Артериальная гипертония (АГ) — один из основных факторов риска (ФР) развития различных сердечно-сосудистых осложнений. Согласно современным рекомендациям, необходимо оценивать и другие ФР, которые могут ухудшать течение АГ, способствуя поражению органов-мишеней и развитию сопутствующих состояний. Для определения стратегии профилактических мероприятий важным представляется знание распространенности тех или иных ФР и их выраженности, как и наличия поражения органов-мишеней и сопутствующих АГ заболеваний.
Результаты ряда исследований, проведенных в нашей стране, показали возможность при правильно спланированной терапии существенно увеличить число пациентов, достигающих целевых уровней артериального давления (АД). Главным образом, эти исследования касались проведения монотерапии тем или иным препаратом [1—5]. Однако в последние годы тактика лечения пациентов с АГ изменилась. Рекомендации основных научных сообществ [6—8] полагают целесообразным в ряде случаев начинать терапию с комбинации антигипертензивных препаратов и при этом шире использовать лекарственные формы, содержащие фиксированные комбинации лекарственных препаратов. Однако тактика использования готовых комбинированных форм, несмотря на доказанную эффективность [9—14], в практике используется довольно редко [5]. Отчасти это объясняется опасением врачей чрезмерного снижения АД, отчасти и тем, что стандарты лечения упоминают лишь международные непатентованные названия препаратов, тем самым не содержат сведений о комбинированных формах.
В 2012 г. была спланирована наблюдательная программа ЭКСПЕРТ, которая ставила своей целью у большого числа пациентов с исходно неэффективным лечением АГ в условиях амбулаторной практики оценить наличие и число ФР, сопутствующих заболеваний, а также эффективность и безопасность краткосрочной терапии препаратом ЭКВАТОР (амлодипин+лизиноприл) и ее влияние на качество жизни пациентов.
Материал и методы
Дизайн: открытая многоцентровая проспективная наблюдательная программа с последовательным включением пациентов.
Наблюдение проведено в 300 медицинских учреждениях различных регионов Российской Федерации 1005 врачами, которые включили 10 000 пациентов.
В наблюдение были включены пациенты, которые соответствовали следующим критериям:
- возраст 35—75 лет; впервые выявленная или недостаточно эффективно леченная АГ (АД>140 и/или >90 мм рт.ст.);
- необходимость, по мнению врача, назначить терапию комбинированным препаратом ЭКВАТОР;
- наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в наблюдении.
В наблюдение не включали пациентов с вторичной АГ, повышенной чувствительностью к компонентам препарата ЭКВАТОР (амлодипин и лизиноприл) или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и производным дигидропиридина, ангионевротическим отеком в анамнезе, в том числе вызванным применением других ингибиторов АПФ, наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком, гемодинамически значимым стенозом аорты или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тяжелой артериальной гипотензией, кардиогенным шоком, с нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) или инсультом (менее чем за 6 мес до лечения), с неконтролируемой аритмией, выраженными нарушениями функции печени и почек, двусторонним стенозом почечных артерий, стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом (СД) 2-го типа в стадии декомпенсации, беременных и женщин в период лактации.
Оценивали демографические данные (пол и возраст), антропометрические данные (рост, массу тела, окружность талии) пациентов, соответственно вносили данные об индексе массы тела (ИМТ), наличии повышенной массы тела, ожирения, наличия абдоминального типа ожирения, исходя из окружности талии. Оценивали статус и продолжительность курения, число выкуриваемых сигаретв день.
Во время опроса у пациентов выясняли наличие у их родственников первой линии таких заболеваний, как АГ, ИМ, инсульт, СД. Исходя из анамнеза, медицинской документации, объективного осмотра оценивали, есть ли у пациента стенокардия и какому функциональному классу (ФК) она соответствует, есть ли признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) и какому ФК по классификации NYHA она соответствует, имеется ли СД, чем контролируется уровень глюкозы в крови, есть ли у пациента заболевания почек, переносил ли больной ранее ИМ или инсульт.
