Введение
Врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) – это наиболее распространенная наследственная аритмия в отсутствие структурной болезни сердца [1–3]. СУИQT характеризуется генетически и фенотипически гетерогенным нарушением реполяризации сердца, проявляющимся повышенным риском развития полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) и внезапной сердечной смерти (ВСС) [1, 4, 5].
Распространенность врожденного СУИQT в зависимости от возра-ста популяции, гендерного фактора и этнической принадлежности населения колеблется от 1:2500 до 1:5000 [6, 7]. Если учесть, что примерно половину пациентов не выявляют из-за бессимптомного течения СУИQT, а также от 10 до 35% пациентов имеют фенотип с нормальным корригированным интервалом QT (QTc), вероятно, что фактическая распространенность СУИQT в общей популяции значительно выше [8–10]. В целом для всех генетических типов клиническая пенетрантность СУИQT колеблется в широком диапазоне (от 25 до 100%) и в среднем составляет около 40% [11, 12]. Однако пенетрантность существенно увеличивается под влиянием дополнительных факторов, особенно лекарств, удлиняющих интервал QT [13].
В основе молекулярно-генетического (клеточного) механизма СУИQT лежат нарушения ионных каналов, вызванные мутациями в генах восприимчивости к СУИQT, что способствует снижению основных реполяризационных калиевых токов внутреннего выпрямления (IKs, IKr, IK1) и/или увеличению деполяризующих входящих натриевых или кальциевых токов (INa и ICaL). В результате происходит удлинение потенциала действия и интервала QT [3, 7]. В случае значительного замедления реполяризации желудочков и увеличения трансмуральной дисперсии реполяризации возникают ранние постдеполяризации (электрический субстрат), которые выступают в качестве триггера рецидивирующей полиморфной ЖТ, являющейся отличительной чертой СУИQT [4].
Необходимо отметить, что у пациентов с СУИQT наряду с удлинением интервала QTc основным клиническим проявлением является обморок, вызываемый внезапной обратимой остановкой сердца или ВСС [1, 2, 5]. Если учесть, что ВСС нередко является ранним и первым проявлением внезапной остановки сердца, то проведение стратификации риска аритмических событий имеет жизненно важное значение и служит сильным аргументом в пользу имплантации кардиовертера-дефибриллятора [8, 9]. Однако рекомендованная система стратификации прогноза у пациентов с СУИQT нуждается во внедрении новых маркеров внезапной аритмической смерти, показавших высокую чувствительность и специфичность по сравнению с интервалом QTc в покое [1, 3, 5]. Также представляет интерес изучение роли генетического фактора в оценке кардиоваскулярного прогноза пациентов с СУИQT в свете последних достижений в области секвенирования генома [7, 11].
В статье подробно изложены современная генетическая архитектура врожденного СУИQT и значение риск-стратификации сердечных событий, а также анализ прогностической ценности новых маркеров кардиоваскулярного прогноза, связанного с СУИQT.
Генетические предикторы СУИQT
Врожденный СУИQT является полигенным заболеванием, и в настоящее время идентифицировано около 17 генотипов СУИQT (обозначаемых как LQT – long QT) и более 760 мутаций, что привело к пересмотру классификации СУИQT [7, 11, 14]. Как известно, СУИQT связан с мутациями в 6 генах калиевых каналов (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5), 2 генах натриевых каналов (SCN5A, SCN4B), 1 гене кальциевых каналов (CACNA1C) и в 4 генах специфических связывающих и строительных белков (AKAP9, ANK9, CAV3, SNTA1) [9, 11, 12]. Также все чаще признается вклад участвующих в клеточном гомеостазе кальция генов, таких как кальмодулин (CALM1, CALM2, CALM3) и триадин (TRDN), которые вызывают злокачественные варианты СУИQT [1].
По данным ClinGen (Clinical Genome Resource), предназначенного для стандартизации силы генетических и функциональных доказательств, подтверждающих ассоциации «ген-болезнь» [15], 6 генов восприимчивости к СУИQT – KCNQ1, KCNH2, SCN5A, CALM1, CALM2, CALM3, были классифицированы как «определенные», или дефинитивные, TRDN – как ген с сильными и CACNA1C – как ген с умеренными доказательствами [5, 11]. Поэтому возможность генетического тестирования этих генов следует рассматривать у пациентов с СУИQT, у которых клинические проявления соответствуют специфической фенотипической экспрессии.
