Журнал Lancet в апреле 2023 г. опубликовал результаты анализа успешности организационных мероприятий, направленных на снижение инфицирования и смертности от COVID-19. К середине 2022 г. основными успешными стратегиями были названы вакцинация, ношение масок, ограничение мобильности и переход в online-режим работы и обучения [1]. Несмотря на это, к сентябрю 2023 г. ВОЗ зарегистрировала более 760 млн случаев заболевания новой коронавирусной инфекцией (НКИ), вызванной вирусом SARS-CoV-2, и около 6,9 млн связанных с ней смертей. В 2022 г. наиболее полный опубликованный анализ особенностей НКИ в «акушерской» популяции отметил более высокую заболеваемость, тяжесть течения инфекции и смертность среди беременных и родильниц. Признана несостоятельность первоначальных данных об отсутствии специфического влияния COVID-19 на течение беременности и плод, в отличие от гриппа H1N1. Отмечена значительная негативная роль таких коморбидных состояний, как ожирение и гипертензия. Не найдено прямой зависимости между тяжестью течения НКИ и степенью поражения плаценты и плода [2].
Задачу ведения беременности в период пандемии осложняет необходимость тщательного наблюдения за состоянием матери и плода при любой тяжести инфекционного процесса, с одной стороны, и минимизации амбулаторных посещений и госпитализаций – с другой. Критическая загрузка персонала медицинских организаций не позволяет увеличить в это время объемы ни амбулаторной, ни, тем более, стационарной помощи. Есть обоснованная вероятность, что риск-ориентированный подход, формирование группы высокого риска при заболевании беременных COVID-19 и патогенетически обоснованная профилактика осложнений, наряду с тотальной вакцинацией, могут снизить количество материнских и перинатальных потерь [3, 4].
Исследования основных патогенетических механизмов НКИ позволяют предложить в качестве предикторов развития осложнений количественные характеристики маркерных белков плацентарной дисфункции и системы фибринолиза. Иммунотромбоз микроциркуляторного русла плаценты, характерный для НКИ, за счет повышения концентрации провоспалительных молекул, даже вне клинически и лабораторно выраженного «цитокинового шторма», будет приводить к дисбалансу про- и антиангиогенных факторов. Доказано, что любое системное воспаление на начальном этапе сопровождается гипофибринолизом [5]. Для инфекционного воспаления это патогномонично вдвойне, поскольку инфекционный агент часто использует плазмин для повышения вирулентности, тем самым истощая резервы плазминогена [6].
Несмотря на недостаток клинически апробированных методов регуляции фибринолиза, особенно в акушерской практике, определение четких критериев группы риска перинатальных осложнений НКИ, ассоциированных с плацентарной дисфункцией и нарушением системы фибринолиза, может стать основой для разработки инновационных методов терапии вирусных инфекций у беременных и алгоритмов последующего ведения и родоразрешения.
Целью настоящего исследования стало изучение взаимосвязи вероятности формирования гестационных и перинатальных осложнений у матери и плода после перенесенной во время беременности НКИ с наличием полиморфизма генов белков системы гемостаза.
Материалы и методы
Проведен анализ документации течения беременности и НКИ (в основной группе во время заболевания НКИ СOVID-19). Изучены особенности гестационного процесса, родов и перинатальных осложнений при НКИ СOVID-19 в зависимости от степени тяжести инфекции, штамма SARS-CoV-2 («альфа», «бета», «гамма», «дельта» и «омикрон»). Определены ассоциации между сроком гестации, на котором произошло инфицирование вирусом SARS-CoV-2, осложнениями беременности и перинатальными исходами.
В сравнительном исследовании «случай-контроль» проведено родоразрешение 270 женщин в сплошной выборке январь–декабрь 2021 г. В зависимости от перенесенной во время беременности НКИ пациентки разделены на 2 группы: основная – 170 женщин, перенесших НКИ в различные сроки, и контрольная – 100 пациенток, у которых не был зарегистрирован факт заболевания НКИ при беременности и при исследовании сыворотки крови подтверждено отсутствие антител класса G к SARS-CoV-2. Пациентки обеих групп значимо не отличались по антропометрическим данным, паритету, сопутствующей патологии.
