ВВЕДЕНИЕ
Впервые коронавирус был выделен в 1965 г. Tyrrell D. и Bynoe M. от человека, больного острым респираторным заболеванием. К 2020 г. было изучено 40 видов коронавирусов, которые постоянно циркулируют по всему миру и провоцируют сезонные подъемы заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, не представляя особой угрозы человечеству [1].
Но в начале XXI в. мир познакомился с новыми и опасными β-коронавирусами, способными приводить к тяжелым осложнениям, вплоть до летального исхода. Один из них – вирус SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19. Этот вид коронавируса вызвал глобальную пандемию, продолжавшуюся более трех лет, несмотря на строгие меры профилактики и широкомасштабные усилия по вакцинации. Даже сейчас окончание пандемии не означает, что SARS- CoV-2 перестал представлять угрозу для людей, поскольку его эволюция продолжается. Накапливая генетические мутации, он постоянно изменяется, образуя новые геноварианты и подтипы вариантов, поэтому вероятность будущего подъема заболеваемости COVID-19 остается вполне реальной и актуальной проблемой здравоохранения [2].
Заболеваемость и смертность от COVID-19 продолжает расти во всем мире. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения от 06.03.2024, число заразившихся вирусом SARS- CoV-2 в мире составило 703 926 135 человек, из которых выздоровели 674 864 047, умерли 7 003 999 [2].
Появление нового инфекционного возбудителя поставило перед специалистами здравоохранения задачи быстрой диагностики заболевания и своевременного оказания медицинской помощи, особенно у наиболее уязвимых групп заболевших, для предотвращения неблагоприятных исходов [3]. С этой целью во многих странах разрабатывались разнообразные инструменты и прогностические модели, в том числе с использованием искусственного интеллекта (машинного обучения, ИИ), способные не только выявлять группы населения с высоким риском заболевания [4–6] и проводить раннюю диагностику COVID-19 по клиническим симптомам и лабораторно-инструментальным признакам [7, 8], но и оценивать риск развития летального исхода среди заболевших [9–11].
ИИ использует математические алгоритмы, такие как многофакторная логистическая регрессия (Multiple Logistic Regression, MLR), дерево решений (Decision Tree, DT), «случайный лес» (Random Forest, RF), «метод опорных векторов» (Support Vector Networks, SVM) и другие, для эффективного анализа данных и автоматизации задач, помогая в сложном анализе данных и принятии решений [4].
Одна из наиболее важных областей применения ИИ – построение прогностических моделей. Этот процесс включает несколько последовательных действий: выявление наиболее значимых факторов для предсказания прогноза, создание с помощью машинного обучения математической модели на основе полученных данных, апробирование полученной модели на тестовой выборке с целью оценки ее информативности и возможности использования для прогнозирования будущего течения и исхода заболевания в зависимости от поставленной задачи [12].
Цель исследования – разработать прогностическую модель с использованием ИИ для прогнозирования развития неблагоприятного исхода у госпитализированных больных с COVID-19 старших возрастных групп в ранние сроки заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование на базе ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ. Из 3936 больных с лабораторно подтвержденным COVID-19, проходивших стационарное лечение с марта 2020 г. по декабрь 2022 г., случайным образом были отобраны 263 истории болезни соответствующих пациентов в возрасте 60 лет и старше.
Критерии включения в исследование: возраст от 60 лет и старше, полный набор необходимых сведений в истории болезни (информация об амбулаторном лечении, вакцинации, сопутствующих заболеваниях, данные общего осмотра в приемном отделении).
Критерии исключения: возраст до 60 лет, больные, переведенные в тяжелом состоянии из других лечебных учреждений, выраженные когнитивные нарушения пациента и связанная с ними невозможность собрать полный анамнез заболевания.
В процессе исследования были собраны и проанализированы более 200 различных клинических и лабораторно-инструментальных показателей: демографические данные (возраст, пол), группа крови, индекс массы тела, информация о сопутствующих заболеваниях, сведения о проведенной антиковидной вакцинации и фармакологическом лечении на амбулаторном этапе, об основных симптомах заболевания, времени поступления больного в стационар с момента начала заболевания, сроках госпитализации, а также результаты выполненных лабораторно-инструментальных исследований (термометрии, подсчета частоты дыхательных движений) [4].
