/дл) был положительно связан с частотой возникновения РПЖ высокой группы риска (оценка по Глисону 8) по сравнению с пациентами с уровнем холестерина менее <195,3 мг/дл. G. D. Batty et al. [36] отметили более высокую смертность от рака в группе пациентов с высоким уровнем холестерина.
Предполагается наличие нескольких механизмов влияния повышенного уровня холестерина на развитие РПЖ. Известно, что холестерин, стероидный липид, составляет около трети липидов в плазматической мембране. Он является важным компонентом клеток организма, который влияет на структуру, функциональность клеточной мембраны [37], а также играет важную роль в стероидгенезе. Кроме того, доказано, что холестерин играет ключевую роль в развитии метастатической опухоли, выступая в качестве посредника в клеточной пролиферации, воспалении и стероидгенезе [38, 39]. Так, установлено, что в опухолевых тканях холестерина содержится гораздо больше, чем в нормальных тканях [40, 41]. Множество механизмов, включая регулируемое поглощение холестерина, синтез, превращение в сложные эфиры, желчные кислоты и стероидные гормоны, а также его выведение из клетки, поддерживают необходимую концентрацию внутриклеточного холестерина. Содержание холестерина в клетках очень жестко регулируется, несмотря на значительные колебания уровня холестерина в сыворотке. Однако все клетки потенциально подвержены потере гомеостатического контроля над метаболизмом холестерина. В результате высокий уровень холестерина может вызывать цитотоксичность в значительной степени из-за склонности холестерина ЛПНП к окислению. Перекисное окисление липидов запускает образование активных форм кислорода, которые могут значительно изменять физические свойства клеточных мембран или превращаться в реакционноспособные соединения, которые сшивают ДНК или белки, обусловливая дополнительные токсические эффекты. Все это меняет интенсивность и скорость апоптоза, чувствительность или устойчивость к внешним агентам, способствует росту опухолевых клеток [42, 43].
Кроме того, эпидемиологические и доклинические исследования показывают, что повышенный уровень холестерина в сыворотке крови также способствует прогрессированию РПЖ за счет увеличения производства высокоактивных андрогенов клетками РПЖ и активацией андрогенных рецепторов, так как холестерин служит предшественником андрогенов при внутриопухолевом биосинтезе андрогенов. Повышенные уровни холестерина в сыворотке также коррелировали с объемом опухоли, уровнями внутриопухолевого тестостерона и экспрессией ключевых стероидных генов, таких как ген фермента цитохрома (CYP17A) [42, 44, 45].
По данным ряда авторов, атеросклероз служит причиной ишемии тканей, что приводит к локальной гипоксии. Факторы, индуцируемые гипоксией, вызывают появление активных форм кислорода, что в свою очередь приводит к окислительному повреждению ДНК. При этом, если мутациям подвержены онкогены или гены – супрессоры опухоли, это может стать причиной возникновения рака и/или его прогрессирования [46].
Для изучения распространенности и степени локального атеросклероза при РПЖ M. Hager et al. [46], проведя морфологическое исследование, сравнили локальные атеросклеротические изменения артерий в пораженной раком предстательной железе с таковыми в неопухолевых образцах предстательной железы. Отношение интимы-медиа артерий капсульной ткани предстательной железы было измерено в 50 положительных по РПЖ образцах и 29 отрицательных. Отношение интима-медиа нормальных артерий может варьироваться от 0,1 до 1. Оказалось, что образцы, положительные по РПЖ, имели отношение интима-медиа >1 примерно в 2 раза чаще, чем отрицательные.
X. Zhang et al. [47] провели оценку распространенности атеросклероза в нижних пузырных артериях капсулы простаты в зависимости от наличия РПЖ с помощью трансректального УЗИ. Состояние микроциркуляторного русла предстательной железы было количественно оценено путем расчета индекса резистентности (ИР) – наиболее чувствительного маркера атеросклероза. Было обнаружено достоверно более высокое значение ИР капсулярных артерий предстательной железы у пациентов с РПЖ, подтвержденных биопсией, по сравнению с пациентами без рака (0,78±0,08 против 0,72±0,08, р<0,05) Кроме того, было выявлено, что у пациентов с РПЖ группы высокого риска и у пациентов с поздними стадиями заболевания ИР простатических капсулярных артерий был значительно выше, чем у пациентов группы низкого риска и у пациентов с локализованным РПЖ. Авторы также отметили наличие прямой корреляции между показателем Глисона и ИР капсулярных артерий предстательной железы. По данным ретроспективного анализа пациентов с РПЖ в период с 2005 по 2009 г., было отмечено, что гиперхолестеринемия была значимо связана с метастатическим РПЖ [44].
Представленные данные предполагают, что подход, основанный на снижении уровня холестерина как до обнаружения РПЖ, так и на фоне его течения, может быть эффективной стратегией профилактики и лечения РПЖ [42]. Несмотря на противоречивые данные [48, 49], массой исследований подтверждено это предположение, а именно продемонстрировано положительное влияние статинов не только на ССЗ, но и на развитие, прогрессирование и исходы РПЖ, объяснив влиянием на активность фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-ко-А-редуктазы – фермента, катализирующего синтез мевалоновой кислоты, которая в свою очередь лимитирует стадию метаболического пути синтеза холестерина [44].
В частности, популяционное когортное исследование по изучению связи между приемом статинов и риском развития РПЖ продемонстрировало, что длительное использование статинов связано со снижением риска развития РПЖ [50].
В мета-анализе, включившем в общей сложности 30 исследований, была продемонстрирована обратная связь между приемом статинов и биохимическим рецидивом РПЖ у пациентов после простатэктомии (ОШ=0,67, 95% ДИ – 0,48–0,86, I2=60,9%, р<0,001), кроме того, у пациентов, принимавших статины, был ниже риск смертельных исходов от РПЖ (ОШ=0,68, 95% ДИ – 0,56–0,80) по сравнению с пациентами, никогда не принимавшими статинов [51].
В ретроспективном исследовании, длившемся с 1990 по декабрь 2014 г., показано, что прием статинов связан со значительным снижением прогрессирования РПЖ и смертности от него. Отмечалось незначительное влияние статинов на риск заболевания РПЖ, что авторы объяснили разным уровнем доступности медицинской помощи среди участников исследования. Кроме того, они предположили, что пациенты, более осведомленные о здоровом образе жизни и, соответственно, более приверженные ему, могли иметь более низкое содержание холестерина и больше возможностей сделать тест на РПЖ [52].
По данным мета-анализа, в который было включено 29 исследований (16 из них были проведены в Америке, 7 – в Европе, 6 – в Азии), посвященных изучению связи статинов и РПЖ, было представлено, что использование статинов снижает риск развития РПЖ, причем как высокой, так и низкой группы риска [53]. E. D. Flick et al. [54] не обнаружили связи между употреблением статинов в течение менее 5 лет и развитием РПЖ. И наоборот, употребление статинов в течение 5 лет и более было связано с 28%-ным снижением риска развития РПЖ по сравнению с таковыми, не принимавшими статины (ОШ=0,72, 95%, ДИ – 0,53–0,99).
Таким образом, пациенты с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (в частности, ИБС) могут составить целевую группу по скринингу на РПЖ. И наоборот, пациенты, имеющие диагноз РПЖ, должны активно обследоваться на предмет выявления сопутствующего ССЗ, а также его факторов риска.
Кроме того, целесообразно информировать мужчин не только с установленным диагнозом РПЖ, но и с высоким риском его развития (например, семейный анамнез), что использование статинов может потенциально снижать вероятность развития и прогрессирование заболевания.