Критерии включения пациенток в основную группу исследования: наличие диагноза «НКИ СOVID-19», подтвержденного с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в настоящую беременность; информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из основной группы исследования: отсутствие факта подтвержденной или предполагаемой НКИ в настоящую беременность; тяжелая экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации; многоплодная беременность; инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека; отказ пациентки от участия в исследовании.
Критерии включения пациенток в контрольную группу: отсутствие факта подтвержденной НКИ с помощью ПЦР в настоящую беременность; информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из контрольной группы исследования: наличие факта подтвержденной или предполагаемой НКИ в настоящую беременность; тяжелая экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации; многоплодная беременность; инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека; отказ пациентки от участия в исследовании.
Лечебные учреждения, в которых проводилось лечение НКИ во время беременности: респираторные госпитали на базе ОГАУЗ «Медсанчасть №2» (Томск; главный врач – Михленко А.В.) и ОГАУЗ «Родильный дом №4» (Томск; и.о. главного врача – Чернявская О.В.). Родоразрешение и обследование пациенток проводились в ОГАУЗ «Областной перинатальный центр им. И.Д. Евтушенко» (Томск; главный врач – Степанов И.А.).
При поступлении в акушерское отделение пациенткам проводились ультразвуковое исследование и допплерография на аппарате Nemio XG (Toshiba, Япония); в родах проводилась запись кардиотокограммы с использованием аппаратов Sonicaid Team (Sonicaid Ltd/ Huntleigh Healthcare, Великобритания) и FC 1400 (Bionet, Южная Корея).
Родоразрешение проводилось согласно клиническим рекомендациям, утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации: «Нормальные роды», «Роды одноплодные, родоразрешение путем кесарева сечения», «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде», «Задержка роста плода».
Помощь новорожденному и его обследование проводились согласно клиническим рекомендациям, утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации: «Базовая медицинская помощь новорожденному в родильном зале и в послеродовом отделении», «Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом», «Реанимация и стабилизация состояния новорожденных детей в родильном зале».
Методы исследования, кроме стандартных, предусмотренных клиническим протоколом
На базе лаборатории Центра перинатального здоровья (Томск) с помощью ПЦР в режиме реального времени в образцах периферической крови определено наличие полиморфизма генов, ассоциированных с нарушением системы гемостаза: F2 (протромбин, коагуляционный фактор II, 20210 G>A); F5 (коагуляционный фактор V Лейдена, 1691, G>A); F7 (фактор свертывания VII, 10976 G>A); F13 (коагуляционный фактор XIII 103, G>T); FGB (фибриноген бета-субъединица, коагуляционный фактор I, -455 G>A); ITGA2 (гликопротеин Ia, VLA-2 receptor 807, C>T); ITGB3 (интегрирует бета-3, тромбоцитарный рецептор фибриноген 1565 T>C); SERPINE1 (PAI-1, ингибитор активатора плазминогена типа I, -675 5G>4G), использовались наборы производства ООО «ДНК-технология» (Россия).
На базе Центральной научно-исследовательской лаборатории СибГМУ (Томск) методом иммуноферментного анализа проведено количественное определение концентрации в плазме крови специфических белков: растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), пг/мл; плацентарного фактора роста (PlGF), пг/мл; тканевого активатора плазминогена (tPA), нг/мл; ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), пг/мл (с использованием наборов реагентов производства Cloud-Clone Corp., США). Материалом для лабораторного исследования была кровь матери, взятая накануне родоразрешения либо в начале 1-го периода родов.
Статистический анализ
Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерных программ SPSS Version 20, Statistica, версия 6.0.