Таким образом, патогенные или, вероятно, патогенные варианты, которые существенно снижают резерв реполяризации, лежат в основе пенетрантных моногенных вариантов врожденного СУИQT [7].
Согласно данным ClinGen, большинство идентифицированных генов восприимчивости к СУИQT (ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, SNTA1, AKAP9, SCN4B, CAV3) имеет оспариваемые или ограниченные доказательства [12], которые не должны рутинно тестироваться при оценке пациентов и семей с СУИQT. Эти гены связаны с потенциально проаритмическими «аллелями функционального риска» и слабопенетрантными генетическими вариантами, популяционная частота которых превышает распространенность врожденного СУИQT [11]. Они могут вызывать желудочковые аритмии лишь в присутствии дополнительных факторов, удлиняющих интервал QT [13, 16].
Согласно «посиндромной» классификации СУИQT, выделяют следующие генотип-фенотип-корреляции:
1) несиндромальные варианты СУИQT с каноническими или «мажорными» генами;
2) несиндромальные варианты СУИQT с «минорными» генами;
3) синдромальные варианты СУИQT с полисистемным поражением.
Синдромальные СУИQT (синдромы анкирина-В, Андерсена–Тавила, Тимоти и Джервелла–Ланге–Нильсена), при которых возможно удлинение интервала QT, связаны с патогенным вариантом в одном из дополнительных минорных генов восприимчивости к СУИQT [11].
Наиболее распространенные три генотипа СУИQT вызываются мутациями в канонических генах KCNQ1, KCNH2 и SCN5A, которые обозначаются как LQT1, LQT2 и LQT3 соответственно (табл. 1).
Доля этих генов составляет 85–95% всех ген-позитивных случаев СУИQT [6, 17]. LQT1 – самый распространенный генотип, встречается в 35–50% случаев всех вариантов СУИQT и в 90% случаев связан с развитием синдрома Джервела–Ланге–Нильсена [6, 7]. LQT2 выявляется в 25–40% случаев и LQT3 – в 5–10% [7]. Остальные генотипы СУИQT встречаются менее чем в 1,5% случаев [1, 6].
Ген KCNQ1 кодирует α-субъединицу потенциал-зависимого калиевого канала, регулирующего медленный калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). Мутации с потерей функции в KCNQ1 вызывают уменьшение IKs, способствуют удлинению реполяризации и интервала QT, особенно во время физических упражнений [1, 3]. Ген KCNH2 кодирует α-субъединицу потенциал-зависимого калиевого канала и опосредует быстрый калиевый ток задержанного выпрямления (IKr) [5]. Мутации гена KCNH2 с потерей функции приводят к снижению тока IKr и связаны с высоким риском аритмических событий. Ген SCN5A кодирует потенциал-зависимый натриевый канал (NaV1.5). Мутации SCN5A с усилением функции приводят к увеличению деполяризующего позднего натриевого тока (INaL) и удлинению потенциала действия [18].
Мутации минорных генов восприимчивости к СУИQT (ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, SNTA1, AKAP9, SCN4B, CAV3) фенотипическую экспрессию проявляют только в присутствии дополнительных факторов, удлиняющих интервал QT [12]. Следовательно, изолированные варианты этих генов вызывают незначительные функциональные изменения сердечных ионных каналов. Поэтому вызывает сомнение вопрос, являются ли самодостаточными минорные гены восприимчивости к СУИQT [12].
Мутации в генах KCNQ1 и KCNE1, кодирующих α- и β-субъединицы калиевого канала IKs соответственно, связаны с различными типами синдрома Джервелла–Ланге–Нильсена [3, 8]. Для этого синдрома характерны двусторонняя нейросенсорная глухота, удлинение QTc обычно более 550 мс и возникновение ЖТ или фибрилляции желудочков [19]. Сердечный фенотип чаще всего наследуется по аутосомно-доминантному типу, а нейросенсорная глухота – по аутосомно-рецессивному типу [17, 20]. Патогенные варианты в KCNE1 протекают относительно доброкачественно, чем патогенные варианты в KCNQ1.
