Экспертный совет прошел при участии межрегиональной общественной организации «Мужское и репродуктивное здоровье» и председательством Камалова Армаиса Альбертовича – академика РАН, д.м.н., профессора, заведующего кафедрой урологии и андрологии ФФМ МГУ им. М. В. Ломоносова.
На Экспертном совете присутствовали ведущие специалисты в области мужской репродукции, участники рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций общероссийской общественной организации «Российское общество урологов», члены межрегиональной общественной организации «Мужское и репродуктивное здоровье»:
1. И. А. Корнеев – д.м.н., профессор кафедры урологии ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, заместитель председателя РОУ по образованию, медицинский директор Международного центра репродуктивной медицины, Санкт-Петербург;
2. С. В. Боголюбов – к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник отдела ВРТ ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва;
3. В. А. Божедомов – д.м.н., профессор кафедры урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины ФГБУ ВО «МГУ им. М. В. Ломоносова», ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В. И. Кулакова» МЗ РФ, научный руководитель по андрологии и репродукции ФГБУ «Поликлиника № 3» УДП РФ, Москва;
4. С. И. Гамидов – д.м.н., профессор, руководитель отделения андрологии и урологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В. И. Кулакова» МЗ РФ, Москва;
5. Б. Р. Гвасалия – д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» МЗ РФ, Москва;
6. Е. А. Ефремов – д.м.н., профессор кафедры урологии, андрологии и онкоурологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва;
7. М. Н. Коршунов – к.м.н., доцент кафедры урологии ФГБУ ДПО «ЦГМА», Управление делами Президента РФ, Москва;
8. С. С. Красняк – к.м.н., старший научный сотрудник отдела андрологии и репродукции человека НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, Москва;
9. В. С. Петрищев – врач-уролог-андролог высшей категории, Европейский медицинский центр, Москва;
10. Д. С. Рогозин – к.м.н., доцент кафедры общей хирургии Южно-Уральского государственного медицинского университета, Челябинск;
11. Л. Г. Спивак – д.м.н., профессор Института урологии и репродуктивного здоровья человека ФГФОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, специалист по проведению клинических исследований лекарственных препаратов.
В своей вступительной речи академик А. А. Камалов подчеркнул высокую значимость проводимых в настоящее время членами Российского общества урологов работ по плановому пересмотру клинических рекомендаций по мужскому бесплодию (КР МБ) как в связи с растущей актуальностью данной проблематики в РФ, так и в части соответствия последним тенденциям, которые не были отражены в текущей версии КР.
А. А. Камалов упомянул об ограниченности диагностических и терапевтических методов в арсенале врача при данном заболевании, о важности появления новых разработок, которые обязательно должны соответствовать международным критериям качества, а также о том, что рекомендуемые и применяемые лекарственные препараты – иметь подтвержденную клиническими исследованиями (КИ) безопасность и эффективность с доказанным влиянием на вероятность зачатия в паре и исход беременности. Особого внимания в этом аспекте заслуживает новая группа препаратов на основе полипептидов семенников – по сути, это первые лекарственные средства (не БАДы), которые могут быть использованы при различных формах мужского бесплодия.
В рамках Экспертного совета были представлены доклады ведущих специалистов в области мужской репродукции.
К.м.н. С. С. Красняк в своем докладе «Эпидемиология мужского бесплодия, актуальность проблемы» рассказал о распространенности бесплодия в России и в мире, которое в отличие от многих других заболеваний является проблемой пары, а не отдельного человека. Кроме того, зачастую человек долгое время может не знать о собственных репродуктивных нарушениях, что создает определенные сложности с выяснением реальной распространенности бесплодия, как мужского, так и женского. Так, согласно официальным данным Минздрава, в РФ в 2021 г. зарегистрировано всего 66382 случая впервые выявленного женского бесплодия и 9911 случаев мужского, из них в 20 субъектах РФ зарегистрировано менее чем по 10 случаев мужского бесплодия и еще в 13 субъектах РФ случаев мужского бесплодия не зарегистрировано вовсе. Реальная статистическая картина, вероятно, выглядит совершенно иначе. Согласно оценкам ВОЗ, мужской фактор бесплодия может быть выявлен у 50% бесплодных пар, а доля населения, которое когда-либо сталкивалось с бесплодием в своей жизни, составляет 17,5% популяции, доля населения с бесплодием в данный момент – 12,6%.