Сравнение количественных и качественных показателей проведено с помощью методов непараметрической статистики. Для описания количественных данных использована медиана (Me), интерквартильный размах (Q1(25); Q3(75)). Для описания качественных данных использованы абсолютные и относительные частоты. Для сравнения качественных данных использован критерий хи-квадрат с поправкой Йейтса. Уровень значимости p<0,05. Для сравнения непараметрических количественных данных двух групп использован критерий Манна–Уитни. Корреляционный анализ производился посредством функционального теста хи-квадрат через пакет FunChisq для языка R. Создавалась таблица сопряжения, в строках которой содержалась информация о частоте встреч каждой из возможных комбинаций состояния «независимых переменных», в столбцах – информация о частоте встреч каждого возможного состояния зависимой переменной.
Работа выполнялась с соблюдением этических принципов, согласно протоколу, утвержденному локальным биоэтическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (решение № 8993 от 21.02.2022 г.).
Результаты
Сравнение антропометрических, демографических, анамнестических данных в клинических группах показало отсутствие значимых различий между участниками исследования (табл. 1).
В 131/170 (77%) случаев беременные Томска и Томской области перенесли легкое и бессимптомное течение СOVID-19. В 36/170 (21%) наблюдений заболевание характеризовалось средней степенью, и только в 4/170 (2%) случаев течение инфекции было тяжелым. Более тяжелое течение болезни было характерно в случае инфицирования вирусом SARS-CoV-2 на поздних сроках беременности. Пневмония вирусной этиологии была диагностирована у 19/170 (11%) пациенток с НКИ.
При сравнительном анализе с применением критерия хи-квадрат с поправкой Йейтса определено статистически значимое повышение частоты гестационных и перинатальных осложнений в основной группе по сравнению с группой неболевших. В 26/270 (15%) (против 6/100 (6%) в группе контроля) наблюдений роды были преждевременными (p=0,015); у 10/170 (6%) (против 2/100 (2%) в группе контроля) пациенток беременность осложнилась преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (р=0,05); у 27/170 (16%) (против 7/100 (7%) в группе контроля) беременных присоединилась преэклампсия, чаще тяжелой формы (р=0,012); в 34/170 (20%) (против 4/100 (2,4%) в группе контроля) случаев диагностирована задержка роста плода (р=0,045); в 5/170 (3%) (против 1/100 (1%) в группе контроля) зафиксирована антенатальная гибель плода (р=0,29).
Перинатальные осложнения чаще встречались в основной группе исследования. Так, у 14/170 (10%) (против 3/100 (3%) в группе контроля) новорожденных была диагностирована асфиксия (р=0,045). Перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных/палату интенсивной терапии потребовался 27/170 (16%) (против 13/100 (13%) в группе контроля) новорожденных (р=0,568).
Учитывая особенности патогенеза НКИ и характер выявленных осложнений, в дальнейшем были проанализированы наличие у пациенток основной и контрольной групп полиморфизма генов гемостаза, баланс основных регуляторных белков системы фибринолиза и маркеров плацентарной дисфункции.
Пациентки основной и контрольной групп были обследованы на наличие полиморфизма основных репродуктивно значимых генов гемостаза. Хотя бы один полиморфизм генов F2, F5, F7, FGB,
PAI-1, F13, ITGB3, ITGА-2 выявлен у 220/270 (81,5%) пациенток. При этом в 37/270 (13,8%) случаях установлен полиморфизм только по одному гену, а у 183/270 (67,7%) беременных отмечалось сочетание различных полиморфизмов генов определяемых белков системы гемостаза.