В дальнейшем при проведении лабораторного исследования уточняли, чем проявляется заболевание почек: повышением уровня креатинина, микроальбуминурией (МАУ) или протеинурией.
Отмечали, повторное или первичное посещение врача, лечится ли пациент медикаментозно, регулярно ли принимает лекарственные препараты, какие препараты и в каких дозах принимал пациент постоянно в течение последних 3 мес.
Измерение АД проводилось врачами аускультативным методом по Короткову на визите включения, а также через 1 мес после начала терапии препаратом ЭКВАТОР. Оценивали степень повышения АД и ее динамику в процессе наблюдения.
Самочувствие пациенты оценивали по визуальной аналоговой шкале, где 0 обозначали как самое плохое самочувствие, 10 — как максимально возможное хорошее самочувствие. Качество жизни оценивали по шкале SF 36 (результаты не анализируются в данной статье).
Критерии исключения пациентов из наблюдения:
- появление серьезного нежелательного явления, острого заболевания, решение пациента выбыть из наблюдения;
- низкая приверженность пациента лечению, выражающаяся в неприменении тестируемого препарата или неоправданное отсутствие на контрольных визитах;
- прекращение терапии препаратом ЭКВАТОР по решению врача.
Распределение пациентов и выбор анализируемой когорты представлены на рис. 1.
Продолжительность включения пациентов: с 1 октября 2012 г. по 30 ноября 2012 г. Наблюдение составило 4 нед.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS 6.12 (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) — с применением параметрических и непараметрических алгоритмов вариационной статистики, учитывающих шкалы измерений каждого показателя. Для показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали средние значения, стандартные отклонения, ошибки среднего значения, медианы, интерквартильные размахи и т.п. Для показателей, измеряемых по номинальной («наличие/отсутствие») или ранговой шкале, определяли частоту регистрации разных порядковых оценок показателя в процентах. Необходимые размеры выборок для последующих межгрупповых сравнений вычисляли по специальным формулам, основанным на χ2-критерии Фишера и t-критерии Стьюдента.
При анализе межгрупповых различий для показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали t-критерий Стьюдента для независимых выборок по соответствующим формулам — в трех различных модификациях, учитывающих особенности статистического распределения конкретных показателей. Значимость внутригрупповой динамики таких показателей за период лечения оценивали по соответствующим t-критериям для парных измерений. В случае бинарных показателей достоверность различия частоты выявления фактора в двух сравниваемых группах больных оценивали также по t-критерию Стьюдента, но с учетом arcsin-преобразования Фишера. Для оценки совместного действия разных бинарных факторов на интервальный показатель применяли дисперсионный анализ (ANOVA), а значимость эффектов оценивали по F-критерию Фишера. Корреляционные связи оценивали с помощью коэффициентов линейной корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмена, а также коэффициентов связи Tau-b Кендалла и коэффициентов сопряженности Крамера, статистическая значимость которых оценивалась системой SAS по соответствующим формулам. Связи между ранговыми и бинарными показателями оценивали с помощью таблиц сопряженности, а значимость таких связей — на основе трех различных модификаций χ2-критерия Пирсона и критерия точной вероятности Фишера.
Результаты
В исследование были включены 10 тыс. пациентов. Были выбраны 50% регистрационных карт, поскольку такое число обеспечивает достаточную точность измерения частотных факторов. Как указано на рис. 1, по разным причинам досрочно выбыли 57 человек, в связи с чем в окончательный анализ было включено 4954 регистрационных карт пациентов. Проведенный анализ показал, что по своим клинико-анамнестическим характеристикам выбывшие пациенты не отличались достоверно от закончивших наблюдений, согласно протоколу.
Из числа включенных мужчины составили 36,6% (n=1813), женщины — 63,4% (n=3141). Возраст лиц, включенных в наблюдение, составил в среднем 58,5±10,1 года, из них в возрасте 65 лет и старше были 30%. Длительность АГ в среднем составила 85,5±77,2 мес. Продолжительность АГ более 5 лет имели 44,1% пациентов.