Д.м.н., заместитель председателя РОУ, профессор И. А. Корнеев в докладе «Клинические рекомендации по мужскому бесплодию: что подлежит пересмотру в 2024 г.?» рассказал об актуальных дискуссионных вопросах, которые возникли у рабочей группы РОУ по разработке клинических рекомендаций по мужскому бесплодию при подготовке новой редакции этого документа.
Привычным для российского урологического сообщества является определение бесплодия как заболевания, характеризующегося невозможностью достичь клинической беременности после 12 мес. регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения способности субъекта к репродукции, либо индивидуальной, либо совместно с его/ее партнером. Как правило, бесплодие у пары является симптомом или следствием иных заболеваний мужчины и женщины (врожденных и приобретенных нарушений развития мочеполовых органов, эндокринных нарушений, генетических отклонений, инфекционно-воспалительных заболеваний и др.), которые в свою очередь могут приводить к нарушению репродуктивной функции.
Эксперты ВОЗ при разработке международной классификации болезней предложили определение мужского бесплодия «как любого заболевания репродуктивной системы у мужчин, характеризующегося нарушением выделения эякулята либо отсутствием измеримого числа сперматозоидов в эякуляте». Это определение объединяет состояния, при которых у мужчин имеется нулевое значение репродуктивной функции, т.е. абсолютное бесплодие. В связи с тем что в большинстве случаев бесплодие в паре является следствием недостаточности репродуктивной функции у мужчины и женщины по отношению друг к другу, при отсутствии зачатия врачам – урологу и гинекологу – на междисциплинарной основе необходимо спланировать комплекс диагностических мероприятий и последующий план лечения, направленный на повышение фертильности и устранение проблемы бесплодия естественным путем или с применением вспомогательных репродуктивных технологий. Так как не все формы абсолютного мужского бесплодия укладываются в определение, предложенное ВОЗ, рабочая группа Российского общества урологов по разработке клинических рекомендаций готовит предложения по внесению дополнений, указывающих на полную функциональную несостоятельность мужских гамет, например, при 100%-ной некро-, астено- или глобулозооспермии, синдроме ацефалических сперматозоидов и др.
Для кодирования обращения мужчины за медицинской помощью с целью уточнения состояния или улучшения репродуктивной функции может быть использован код МКБ-10 Z31.6. Общее консультирование и советы по восстановлению детородной функции.
Профессор И. А. Корнеев подчеркнул, что очевидно, что рекомендации по лабораторной диагностике мужчин, жалующихся на бесплодие, необходимо привести в соответствие с национальным стандартом РФ по базовому исследованию качества спермы, а также дополнять информацией о его референсных параметрах, рекомендованных как экспертами ВОЗ, так и российскими специалистами. Одним из ограничений, препятствующих практическому использованию тестов по расширенному и углубленному исследованию эякулята, является необходимость их включения в российскую номенклатуру медицинских услуг.
Клинические рекомендации по лечению мужчин, состоящих в бесплодных парах, основаны на этиопатогенетическом подходе, однако не всегда вмешательство по поводу снижающего репродуктивную функцию заболевания позволяет добиваться зачатия естественным путем. Эксперты рабочей группы предложили профессиональному сообществу начать дискуссию о возможности закрепления рекомендации по выбору персонифицированного подхода к ведению мужчин с варикоцеле в зависимости от состояния их репродуктивной функции и личного опыта врача. Кроме того, несмотря на значительный прогресс в области диагностики причин снижения репродуктивной функции, большое число случаев бесплодия по-прежнему относят к категориям «идиопатического» или «необъяснимого». Использование эмпирической терапии у этой категории больных нельзя считать успешным: несмотря на множество опубликованных работ, посвященных гонадотропным препаратам и антиоксидантам, их доказательность в настоящее время все еще не позволяет профессиональным сообществам сформулировать клинические рекомендации и выбрать типовую модель пациента для назначения терапии. В связи с этим особый интерес вызывают исследования, посвященные изучению пептидных препаратов.