С целью исключения влияния на исход заболевания проводимой госпитальной терапии мы использовали данные пациентов, полученные в первые сутки их госпитализации в стационар. Конечной точкой исследования была запись о смерти в медицинской карте больного (прогностический результат).
Данные 80% пациентов, выбранных случайным образом, были использованы в качестве обучающего набора, а оставшихся 20% – в качестве проверочного. Для данных обучающего набора мы провели обработку пропущенных значений, а также выбросов. Проверочный набор обрабатывался точно так же, как и обучающий. Затем мы проанализировали имеющиеся переменные и их влияние на исход заболевания, выбрали наиболее статистически значимые, обучили модели, сделали оценку построенных моделей и выбрали наиболее точную из них.
При описании этого исследования для отчетности мы придерживалось шаблона TRIPOD (Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis – прозрачная отчетность о предсказательной многофакторной модели для индивидуального прогнозирования или диагностики) [13, 14].
Исследование было выполнено в полном соответствии с Хельсинской декларацией. Работу одобрил этический комитет ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ (протокол № 2/2022 от 15.02.2022). От всех участников исследования было получено согласие на обработку персональных данных. Информационное согласие не требовалось, так как исследование было ретроспективным.
Предикторы и предварительная обработка данных
Из 200 собранных потенциальных прогностических признаков были исключены 14, доля пропусков данных в которых превышала 30%.
Выбор переменных и статистический анализ
Статистический анализ осуществлялся с помощью свободной программной среды вычислений Python (v.3.11). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовался критерий Шапиро – Уилка. Проверка на нормальность распределения показала, что данные в исследовании не имеют нормального распределения. Поэтому в дальнейшем расчеты производились методами непараметрической статистики. В качестве меры центральной тенденции выборки применялись медиана, 1-й и 3-й квартили (Me [Q1; Q3]). При сравнении количественных данных двух независимых выборок использовался критерий Манна – Уитни. Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона. Когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было менее 10, для оценки уровня значимости различий применялся точный критерий Фишера. Различия в исследовании считались статистически значимыми при р < 0,05.
Признаки, статистически значимо влияющие на исход, были отобраны для проведения корреляционного анализа: с этой целью применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Было удалено по одной переменной из каждой пары сильно (r > 0,7) коррелирующих между собой переменных. Для отбора признаков, оказывающих наибольшее совместное влияние на исход, был задействован метод RFE (Recursive Feature Elimination). Для балансировки базы данных в части обучающей выборки в целях получения более стабильной модели прогнозирования использовался метод SMOTE (Synthetic Minority Over-sampling Technique).
Построение и тестирование моделей
Построение прогностической модели выполнялось посредством алгоритма машинного обучения «многофакторная логистическая регрессия» (MLR). Оценка эффективности построенных моделей проводилась с помощью метрик ROC-AUC, точности, чувствительности и специфичности, а также расчета 95% доверительного интервала для них.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Участники исследования
Ретроспективно были проанализированы данные 3936 пациентов с COVID-19. Госпитальная летальность от COVID-19 в 2020–2022 гг. составила 6%. В окончательную выборку были отобраны 263 стационарных истории болезни пациентов в возрасте от 60 лет, содержащих наиболее полные сведения о течении заболевания; среди соответствующих пациентов 172 (65%) выжили и 91 (35%) умер. Неблагоприятный исход заболевания пациентов определялся как финальный прогностический результат. В качестве предикторов летального исхода использовались 200 различных показателей заболевших. Блок-схема общего процесса проведения исследования отражена на рисунке 1.
Для разработки прогностической модели пациенты были разделены на две группы: разработки и тестирования. Средний возраст больных равнялся 75 [66; 85] годам. Группы статистически значимо не различались по полу и возрасту (табл.).