При оценке распространенности и выраженности ФР и сочетанных с АГ заболеваний установлено, что число мужчин старше 55 лет составило — 1025 (56,5%), число женщин старше 65 лет — 874 (27,8%).
Неблагоприятный семейный анамнез по АГ имели 87,9% пациентов, 26,6% пациентов, включенных в настоящее наблюдение, имели родственников, перенесших ИМ, 29,8% — перенесших инсульт и 21,7% пациентов имели родственников с СД. Следует отметить, что наличие СД у родственников с высокой степенью достоверности коррелировало с наличием СД у самих пациентов (r=0,395; p<0,001) и с женским полом (r=-0,040; р=0,0046). Среди наблюдавшихся больных СД имелся у 13,4%. Длительность СД составила в среднем 54 мес, 49,8% — более 3 лет СД. В сочетании с диетой пероральные сахароснижающие препараты получали 52,7%, диету с инсулином — 4,5%, трехкомпонентную комбинацию терапевтических вмешательств (диета+инсулин+пероральные гипогликемические препараты) использовали у 3,1% пациентов. В среднем уровень глюкозы в крови составил 5,1±1,0 ммоль/л, у 25,6% пациентов — более 5,6 ммоль/л, а у 12,5% — более 6,1 ммоль/л.
На момент включения в исследование было 18,6% курящих пациентов, среднее число выкуриваемых в день сигарет составило 14,1±6,7. Более 10 сигарет в день курили 50,7% пациентов. Длительность курения в среднем составила 21,5±11 мес. Длительность курения более 20 лет была у 40,1% пациентов. Ранее курили, но прекратили курение 6,7% пациентов.
ИМТ в среднем по группе обследованных пациентов составил 28,9±4,3 кг/м2, повышенная масса тела (ИМТ>5,0 кг/м2) выявлена у 83,1% больных, ожирение (ИМТ>30 кг/м2) — у 35%. При этом абдоминальное ожирение констатировано у 72,1% пациентов. Наличие абдоминального ожирения с высокой степенью достоверности коррелировало с женским полом (r=-0,319; p=0,0001).
Стенокардией страдали 35,59% пациентов, из них стенокардия I ФК была у 9,5% пациентов, II ФК— у 71,4% и III ФК — у 13,4%. Ранее перенесли ИМ 10,9%, инсульт — 4,5% больных. ХСН диагностирована у 41,3% пациентов, из них I ФК по NYHA — у 33,8%, II ФК — у 56,9%, III ФК — у 9,2% и IV ФК— у 0,15%.
Заболевания почек в анамнезе имелись у 583 (11,8%) обследованных. Из них повышение уровня креатинина отмечено у 41,2%, МАУ — у 35,6%, протеинурия — у 3,5%, при этом у 11,7% наблюдалось сочетание повышенного уровня креатинина и протеинурии, а у 3,2% пациентов — повышение креатинина и МАУ.
Средний уровень холестерина составил 5,7±1,1 ммоль/л, при этом уровень >5,0 ммоль/л выявлен у 76,7% пациентов, несмотря на то что статины получали 1277 (25,78%) больных.
Исходно медикаментозное антигипертензивное лечение проводилось у 76,6% пациентов, при этом 43,9% лечились регулярно. При рассмотрении характера терапии установлено (рис. 2), что основными группами препаратов, применяемыми у большинства пациентов, являлись ингибиторы АПФ, которые принимали 3000 (60,56%) человек. При этом чаще всего для лечения использовали эналаприл (1544 или 51,47%) и лизиноприл (813 или 27,1%). Следующими по частоте использования были периндоприл (413 или 13,8%), каптоприл и рамиприл (по 69, или по 2,3%), фозиноприл (68, или 2,3%), квинаприл (20, или 0,67%) и зофеноприл (4, или 0,13%).