Следующий блок совета был посвящен лекарственному препарату на основе полипептидов семенников, зарегистрированному в РФ в 2022 г., проведенным и продолжающимся исследованиям препарата, а также важным вопросам доказательной медицины, на которую ориентированы эксперты.
Профессор Л. Г. Спивак в своем докладе «От регистрационных КИ к доказательству эффективности терапии мужского бесплодия» рассказал об основополагающей роли качества проводимых клинических исследований и их соответствия стандартам Good Clinical Practice (GCP) для получения достоверных сведений об эффективности и безопасности лекарственных средств. Как подчеркнул докладчик, в настоящее время в РФ досконально соблюдаются международные нормы при регистрации новых лекарственных средств.
В качестве примера были приведены особенности дизайна многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических регистрационных исследований препарата на основе полипептидов семенников, соответствующих всем международным GCP-стандартам, в которых докладчик принимал участие в качестве одного из главных исследователей под руководством академика РАН Д. Ю. Пушкаря.
В ходе регистрационных клинических исследований доказаны хороший профиль безопасности и значительное превосходство препарата на основе полипептидов семенников над плацебо в отношении увеличения концентрации, подвижности и увеличения числа морфологически нормальных форм сперматозоидов в эякуляте пациентов с МБ.
Как подчеркнул эксперт, основным результатом терапии МБ должно являться рождение здорового ребенка и в этом контексте наибольший интерес представляют результаты недавно опубликованного анализа, посвященного отдаленным клиническим эффектам препарата у пациентов – участников регистрационного клинического исследования III фазы [1]. Выявлено, что при применении полипептидов семенников у нормогонадотропных пациентов с олигоастенозооспермией в возрасте от 21 до 55 лет при исходном отсутствии признаков экскреторного бесплодия, инфекций мочевыводящих путей, предстательной железы, придатка яичка или самого яичка, без врожденных аномалий развития мочеполовых органов с длительностью бесплодия от 1 до 6 лет беременность и живорождение в парах наступали достоверно чаще:
- в период от 1 до 9 мес. после завершения терапии зачатие наступило у 50% пар в основной группе и у 30,95% пар в группе плацебо, несмотря на применяемую двойную контрацепцию в течение всего курса терапии и 1 мес. после в обеих группах по требованиям протокола регистрационного клинического исследования; полученное различие статистически (p<0,05) достоверно и клинически значимо;
- шансы наступления беременности после курса терапии препаратом на основе полипептидов семенников оказались в 2,23 раза выше по сравнению с контрольной группой;
- отмечена тенденция к более раннему наступлению беременности в основной группе: период ожидания беременности сократился на 33,33% (с 6 до 4 мес.) у партнерш мужчин, проходивших лечение исследуемым препаратом;
- все беременности завершились живорождением, антропометрические параметры новорожденных между двумя группами значимо не различались (p>0,05).
Таким образом, применение полипептидов семенников не только улучшает показатели эякулята, но и значимо увеличивает вероятность наступления беременности в паре и живорождения. По оценке эксперта, уровень достоверности доказательств эффективности и безопасности препаратов на основе полипептидов семенников может соответствовать уровню 2А (2 – отдельные рандомизированные клинические исследования; А – сильная рекомендация).