Мутации с потерей функции анкирина-В, кодируемого ANK2, ассоциируются с синдромом Анкирина-В (LQT4), который проявляется различными аритмиями, возникающими вследствие нарушения клеточного гомеостаза кальция [11]. Ген ANK2 имеет чрезвычайно низкую частоту мутаций и функциональные признаки, не характерные для СУИQT: дисфункция синусового узла, фибрилляция предсердий, полная атриовентрикулярная блокада. Удлинение интервала QT не является постоянным признаком сердечного фенотипа синдрома Анкирина-В [7].
Мутация гена KCNJ2 ассоциируется с синдромом Андерсена–Тавила, который имеет триаду признаков: 1) периодический калий-чувствительный паралич; 2) кранио-фациальный и скелетный дисморфизм; 3) удлинение интервала QT с высоким риском полиморфной ЖТ [3, 9]. В 80–90% случаев выявляются мутации в гене KCNJ2 (I тип), который кодирует белок Kir2.1 калиевого канала аномального выпрямления (ток IK1), являющийся важным регулятором мембранного потенциала покоя. В 10–20% случаев синдром Андерсена–Тавила связан с мутацией в гене KCNJ5 (II тип), кодирующем чувствительные к G-белку калиевые каналы Kir3.4, которые переносят ацетилхолин-зависимый калиевый ток (IK,Ach) [1].
Мутации гена CACNA1C, кодирующего кальциевый канал L-типа (CaV1.2), связаны с синдромом Тимоти, который имеет два молекулярно-генетических варианта: «классический» (I тип) с полисистемным фенотипом и «атипичный» (II тип) в виде изолированного сердечного фенотипа [1, 3, 5]. «Классический» вариант обусловлен мутацией в экзоне 8a-гена CACNA1C и характеризуется полиморфизмом симптомов: лицевые дисморфизмы, аутизм, синдактилия, врожденные пороки сердца, иммунодефицитные состояния, ранний семейный анамнез ВСС. На электрокардиограмме (ЭКГ) выявляют также альтернацию зубца Т, синусовую брадикардию и желудочковые аритмии, которые нередко являются лекарственно-индуцированными [13].
Три гена CALM1-3, расположенных на разных хромосомах, кодируют один и тот же белок кальмодулин, который участвует во многих кальций-зависимых внутриклеточных процессах, включая регуляцию ионных каналов [11]. Идентифицированные редкие генетические варианты CALM1-3, связанные с LQT14, LQT15 и LQT16, имеют специфические и атипичные особенности, к последним относятся проявления в младенчестве или раннем детстве, выраженная синусовая брадикардия или атриовентрикулярная блокада, удлинение интервала QT, судороги и задержка развития [7].
Ген TRDN кодирует кальциевые каналы L-типа (белок триадин), участвует в регуляции высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума и обеспечении электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах [21]. Этот ген имеет убедительные доказательства причинно-следственной связи с атипичным СУИQT – синдромом триадинового нокаута [15]. Атипичные признаки включают аутосомно-рецессивное наследование, манифестацию в раннем детстве и отрицательные зубцы Т в прекардиальных отведениях ЭКГ.
Стратификация риска сердечных событий при врожденном СУИQT
Несмотря на свою редкость, врожденный СУИQT остается основной причиной ВСС у практически здоровых молодых людей, что указывает на важность надежной стратификации риска ВСС [15, 22, 23]. Генетическое тестирование может идентифицировать молекулярный субстрат и таким образом выявлять генотип-специфичные проаритмические состояния [1, 2, 19]. Однако риск аритмии у отдельных пациентов заметно варьируется даже в семьях, несущих один и тот же вариант [2]. Это затрудняет стратификацию индивидуального риска, особенно при показаниях к антиаритмическому лечению или имплантации кардиовертера-дефибриллятора [24–26].
Модель стратификации риска сердечных событий при врожденном СУИQT у пациентов до 40 лет включает величину интервала QTc в покое, пол и основные 3 генотипа – LQT1, LQT2 и LQT3 (табл. 2) [27, 28].
С учетом этих маркеров выделены 3 степени риска: низкий (<30%), средний (30–40%) и высокий (>50%).
В клинических исследованиях доказана предсказательная ценность маркеров стратификации прогноза при СУИQT [29–31].