Небольшое число пациентов получали сартаны— 547 (11%). При этом 411 (75%) из них получали лозартан, 120 (21,9%) — валсартан, 7 (1,28%) — телмисартан, по 4 (0,73%) — олмесартан и кандесартан, 1 (0,18%) — ирбесартан. Таким образом, препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, получали 71,6% пациентов.
β-адреноблокаторы получали 41,9% пациентов. Из них наиболее часто — бисопролол (1235 или 59,5%), метопролол (568 или 27,4%); затем по частоте назначения следовали атенолол (125 или 6,02%), небиволол (66 или 3,18%), карведилол (45 или 2,2%), бетаксолол (26 или 1,3%) и соталол (11 или 0,5%).
Диуретики получали 2054 (41,46%) пациента, из них индапамид — 1389 (67,62%), гидрохлоротиазид — 502 (24,44%), торасемид — 117 (5,69%) и фуросемид — 46 (2,24%).
Антагонисты кальция использовали у 1061 (21,42%) пациента, из них наиболее часто — амлодипин (846 или 79,7%); нифедипин применял 141 (13,3%) больной, верапамил — 37 (3,5%), фелодипин — 21 (1,98%), дилтиазем — 12 (1,1%), лерканидипин — 4 (0,38%).
Кроме того, 312 (6,3%) пациентов получали пролонгированные нитраты, чаще мононитраты и, естественно, это в большинстве случаев были пациенты со стенокардией; 306 (6,2%) человек получали триметазидин. В табл. 1 приведены данные о частоте назначения антигипертензивных препаратов у пациентов с первичным и повторным обращением по поводу повышенного АД к врачу, который участвовал в программе. Видно, что впервые обратившиеся имели достоверно меньшую частотуназначения антигипертензивных препаратов всех групп. У повторно обращавшихся частота назначения также была недостаточной, в частности антагонистов кальция.
Несмотря на проводимую терапию, к моменту включения в наблюдение АД у наблюдавшихся пациентов в среднем составляло 163,1±14,5/96,3±8,9 мм рт.ст. (рис. 3). При этом повышение САД I степени отмечено почти у 1/3 пациентов, II степени — более чем у 50% и у каждого шестого пациента САД было >180 мм рт.ст. (рис. 4). Аналогичные данные получены и в отношении ДАД: более 1/3 имели I степень повышения, более 40% — II степень и каждый десятый — более 110 мм рт.ст. (см. рис. 4).
В соответствии с решением, принятым врачами, включенные в исследование пациенты были переведены на терапию препаратом ЭКВАТОР (амлодипин+лизиноприл) после отмены ранее использовавшихся других ингибиторов АПФ, сартанов и антагонистов кальция. Это привело к значимому снижению как САД, так и ДАД (см. рис. 3).
Выраженность снижения САД и ДАД была одинаковой у лиц разного пола (соответственно на 28/13,1 мм рт.ст. у женщин и на 28/13,6 мм рт.ст. у мужчин), не зависела от наличия стенокардии (на 28/13 мм рт.ст. у лиц со стенокардией и на 28/13,3 мм рт.ст. без таковой), СД (на 28,3/13,8 мм рт.ст. без СД и на 28,1/12,9 мм рт.ст. с СД).
Снижение АД было более выраженным у лиц, страдающих АГ более 5 лет (29,1/13,2 против 27,7/13,6 мм рт.ст. при длительности заболевания менее 5 лет), при наличии ХСН (29,7/14 мм рт.ст. против 27,3/13,4 мм рт.ст. у пациентов без ХСН), но была несколько ниже у лиц старше 60 лет (на 28/13 мм рт.ст. против у лиц моложе 60 лет). Однако это было обусловлено тем, что у пациентов этих групп врачи чаще начинали терапию с полнодозовой комбинации препарата ЭКВАТОР (амлодипин 10 мг и лизиноприл 20 мг).