В ходе сравнительного анализа всех имеющихся 186 переменных были определены 29 факторов риска неблагоприятных исходов COVID-19, по которым получены статистически значимые различия в группах сравнения. Корреляционный анализ показал, что отобранные переменные не имеют высокой статистически значимой корреляции между собой (Rs > 0,7). Затем методом RFE были отобраны 23 наиболее значимых фактора, совместно влияющих на исход заболевания, которые мы включили в алгоритм машинного обучения (MLR) для построения прогностической модели:
- наличие/отсутствие вакцинации;
- наличие/отсутствие затруднения носового дыхания (ЗНД);
- наличие/отсутствие диспепсических нарушений до госпитализации (ДНГ);
- лечение на амбулаторном этапе противовирусными препаратами (фавипиравир, триазаверин) (ПВП);
- жалобы при госпитализации на миалгии, одышку, ЗНД, диспепсические расстройства до госпитализации;
- наличие в анамнезе таких хронических заболеваний, как болезнь Паркинсона, ревматоидный артрит (РА), сахарный диабет (СД), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая венозная недостаточность (ХВН), артериальная гипертензия (АГ);
- данные в анамнезе о перенесенном инфаркте миокарда или остром нарушении мозгового кровообращения (ОИМ/ОНМК);
- ишемическая болезнь сердца (ИБС), железодефицитная анемия (ЖДА), хроническая болезнь почек (ХБП), онкологические заболевания кишечника, заболевания почек, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК).
В ходе разработки теста на основе многофакторной логистической регрессии была получена формула прогноза наступления смерти у больных COVID-19 в возрасте 60 лет и старше [15]:
где ВПР – вероятность прогнозирования результата «летальный исход в период госпитализации»; е – основание натурального логарифма – число Эйлера, равное 2,71; x = + 17,038 × (болезнь Паркинсона) + 3,601 × (РА) + 0,871 × (одышка) + 0,867 × (СД) + 0,807 × (частота дыхательных движений) + 0,621 × (ХСН) + 0,537 × (возрастная группа) + 0,207 × (ХВН) + 0,082 × (АГ) + 0,069 × (ОИМ/ОНМК) - 0,078 × (ИБС) -0,102 × (ЖДА) - 0,151 × (ХБП) - 0,331 × (онкология) - 0,401 × (рак кишечника) - 0,452 × (хронические заболевания почек) - 0,453 × (ДНГ) - 0,47 × (гипертермия тела) - 1,445 × (вакцинация) - 1,919 × (ПВП) - 3,014 × (боль в мышцах) - 27,997 × (ЯБДПК) - 36,019 × (ЗНД) - 0,830.
При значении ВПР > 0,53 прогнозируют высокую вероятность наступления смерти.
Автоматическое использование предложенной формулы возможно в программе-калькуляторе [16].
На этапе разработки модели мы определили ее точность, которая составила 80,4 [76,2; 84,6] %; при этом специфичность равнялась 80,0 [74,3; 85,7] %, чувствительность – 80,8 [74,6; 86,2] %, ROC-AUC – 87,9 [84,4; 91,1] % на обучающей выборке. На тестовой выборке аналогичные значения были следующими: точность – 73,6 [62,3; 83,0] %, специфичность – 72,2 [58,8; 84,6] %, чувствительность – 76,5 [57,9; 92,9] %, ROC-AUC – 79,7 [67,7; 90,2] % (рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
С начала пандемии исследователи ряда стран пытались разработать различные модели, способные прогнозировать летальный исход, уделяя при этом особое внимание пациентам с COVID- 19 в тяжелом или критическом состоянии, требующим госпитализации в отделение интенсивной терапии [17–22]. В основу этих моделей положены такие факторы риска неблагоприятного исхода, как пол, возраст, сопутствующие заболевания в анамнезе больного, количество лимфоцитов в общем анализе крови либо нейтрофильно-лимфоцитарное отношение, уровень С-реактивного белка (СРБ), мочевины, лактатдегидрогеназы, цитокинов и других маркеров крови, а также различных показателей, получаемых при инструментальном обследовании и требующих больших временных и финансово-экономических затрат [23–27].