Следует отметить, что интервал QTc≥500 мс в покое и в отсутствие факторов риска, удлиняющих интервал QT, является независимым предиктором сердечных событий и служит рекомендацией класса I для проведения генетического тестирования на СУИQT [2, 10, 16].
Определение генотипа СУИQT наряду с длительностью интервала QT служит определяющим фактором риска ВСС [2, 16, 24]. Женщины с LQT2 и мужчины с LQT3, имеющие интервал QTc>500 мс, попадают в категорию более высокого риска ВСС независимо от других факторов риска [17, 19]. Кроме того, женщины с типом LQT2 подвергаются наибольшему риску сердечных событий в перипартальном периоде, особенно в первые 9 месяцев после родоразрешения [32, 33]. Выявлено, что начало аритмических событий в детстве является важным предиктором их повторения в последующем [1, 3, 8]. Однако у лиц с положительным генотипом СУИQT семейный анамнез ВСС родственника первой степени не связан с повышенным риском ВСС [34].
Потенциальные маркеры стратификации прогноза при СУИQT
Необходимо отметить, что прогнозирование индивидуального риска жизнеугрожающих аритмий, особенно у бессимптомных пациентов с СУИQT, остается сложной задачей [10, 20, 27]. При этом неправильная стратификация риска может приводить к чрезмерному лечению пациентов из группы низкого риска, включая установку кардиовертера-дефибриллятора, или к недооценке риска возникновения фатальных аритмий. Это подчеркивает необходимость использования новых маркеров для оценки индивидуального риска, которые, как показано, превосходят информативность интервала QTc в покое. Так, установлено, что электрическим субстратом аритмий при СУИQT является не только замедление реполяризации, т.е. удлинение интервала QTc, но и повышенная временная и пространственная дисперсия реполяризации [4, 27, 35].
В связи с этим предложены параметры ЭКГ, такие как дисперсия интервала QT, интервал Tpeak-Tend, имеющие генотип-специфические различия при оценке кардиоваскулярного прогноза.
Дисперсия интервала QT (QTd) – вариабельность интервала QT между отведениями стандартного ЭКГ – отражает неоднородность реполяризации желудочков и, следовательно, служит маркером электрической нестабильности [31, 35]. Так, у пациентов с СУИQT выявлены увеличение величины QTd и ее корреляция с частотой аритмических событий [24, 38]. Кроме того, показано значительное снижение QTd на фоне терапии β-адреноблокаторами и после симпатической денервации сердца, что подтверждает причинную связь QTd с риском аритмий при СУИQT [36]. Сообщалось, что симптомные пациенты с СУИQT имели более выраженную дисперсию реполяризации по сравнению с бессимптомными пациентами [24].
Интервал Tpeak-Tend считается маркером трансмуральной дисперсии реполяризации [36]. В то время как реполяризация эпикардиальных клеток связана с пиком зубца Т, реполяризация М-клеток (клеток миокарда) совпадает с окончанием зубца Т [4]. Связь интервала Tpeak-Tend с аритмогенным фенотипом выявлена у пациентов с LQT2 в покое [27]. Показатель дельта Tpeak-Tend является маркером продольной апикально-базальной дисперсии реполяризации [31] и вычисляется как разница интервала Tpeak-Tend между отведениями V5 и V2. Выявлено, что дельта Tpeak-Tend связана с аритмическим фенотипом LQT1, особенно в период восстановления после нагрузки. Кроме того, дельта Tpeak-Tend обладает высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с интервалом QTc при дифференциации симптомных и бессимптомных пациентов с генотипами LQT1 и LQT2 [27].
Электромеханическая дисперсия при СУИQT обусловлена гетерогенно удлиненной реполяризацией сердца, приводящей к изменениям механической функции миокарда [37]. Выраженная пролонгация реполяризации превышает механическую систолу, образуя отрицательное «электромеханическое окно» (ЭМО) [38]. Отрицательная ЭМО означает, что желудочки деформируются за счет объемной нагрузки во время фазы быстрого наполнения, когда реполяризация все еще продолжается. Это создает электромеханический субстрат в виде локальной постдеполяризации и диссинхронии, которые могут вызывать патологическую возбудимость и механизм re-entry [32].