Проведенный анализ в поисках взаимосвязи исхода беременности, особенностей течения НКИ и носительства патологических аллелей генов белков системы гемостаза позволил установить, что полиморфизм изученных нами генов ассоциирован с патологическим течением беременности и родов. В рамках данной публикации мы остановимся на обсуждении осложнений, связанных с полиморфизмом генов, кодирующих основные регуляторные белки фибринолиза FXIII, PAI-1 и t-PA, поскольку известно, что в патогенезе инфекционно-воспалительного повреждения, механизме репарации тканей, росте и инволютивных изменениях плаценты ингибиторы и активаторы плазминогена тесно взаимодействуют с трансглутаминазой FXIII. Логично предположить, что носительство исходно патологических аллелей, кодирующих синтез белков системы фибринолиза (PAI-1 и FXIII), будет сопряжено с гестационными осложнениями при инфицировании COVID-19.
Методом функционального хи-квадрата определена зависимость носительства полиморфизма генов фибринолиза, тяжести течения НКИ и риска заражения штаммом SARS COVID-19 бета. Наличие варианта генотипа F13(103)G/T, T/T сопряжено с повышенным риском заражения и клинически выраженного заболевания при циркуляции наиболее агрессивного штамма SARS COVID-19 бета. При среднетяжелом течении инфекции полиморфизм гена F13(103)G/T, T/T встречался в 57/100 (57%) случаях против 22/67 (32,8%) при легком течении (р=0,03). Носительство аллеля PAI-1(675)4G ассоциировано с более легким течением НКИ вне зависимости от триместра заражения (р<0,005, коэффициент корреляции 0,38). Анализ производился посредством функционального теста χ2, через пакет FunChisq для языка R.
Полиморфизм гена PAI-1 выявлен у 183/270 (68%) обследованных обеих групп. При этом гомозиготный вариант PAI-1(675)4G/4G имеет статистически значимую ассоциацию с количеством осложнений беременности (р=0,03), тогда как для генотипа
PAI-1(675)5G/4G такой связи не найдено (р=0,32).
Носительство полиморфизма генов PAI-1 и/или F13 ассоциировано с развитием преэклампсии и задержки роста плода. Заболевание COVID-19 статистически значимо увеличивало риск реализации этих осложнений (р=0,039 и р=0,031 соответственно) (табл. 2).
Гомозиготные варианты и компаунды из нескольких полиморфизмов встречаются в группе критических осложнений с частотой, значительно превышающей популяционную. В 8/10 (80%) случаев у пациенток с преэклампсией тяжелой степени обнаружен полиморфизм гена PAI-1, из них в 4 случаях полиморфизм выявлен в гомозиготной форме. В 5/10 (50%) случаев от общего числа выявленной преэклампсии тяжелой степени полиморфизм гена PAI-1 сочетался с альтернативными вариантами генов F13 и ITGB3. Аллельный вариант F13(103) T обнаружен у 8/10 (80%) пациенток с преждевременной отслойкой плаценты, перенесших COVID-19, в 2/10 (25%) выявлен гомозиготный вариант, в подавляющем большинстве случаев одновременно обнаружены полиморфизмы генов FGB, ITGB3 и PAI-1.
Наличие альтернативного варианта гена не всегда приводит к болезни. Часто компенсаторные механизмы позволяют функциональной системе сохранить стабильность. Оценка баланса фибринолитических реакций у беременных проводилась путем определения отношения t-PA/PAI-1. К моменту родов концентрация PAI-1 была сопоставима в группах исследования. Концентрация t-PA была значимо выше у носительниц аллеля F13(103)T (р=0,013, критерий Манна–Уитни). Перенесенная НКИ приводила к повышению концентрации t-PA на 50–66%.
Наличие и степень выраженности плацентарной дисфункции определены по концентрации основных про- и антиангиогенных факторов и их соотношению (sFlt/PlGF). При одинаковой концентрации растворимого рецептора в крови беременных обеих групп отмечено статистически значимое повышение концентрации PlGF у пациенток с аллельным вариантом F13(103)T (рисунок). Сравнительный анализ показал, что с увеличением промежутка времени, прошедшего от перенесенной НКИ до родов, концентрация PlGF у носителей данного полиморфизма статистически значимо возрастает (65,2 пг/мл при минимальном промежутке против 579,8 пг/мл при максимальном промежутке). Соответственно, к моменту родов происходит прогрессивное уменьшение отношения sFlt/PlGF (9,7 при максимальном промежутке от заражения НКИ до родов против 2,5 при минимальном) (р=0,013).