В России с начала пандемии COVID-19 в медицинской практике с целью прогнозирования риска клинического ухудшения состояния пациентов и оценки эффективности проводимой патогенетической терапии и оптимизации внутрибольничной маршрутизации использовались валидированные для русскоязычной версии шкалы 4С Mortality Score, NEWS, NEWS2, SOFA и qSOFA, COVID-GRAM, а также шкала комы Глазго и разработанная в нашей стране шкала ШОКС-КОВИД [28–31].
При сравнении прогностической способности шкал NEWS2, 4C Mortality Score, COVID-GRAM и qSOFA у больных COVID-19, госпитализированных в многопрофильный стационар, наилучшей предсказательной точностью обладали 4С Mortality Score и COVID-GRAM. Причем точность их прогноза зависела в первую очередь от возраста пациента, который влиял на прогностическую значимость лабораторно-инструментальных показателей. Так, для больных в возрасте 18–44 лет наибольшую прогностическую значимость имели показатели подсчета частоты дыхательных движений, систолического артериального давления и сатурации, а для пациентов старше 75 лет – значения сатурации и температуры тела. Однако это исследование не учитывает наличие сопутствующей патологии в анамнезе заболевших, что, по мнению большого количества исследователей, имеет огромное значение в прогнозировании исхода при COVID-19 [32, 33].
В другой работе специалисты ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России разработали шкалу оценки степени тяжести состояния госпитализированных больных с COVID-19. Анализируя изменение лабораторных показателей крови заболевших (СРБ, D-димер, активированное частичное тромбопластиновое время (активированное парциальное тромбопластиновое время), общие лейкоциты, лимфоциты, глюкоза, гемоглобин, мочевина и общий белок), врач получает информацию о состоянии пациента с точностью > 90%, однако эта шкала не дает прогноза исхода заболевания. Также для ее создания использовались данные пациентов, госпитализированных в ранний период пандемии, без учета возраста заболевших и сопутствующих заболеваний.
Симптомы заболевания у больных старших возрастных групп могут быть маловыраженными и не соответствовать тяжести заболевания, поэтому, на наш взгляд, необходимо разрабатывать эффективные и простые в использовании инструменты оценки возможности наступления летального исхода COVID-19 в ранние сроки заболевания.
Новизна нашего исследования заключается в том, что мы создали собственную оригинальную прогностическую модель неблагоприятного исхода COVID- 19 с учетом возраста и сопутствующих заболеваний больного при помощи самых простых и наиболее значимых переменных, не требующих больших временных и финансовых затрат. Мы не нашли в литературе аналогичных моделей предсказания летального исхода у пациентов с COVID-19 в возрасте 60 лет и более, которые можно использовать в ранние сроки не только госпитализации, но и заболевания на амбулаторном этапе. Мы не сравнивали построенную нами модель с моделями, предложенными в литературе, из-за отсутствия однородности данных между исследованиями и во избежание неправильной интерпретации.
Применение в клинической практике предложенного нами способа позволит выбрать оптимальный персонализированный подход к лечению больных COVID-19, что, в свою очередь, даст возможность избежать развития ситуаций, значимо увеличивающих частоту осложнений, неблагоприятных исходов, и больших материальных затрат.
Ограничения данного исследования связаны с его одноцентровым и ретроспективным характером.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Тяжесть течения COVID-19 и его исходы, несомненно, связаны с возрастом заболевшего и полиморбидностью. Нами разработана прогностическая модель диагностики вероятности развития неблагоприятного исхода заболевания COVID-19 у больных старших возрастных групп. Прогноз заболевания определяется с помощью программного калькулятора, в котором автоматически обрабатываются введенные данные.
Значение для практики
Предлагаемый способ диагностики с использованием ИИ позволит проводить раннюю клиническую оценку риска развития неблагоприятного исхода у больных COVID-19 старших возрастных групп и не потребует обязательного использования дорогостоящей инструментальной и лабораторной диагностики.
Построенная модель прогнозирования не только делает прогноз, но и дает рациональное его объяснение, что может значительно повысить доверие пользователей к этому методу.