Через 1 мес от начала изменения терапии целевых уровней АД (<140 и 90 мм рт.ст.) достигли 51,5% пациентов: целевого САД — 59,7%, целевого значения ДАД — 69,4%. Важно, что большинство пациентов перешли на более низкие градации САД и ДАД (рис. 4).
Снижение АД сопровождалось значительным улучшением самочувствия пациентов, оцененного по визуальной аналоговой шкале (рис. 5).
Важно, что назначенная дополнительная терапия препаратом ЭКВАТОР хорошо переносилась пациентами — частота нежелательных явлений составила 1,55% (77 пациентов). В табл. 2 представлена частота выявления тех или иных нежелательных явлений. Среди всех зарегистрированных нежелательных явлений и наиболее частыми были отеки на ногах, головная боль, головокружение и сухой кашель. Сумма более 100% означает, что у некоторых пациентов одновременно отмечалось несколько нежелательных явлений. Важно, что в большинстве случаев выраженность этих нежелательных явлений была оценена как легкая, редко — средней степени и не было случаев прерывания лечения в связи с возникновением побочных эффектов.
У отдельных пациентов врачи начинали терапию с полной дозы ЭКВАТОР, у других — с меньшей дозы. Группы этих пациентов различались по многим параметрам (табл. 3). Так, пациенты, которым врачи начинали лечение сразу с высокой дозы, были старше, имели больший ИМТ, у большего процента больных имелись избыточная масса тела и ожирение, в том числе абдоминальное. Несмотря на то что среди них было меньше курящих, число выкуриваемых сигарет и продолжительность курения были бóльшими. В этой группе пациенты чаще страдали СД, стенокардией и ХСН, при этом ФК этих заболеваний был более тяжелым. Данные пациенты также имели в анамнезе поражение почек, перенесенный инсульт, в их семейном анамнезе чаще встречался инсульт.
Проведен анализ эффективности лечения в зависимости от исходно использовавшейся дозировки препарата ЭКВАТОР в начале терапии. При этом использовали тактику назначения сразу полнодозовой комбинации (26,4% пациентов) или различных более низких доз с последующей титрацией (табл. 4).
Пациенты, которым начинали лечение сразу с высокой дозировки, имели бóльшую продолжительность заболевания АГ и значительно более высокие уровни САД и ДАД (табл. 4). В обеих группах происходило значительное снижение АД, однако оно было более выраженным в группе пациентов, получавших более высокую дозу. Частота достижения целевого АД (менее 140 и 90 мм рт.ст.) составила 40%. Тем не менее ко второму визиту в группе пациентов, у которых лечение начинали с полнодозовой комбинации, уровни АД оставались более высокими.
У пациентов, начавших лечение сразу с высокой дозы ЭКВАТОРА, имелось большее число нежелательных явлений (2,7% против 1,15%; р<0,001). Однако это касалось в основном высокой частоты развития гипотензии (6,1% против 0; р<0,05), а не кашля и отеков ног, которые являются специфичными для компонентов препарата ЭКВАТОР. Важно, что тахикардия отмечалась лишь у пациентов, начавших лечение с более низких доз.
Обсуждение
В данной работе оценена клиническая характеристика большой группы пациентов с недостаточно контролируемой АГ при использовании комбинированной антигипертензивной терапии. Подобно тому как это выявлялось в других исследованиях, около 2/3 амбулаторных пациентов с АГ были представлены женщинами. Среди включенных пациентов 30% пациентов были старше 65 лет. Это свидетельствует о том, что группа наблюдавшихся пациентов соответствует общей клинической практике, и полученные результаты могут быть распространены на широкую популяцию пациентов с АГ. Важно, что у многих пациентов имелись те или иные ФР разной степени выраженности. Это свидетельствует о недостаточно эффективной работе с пациентами в плане устранения или уменьшения модифицируемых ФР, таких как гиперхолестеринемия, курение, ожирение, особенно абдоминального типа. Наличие у большого числа пациентов сопутствующих изменений органов-мишеней (маркеры поражения почек) и клинических состояний (перенесенные инсульты, ИМ, наличие стенокардии и ХСН) свидетельствует также о том, что эти пациенты относятся к популяции высокой или очень высокой степени риска. Известно, что пациенты с такими характеристиками с большим трудом достигают целевых уровней АД и часто нуждаются в применении большого числа антигипертензивных препаратов [15—18].