При СУИQT более выраженные отрицательные значения ЭМО выявлялись у симптомных пациентов и при максимальной нагрузке [22]. Наоборот, под влиянием β-адреноблокаторов величина ЭМО становилась менее отрицательной, особенно при физической нагрузке, что означает улучшение электромеханического сопряжения миокарда. Кроме того, пациенты с LQT1 имели более низкую, чем с LQT2, отрицательность показателя ЭМО при нагрузке [38]. Таким образом, величина ЭМО во время нагрузки является более ценным и независимым предиктором риска аритмии по сравнению с интервалом QTc.
Реакция интервала QTc на физическую нагрузку или адаптация интервала QT на частотусердечных сокращениях (ЧСС). Несмотря на знания о генотип-специфичных проаритмических триггерах, они не включены в современные модели стратификации риска пациентов с СУИQT. Кроме того, около 40% пациентов с генетически подтвержденным СУИQT имеют нормальный интервал QTc в покое. Поэтому оценка интервала QTc во время стресс-теста с физической нагрузкой приобретает актуальность для стратификации риска [39]. Показано, что у пациентов с LQT1 интервал QTc при физической нагрузке удлиняется (нарушение адаптации интервала QT на ЧСС), у пациентов с LQT2 укорачивается, а при LQT3 укорачивается значительно [19]. При этом увеличение трансмуральной дисперсии реполяризации и активности ранней постдеполяризации, характерное для внезапного ускорения ЧСС при физической нагрузке у пациентов с LQT1 и LQT2, вызывает желудочковые аритмии [39, 40]. Таким образом, стресс-тест с физической нагрузкой обладает достаточно высокой чувствительностью для выявления носителей «молчащего» варианта СУИQT в случаях диагностической неопределенности, т.е. у пациентов с промежуточной вероятностью СУИQT [37].
Роль генетического риска в оценке прогноза при СУИQT
Поскольку СУИQT является наиболее распространенной каналопатией, при которой ВСС нередко может быть первым проявлением болезни, клиническое значение идентификации генетического типа велико [16].
Влияние генотипа, пола и возраста на прогноз СУИQT было подробно описано исследовательской группой Международного реестра СУИQT у пациентов с вариантами LQT1–3 [11]. Летальность от сердечных событий была самой высокой среди мужчин и женщин с LQT3 (19 и 18% соответственно), далее среди мужчин с типами LQT1 и LQT2 (5 и 6% соответственно) и наконец среди женщин (по 2% для обоих типов) [11]. Кроме того, у пораженных мужчин выявлена повышенная частота сердечных событий в детстве, однако в подростковом и раннем взрослом возрасте тенденция меняется на противоположную [34, 41]. Показано, что в детстве риск сердечных событий значительно выше у мужчин с LQT1, чем у женщин с LQT1 (отношение шансов [ОШ]=1,72)], тогда как не было значительных гендерных различий среди пациентов с LQT2 и LQT3. В зрелом возрасте женщины с типами LQT1 и LQT2 имели более высокий риск сердечных событий (ОШ=3,35 и 3,71 соответственно), чем мужчины [28, 34].
K.L.Turkowski et al. [34] впервые изучали вклад генетического фактора в оценку вариабельности интервала QTc и клинических исходов на основе 61 однонуклеотидного полиморфизма, используя шкалу полигенного риска (polygenic risk score) интервала QTc (QTc-PRS). Выявлено, что на вариабельность QTc больше всего влияет редкий генетический вариант, вызывающий СУИQT, а конкретный QTc-PRS вносил в 5 раз меньший вклад в значение QTc в когорте пациентов с LQT1, LQT2 и LQT3, чем в общей популяции. Несмотря на то что у пробандов с симптомами LQT1, LQT2 и LQT3 наблюдался более высокий QTc-PRS, чем у бессимптомных членов семьи с положительным генотипом, различий интервалов QTc в покое между этими генетическими типами выявлено не было. Это означает, что прототип QTc-PRS не помогает предсказывать клинические исходы для пациентов с СУИQT.