В следующем докладе д.м.н., профессор В. А. Божедомов рассказал о первых результатах пострегистрационного наблюдательного исследования полипептидов семенников, сделав акцент на динамике показателей качества сперматозоидов, значимых в рамках подготовки пары к ЭКО (фрагментации ДНК и соотношения гистоны/протамины в ядре сперматозоида). Получены первые результаты наблюдательного исследования 50 пациентов с идиопатическим мужским бесплодием – выявлено достоверное влияние монотерапии препаратом на основе полипептидов семенников (5 мг в/м 1 раз в неделю) на показатели, значимые в рамках подготовки пары к ЭКО:
- достоверное и клинически значимое снижение фрагментации ДНК сперматозоидов на 5% в абсолютных значениях (-20% от исходного; p<0,01) по сравнению с исходными данными уже через 1,5 мес. после старта терапии (т.е. уже после 5–6 инъекций) с положительной динамикой показателя в 67% наблюдений;
- статистически значимое снижение доли сперматозоидов с незавершенной протаминацией на 10% в абсолютных значениях (-27% от исходного; p=0,002), с положительной динамикой в 71% наблюдений через 1,5 мес. после старта терапии (после 5–6 инъекций), что позволяет считать перспективным применение препарата короткими курсами у пациентов, планирующих процедуры вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), когда может потребоваться быстрое повышение качественных показателей эякулята. Также отмечен хороший профиль безопасности препарата. На данный момент исследование продолжается.
По словам д.м.н. профессора Е. А. Ефремова, на основании его личного опыта применения препарата у пациентов с мужским бесплодием эффект препарата может сохраняться длительное время и даже нарастать через несколько месяцев после завершения терапии.
Д.м.н., профессор С. И. Гамидов в своем сообщении рассказал об инновационных методах оценки мужской фертильности, применяемых на базе отделения андрологии и урологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В. И. Кулакова»: о возможностях анализов метаболома, липидома, протеома семенной плазмы в диагностике причин мужского бесплодия и прогнозировании эффективности хирургических и консервативных методов лечения. В частности, на базе ФГБУ в настоящее время проходит исследование влияния полипептидов семенников на метаболом семенной плазмы у 130 пациентов с бесплодием. И хотя о статистических результатах говорить пока преждевременно, проф. С. И. Гамидов отметил уже заметные положительные эффекты у пациентов в отношении показателей стандартной спермограммы и индекса фрагментации ДНК сперматозоидов, наблюдаемые на фоне применения препарата.
К.м.н. С. В. Боголюбов поделился своим личным опытом применения препарата на основе полипептидов семенников в комплексной терапии у пациентов с бесплодием, отметив высокую эффективность препарата в трудных клинических случаях, когда предшествовавшая терапия не давала требуемого эффекта. По мнению докладчика, полипептиды семенников применимы при лечении мужчин даже с тяжелыми нарушениями сперматогенеза, в том числе при неудачах программ ВРТ. Обоснованно применение препарата на основе полипептидов семенников для лечения мужского бесплодия как в виде монотерапии, так и в составе комплексной терапии. С. В. Боголюбов представил профиль пациента, которому рекомендована терапия полипептидами семенников на основании анализа инструкции по медицинскому применению препарата и данных публикаций. Важно отметить, что С. В. Боголюбов основывал свое выступление на богатой личной клинической практике применения полипептидов семенников более чем 170 пациентами различного профиля.
В рамках последующей дискуссии эксперты отметили важность продолжения научно-исследовательских инициативных работ по изучению особенностей применения полипептидов семенников у различных групп пациентов, консолидации научных и практических данных и дальнейших публикаций, обсудили место полипептидов семенников в терапии мужского бесплодия и перспективы их применения как при планировании зачатия естественным путем, так и при подготовке пары к процедурам ВРТ, возможности проведения повторных курсов.
Как отметили специалисты, включение лекарственного препарата полипептидов семенников в клинические рекомендации позволило бы регламентировать назначение полипептидов семенников в рутинной клинической практике уролога-андролога, помогая более широкому кругу пациентов получать современную лекарственную терапию при мужском бесплодии.
В заключение Экспертного совета участники предложили рабочей группе по разработке клинических рекомендаций по мужскому бесплодию рассмотреть возможность включения в клинические рекомендации применение лекарственного препарата на основе полипептидов семенников. Согласно результатам проведенных клинических исследований, препарат продемонстрировал положительный эффект на параметры эякулята, а также в отношении повышения частоты зачатий и живорождений при наличии мужского фактора бесплодия в паре в когорте нормогонадотропных пациентов с олигоастенозооспермией, при исходном отсутствии признаков экскреторного бесплодия, инфекции мочевыводящих путей, предстательной железы, придатка яичка или самого яичка, без врожденных аномалий развития мочеполовых органов.