По сути в этой ситуации снижение риска возникновения или повторения сердечно-сосудистых осложнений может быть достигнуто путем нормализации АД и качественного лечения сочетанных заболеваний. Исходя из анализа предшествующей терапии, можно сделать заключение о том, что отсутствие нормализации АД у пациентов, включенных в наблюдение, отчасти обусловлено неадекватно проводимым лечением. Рассматривая терапию, предшествующую включению пациентов в программу ЭКСПЕРТ, следует отметить несколько моментов: во-первых, недостаточное использование основных групп антигипертензивных препаратов, особенно у пациентов, впервые обратившихся к врачу, который участвовал в программе ЭКСПЕРТ (см. табл. 1). Во-вторых, использование в большом числе случаев короткодействующих препаратов, таких как эналаприл, лозартан, нифедипин.
В данном исследовании не анализировали использовавшиеся дозы препаратов, но, как показывают результаты других исследований, в большинстве случае используются очень низкие дозы препаратов, которые заведомо практически не могут оказать эффективного воздействия. В частности, в исследовании РЕЗУЛЬТАТ [19] более 50% пациентов получали лозартан в дозе 50 мг и менее. Полученные в программе ЭКСПЕРТ данные свидетельствуют о том, что назначение лекарственной формы, содержащей фиксированную комбинацию двух препаратов амлодипин+лизиноприл, является хорошей тактикой, позволяющей в течение 1 мес лечения у 50% пациентов достичь целевого АД. При этом следует учитывать, что лечение в течение 3—4 мес обычно приводит к увеличению числа пациентов, достигающих цели [20]. Следует обратить особое внимание на то, что выраженность эффекта, во всяком случае при приеме препарата ЭКВАТОР, существенно зависит от используемой дозы препарата. В случае, если врачи сразу начинали лечение с полной рекомендованной дозы (амлодипин 10 мг + лизиноприл 20 мг), выраженность снижения АД была бóльшей, чем если лечение начинали с меньших дозировок. При этом важно, что использование большой дозировки не приводило к существенному увеличению частоты побочных эффектов и не было случаев отмены лечения из-за побочных эффектов. В целом число побочных эффектов было невелико; это подтверждает утверждение о том, что ингибиторы АПФ могут уменьшать частоту побочных эффектов, вызванных амлодипином. Важно подчеркнуть, что даже краткосрочная терапия препаратом ЭКВАТОР привела к значимому улучшению самочувствия пациентов, оцененному по визуальной аналоговой шкале. По данным исследования АФИНА, низкое качество жизни пациентов с АГ является предиктором развития сердечно-сосудистых событий в ближайший год [21].
Выводы
- Антигипертензивная терапия у пациентов с некорригированным артериальным давлением не вполне соответствует рекомендациям. Эти пациенты нуждаются в более интенсивной коррекции модифицируемых факторов риска, в том числе артериального давления.
- Замена предшествующей терапии различными ингибиторами АПФ, сартанами и антагонистами кальция на прием лекарственной формы, содержащей фиксированную комбинацию амлодипин+лизиноприл (препарат ЭКВАТОР), приводит к быстрому, выраженному, безопасному снижению артериального давления и улучшению самочувствия у большинства пациентов с ранее некорригированным артериальным давлением.
- В большинстве случаев (более высокие исходные уровни артериального давления, большая длительность артериальной гипертонии, наличие сопутствующих заболеваний, предшествующая терапия артериальной гипертонии) тактика назначения полнодозовой комбинации препарата ЭКВАТОР является целесообразной и безопасной.