I. Goldenberg и соавт. [33] на основе разработанной прогностической модели проводили оценку индивидуального риска сердечных событий у 767 женщин с типами LQT1 и LQT2 в возрасте от 15 до 60 лет. Модель прогнозирования риска включала следующие переменные: позиция генотипа/мутации, специфичные пороги QTc, историю обмороков и терапию β-адреноблокаторами. Показано, что прогнозируемая 10-летняя частота сердечных событий составляла 2% при низком риске, 5% при среднем и 14% при высоком риске. Авторы считают, что разработанная модель стратификации риска может помочь в улучшении прогнозирования сердечных событий по гендерному признаку и принятии терапевтических решений у женщин с СУИQT начиная с подросткового возраста.
Показано, что носители мутаций СУИQT имеют повышенный риск сердечных событий даже в отсутствие удлинения QTc. При этом пенетрантность мутаций у пациентов с нормальным QTc может отражаться в аномальной форме зубца Т [28]. D. Cortez и соавт. [42] выявили предсказательную ценность трехмерного вектора зубца Т как количественный показатель реполяризации у носителей мутации KCNH2 (LQT2) с нормальным QTc, подверженных высокому риску сердечных событий.
Кроме того, выявлена прогностическая значимость оценки влияния терапии β-адреноблокаторами на частоту сердечных событий в зависимости от генотипа СУИQT [26, 39]. Так, у пациентов в возрасте до 40 лет частота сердечных событий при терапии β-адреноблокаторами была значительно выше при типах LQT2 (46%) и LQT3 (42%), чем у пациентов с типом LQT1 (30%) [1, 39]. Показано, что аритмические события при LQT3 с большей вероятностью будут летальными [24].
Мутации, которые приводят к замене аминокислот в определенных областях ионного канала, также повышают риск аритмии [24, 27]. Например, при типе LQT1 мутации в цитоплазматических петлях белка KCNQ1 или мутации с эффектами доминантно-отрицательного ионного тока [35] связаны с худшим прогнозом, особенно по сравнению с мутациями, затрагивающими С-концевые области белка. Также известно, что однонуклеотидные полиморфизмы в NOS1AP и KCNQ1 ассоциируются с повышенным риском сердечных событий у пациентов с СУИQT и поэтому могут применяться в стратификации клинического риска [22].
Заключение
С учетом неполной пенетрантности клинических проявлений и электрокардиографических признаков СУИQT велика роль генетического тестирования бессимптомных пациентов при нормальном или пограничном значении интервала QTc. Кроме того, высокая вероятность смертельного исхода первого аритмического события у бессимптомных пациентов с СУИQT диктует важность верификации генетического субстрата для прогнозирования клинических исходов. Показано, что носители мутаций СУИQT имеют повышенный риск сердечных событий даже в отсутствие удлинения QTc.
Следует отметить, что оценка генетического риска в стратификации кардиоваскулярного прогноза относится только к распространенным подтипам LQT1–3. Вклад минорных генов восприимчивости к СУИQT не учитывается, хотя известно, что в присутствии дополнительных факторов, удлиняющих интервал QTc, значительно усиливается проаритмический потенциал сердца. Полигенная шкала риска QTc-PRS продемонстрировала высокую предсказательную ценность в прогнозировании сердечных событий у пациентов с СУИQT. Так, у пробандов с симптомами LQT1–3 наблюдается более высокий QTc-PRS, чем у бессимптомных членов семьи с положительным генотипом. Наконец, генетический фактор имеет тесные корреляции с другими маркерами стратификации прогноза, такие как пол, возраст и интервал QTc, которые создают кумулятивный риск для сердечных событий при СУИQT.
В последние годы появилась достаточная доказательная база, свидетельствующая о высокой прогностической ценности новых факторов стратификации прогноза, основанных на выделении электрокардиографических маркеров трансмуральной и локальной дисперсии реполяризации желудочков, а также электромеханической дисперсии, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с интервалом QTc в покое. Важно отметить, что указанные маркеры стратификации риска показали генотип-специфические различия и тесные корреляции с результатами терапии β-адреноблокаторами и симпатической денервацией сердца.
Резюмируя вышесказанное, следует отметить необходимость дальнейших клинических исследований, результаты которых могут быть полезными для стратификации риска потенциально фатальных сердечных событий при СУИQT и, следовательно, для оптимизации терапевтических стратегий.
Вклад авторов. Б.Г. Искендеров – концепция и дизайн исследования, утверждение окончательного варианта статьи. Т.В. Лохина – написание текста и редактирование. Н.В. Беренштейн – обзор использованной литературы.