Обсуждение
К 2021 г. накоплены сведения о продолжении специфической патологической симптоматики в течение длительного времени после острого заболевания COVID-19 в отсутствие вируса в организме [7, 8]. В качестве основных патогенетических механизмов постковидного синдрома названы хроническое системное воспаление с аутоиммунным компонентом, эндотелиальная дисфункция микроциркуляторного русла, последующий тромбоз и тканевая гипоксия [9, 10]. НКИ, перенесенная при беременности, может быть причиной перинатальных осложнений вследствие патологических процессов как острого ковида (до 12 недель), так и постковидного синдрома. Значимо увеличивают риск повреждения плаценты и плода наличие коморбидных состояний, наследственных дефектов системы гемостаза, врожденного и приобретенного иммунитета [11]. Исследования показывают, что наличие наследственной тромбофилии высокого риска может увеличить риск тромбоза у беременных женщин [12]. Этот риск может быть усилен при острых вирусных инфекциях. Потенциальные молекулярные механизмы, через которые наследственные тромбофилии могут влиять на риск тромбоза при острых вирусных инфекциях, включают в себя взаимодействие между генетическими факторами и воспалительными каскадами. К ним относятся увеличение концентраций интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли, затем тромбина и фибрина в сочетании с нарушением регуляции сосудистого тонуса [9, 13–16].
Проведенный нами в работе анализ выявил связь тяжести течения НКИ, наличия полиморфизмов генов системы фибринолиза и исходов беременности. Из полученных нами результатов следует, что наличие у пациенток измененных белков PAI-1 и FXIII приводит в постковидный период к увеличению фибринолитического потенциала и интенсификации патологического ангиогенеза. Наличие четырех оснований гуанина в промоторной зоне гена PAI-1 (4G) увеличивает экспрессию циркулирующего PAI-1 в 3–5 раз, что сопровождается снижением фибринолитической активности крови [5]. Избыточный уровень PAI-1 способствует развитию межворсинчатого тромбоза, снижая перфузию плаценты. Ограничение эндоваскулярной инвазии трофобласта на ранних сроках беременности приводит к развитию плацентоопосредованных осложнений гестации: преэклампсии и плацентарной недостаточности [17].
Наличие полиморфизма гена F13G(103)T
А-субъединицы трансглутаминазы приводит к повышению активности фибринстабилизирующего фактора в 2,5 раза. Интенсивная полимеризация альфа- и гамма-цепей фибрина под действием трансглутаминазы ингибирует латеральную агрегацию фибриновых волокон, что снижает соотношение массы и длины. При этом образуется фибрин с более тонкой сетчатой структурой, где короткие волокна расположены очень плотно. Это приводит к снижению фибринолитической активности, поскольку t-PA и u-PA лучше работают на грубой фибриновой сетке с более крупными порами [18].
Аддитивное влияние аллелей F13(103)T и PAI-1 4G при вирусной инфекции повышает устойчивость фибрина к деградации и снижает активность фибринолитической системы. В I и II триместрах это приводит к нарушению ремоделирования внеклеточного матрикса и, как следствие, к неполноценной инвазии трофобласта; в III триместре это приводит к нарушению плацентарной перфузии за счет изменений структуры синцитиокапиллярной мембраны и фибриноида. Негативный потенциал данного сочетания доказан в нашей выборке увеличением частоты случаев преэклампсии тяжелой степени, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и задержки роста плода у носителей.
Усиление влияния полиморфизма F13/PAI-1 (или их компаунда) в реализации задержки роста плода и преэклампсии при НКИ, вероятно, опосредовано через плацентарные нарушения. Срок беременности, при котором произошло инфицирование, потенциально может влиять на тяжесть течения преэклампсии и задержки роста плода. Самым неблагоприятным вариантом можно считать инфицирование в конце I и начале II триместров беременности.
Изолированное влияние носительства аллеля PAI-1 4G оценивается вне беременности, по данным литературы, в качестве независимого предиктора протромботической готовности и тяжести коронавирусной инфекции.
При беременности нами выявлена обратная зависимость тяжести НКИ от наличия аллеля PAI-1 4G. Вероятно, одновременное повышение уровня t-PA нивелирует негативный вклад ингибитора на системном уровне, но этого недостаточно для баланса на эндотелии сосудов плацентарной площадки [19, 20]. Значимое повышение уровня t-PA и, соответственно, соотношения t-PA/PAI-1 у носительниц аллеля F13(103)T на фоне перенесенной инфекции, полученное в нашем исследовании, имеет логичное объяснение. В ответ на специфические стимулы, такие как брадикинин, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α, эндотелий продуцирует повышенное количество как t-PA, так и PAI-1 [5]. В исследовании Whyte C.S. et al. выявлено значительное повышение уровня t-PA у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровым контролем. Баланс фибринолиза при этом нарушается. Высокая концентрация PAI-1 подавляет выработку плазмина и фибринолиз при COVID-19, несмотря на сопутствующее повышение количества t-PA [21]. Zuo Y. et al. предположили, что источником активатора и ингибитора плазминогена могут быть разрушенные напрямую вирусом SARS-CоV-2 эндотелиальные клетки. При этом высокие концентрации PAI-1 преодолевают эффекты локальной выработки t-PA и вызывают протромботическое и гипофибринолитическое состояние при НКИ [22]. В течение постковидного периода баланс изменяется в сторону активации фибринолиза, что повышает риск преждевременных родов и отслойки плаценты. Поскольку речь идет в основном о модуляции пристеночного фибринолиза, результаты нашего исследования не зарегистрировали усиления интра- и постнатальной кровопотери, несмотря на высокий уровень t-PA. Вероятно, эта же причина определяет одинаковый уровень PAI-1 в крови у носителей полиморфизма и «дикого» аллеля, вне зависимости от перенесенной инфекции. Дополнительное количество синтезированного клетками белка при наличии аллеля 4G быстро связывается на уровне гликокаликса, не определяясь в дальнейшем в системном кровотоке, но активируя при этом дополнительную выработку активаторов плазминогена.
Эндотелиальная и плацентарная дисфункция ожидаема у пациенток с измененной трансглутаминазой FXIII Val34Leu, перенесших НКИ во время беременности, поскольку этот белок является одним из основных регуляторов структуры и функции эндотелия. Растворимая часть рецептора sFlt-1 в большом количестве вырабатывается плацентой и в норме, и особенно при ее дисфункции. Исследования Kosinska-Kaczynska K. et al. (2023) подтверждают, что в момент заболевания соотношение sFlt-1/PlGF у беременных пациенток с COVID-19, независимо от степени тяжести, было статистически значимо выше, чем при физиологическом течении беременности [23]. Эти данные сопоставимы с результатами работы Giardini V. et al. (2022) [24]. Превалирование антиангиогенного фактора при инфекционном заболевании запускает развитие преэклампсии и задержки роста плода.
Противоположную картину мы зарегистрировали в постковидный период (перед родами). Корреляционный анализ выявил прямую зависимость концентрации PlGF (р=0,017) и обратную зависимость значения отношения sFlt/PlGF (р=0,005) от давности перенесенной коронавирусной инфекции у носителей полиморфизма F13G(103)T. Явный диссонанс клинических и лабораторных данных в изучаемой выборке заключается, во-первых, в одновременном повышении частоты развития преэклампсии и отсутствии наиболее чувствительного биохимического маркера – высокого значения sFlt/PlGF и, во-вторых, в отсутствии роста sFlt после 30 недель гестации, когда в норме усиливается провоспалительная и антиангиогенная направленность иммунитета и гемостаза. В работе Яковлевой Н.Ю. и соавт. показано, что и при физиологическом течении беременности концентрация PlGF возрастает к 30–32 неделям беременности по сравнению со II триместром, но баланс сохраняется за счет зеркального роста sFlt [25]. Позднее 32 недель исследователями обнаружено прогрессивное снижение PlGF вплоть до родов [26]. Вероятно, зарегистрированные в нашем исследовании повышение концентрации PlGF и уменьшение отношения sFlt/PlGF перед родами являются следствием компенсации изначального доминирования антиангиогенных факторов в период острого COVID-19. Таким образом, создается ситуация, когда супрафизиологические концентрации про- и антиангиогенных факторов даже при правильном балансе приводят к формированию гестационных осложнений.
Объяснение этого феномена можно найти в свойствах самой трансглутаминазы FXIII. Обладая проангиогенными свойствами, FXIII увеличивает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. Семейство VEGF (факторы роста эндотелия сосудов) является главным регулятором ангиогенеза. FXIII, в свою очередь, активирует VEGFR-2 путем сшивания его с альфа(v)-бета(3)-интегрином на поверхности эндотелиальных клеток, тем самым стимулируя образование фето-плацентарных сосудов [27]. Синтез цитокинов, в т. ч. при НКИ, активирует выработку HIF-1 (Hypoxia-Inducible Factor – фактор, индуцируемый гипоксией), который стимулирует высвобождение белков семейства VEGF [28]. Доказано, что количество регуляторов ангиогенеза, таких как VEGF-A, PlGF и FGF-2, значимо увеличивается в сыворотке крови при НКИ, коррелируя со степенью тяжести инфекции [29]. Учитывая тот факт, что эффект полиморфизма FXIII зависит от концентрации фибриногена [30], можно предполагать, что в III триместре, когда протромбин и фибриноген накапливаются физиологически, у беременных с вариантом белка FXIII 34Leu будет наблюдаться быстрая наработка больших количеств PIGF, не сбалансированная sFlt.
На примере биоптатов легочной ткани больных НКИ было показано, что повышение концентрации активаторов ангиогенеза в условиях аномального фибринолиза и ремоделирования внеклеточного матрикса, обусловленного наличием полиморфизма F13G(103)T, при инфицировании SARS-CоV-2 приводит к стимуляции инвагинационного (непрорастающего) ангиогенеза [31]. В плаценте в норме инвагинация сосудов активна до 24 недель; в поздние сроки доминирует их элонгация (неразветвленный ангиогенез) [32]. «Неправильный» ангиогенез, вероятно, играет негативную роль в патогенезе гестационных осложнений при НКИ у носительниц полиморфизма F13G(103)T, увеличивая риск отслойки плаценты с массивным кровотечением из аномальных вновь образованных сосудов плацентарной площадки на фоне активации фибринолиза. Это теоретическое предположение требует дальнейшего изучения и морфологического подтверждения.
Заключение
Критические осложнения беременности имеют связь с наличием генетических факторов риска, в частности с наследственными тромбофилиями. У женщин в постковидном периоде перед родами выявлена ассоциация наличия полиморфизма генов PAI-1 и FXIII с увеличением концентрации активаторов фибринолиза и проангиогенных факторов.
Известно, что наличие генетически детерминированных «настроек» фибринолиза способно модулировать процессы воспаления, репарации, коагуляции и ангиогенеза. Анализ гестационных осложнений в отдаленном от заболевания НКИ периоде показал, что носительство полиморфизма генов, кодирующих основные белки фибринолиза, на фоне инфекционного процесса может способствовать развитию таких осложнений, как тяжелая преэклампсия, преждевременные роды и отслойка плаценты. Вскрытие этих механизмов может послужить основой для построения прогностических моделей, разработки системы мониторинга в группе риска и определения новых терапевтических целей для профилактики критических состояний матери и плода. Для более полного понимания патогенетических механизмов необходимы аналогичные исследования при других инфекционных заболеваниях.
