Введение
Фибрилляция предсердий (ФП), когнитивные нарушения (КН) и деменция часто сосуществуют, поражая преимущественно пожилых людей [1]. Из-за возрастающей продолжительности жизни ожидаемое число пациентов, страдающих деменцией, увеличится к 2050 г. до 131 млн, в то время как число пациентов с ФП составит более 100 млн человек [2, 3]. Предыдущие исследования показали, что ФП является одним из факторов риска развития КН и деменции [4–6], однако частота и характер КН при различных формах ФП (пароксизмальная, персистирующая, постоянная) до конца не ясны.
В настоящее время исследования, в которых бы сравнивали состояние когнитивных функций у пациентов с ФП в зависимости от ее формы, малочисленны, а их результаты противоречивы [7]: в одной работе не было обнаружено статистически значимых различий в результатах проведенных когнитивных тестов [7], в другом исследовании авторы выявили статистически значимые различия в состоянии когнитивных функций по сравнению с пациентами с синусовым ритмом лишь у больных персистирующей (но не пароксизмальной) формой ФП [8].
Целью настоящего исследования было сравнение когнитивного статуса у пациентов с различными формами ФП и у пациентов без ФП.
Методы
Протокол исследования рассмотрен и одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ (Протокол № 6 от 20.06.2023).
Дизайн исследования ретроспективный. Согласно историям болезни, в исследование были включены данные 181 пациента кардиологических отделений ГБУ ГКБ им. Е.О. Мухина ДЗМ, госпитализированных с июня 2021 по март 2022 г. (Москва). Из них 70 историй болезней принадлежали пациентам с пароксизмальной ФП, 54 – с персистирующей или перманентной формой ФП и 57 – пациентам без ФП (контрольная группа).
Критерии включения в основную группу: пациенты обоего пола 18 лет и старше, пациенты с ФП неклапанной этиологии, подтвержденной при регистрации 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ) и/или при суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру, принимавшие прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), пациенты без ФП (для группы контроля).
Критерии невключения в основную группу: возраст <18 лет, беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степеней, скорость клубочковой фильтрации (CКФ) <15 мл/мин/1,73 м² по CKD-EPI, клиренс креатинина по формуле Кокрофта–Голта менее 15 мл/мин, обратимые причины ФП (оперативные вмешательства на сердце, тиреотоксикоз, злоупотребление алкоголем), клинически значимое кровотечение на момент включения, острый коронарный синдром в течение предшествовавших 12 месяцев, состояния, сопровождавшиеся существенным повышением риска геморрагических событий, состояние после перенесенного геморрагического или ишемического инсульта в течение последних 12 месяцев, анемия (гемоглобин <100 г/л) или тромбоцитопенией (<100×»109/л) любой этиологии, пациенты с известными артериовенозными мальформациями, аневризмами сосудов или патологией сосудов головного или спинного мозга (из анамнеза), наличие сопутствовавшей патологии (пациенты с системными заболеваниями соединительной ткани (васкулиты, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка и др.) по данным анамнеза, пациенты с заболеваниями крови, влияющими на гемостаз, пациенты с онкологическими заболеваниями (анамнестические данные), пациенты с выраженной печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд–Пью) или почечной недостаточностью (клиренс креатинина – КК<15 мл/мин), пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, низкая приверженность лечению, перенесенная новая коронавирусная инфекция с клиническими появлениями в течение 12 месяцев перед включением.
Включенные в исследование пациенты (n=181) были разделены на три группы: в первую группу вошли 70 (38,7%) пациентов с пароксизмальной ФП, во вторую 54 (29,8%) – с персистирующей или перманентной формой ФП, в третью группу (группа контроля) – 57 (31,5%) пациентов без ФП. Пациенты в группах 1–3 были сопоставимыми по полу, возрасту, индексу массы тела (табл. 1).
В контрольной группе (пациенты без ФП) по сравнению с 1-й и 2-й группами систолическое артериальное давление (САД) при поступлении было статистически значимо выше: 153 [133,5; 163] мм рт.ст. против 130,0 [121,75; 140] и 132,5 [122; 140] мм рт.ст. У пациентов без ФП частота сердечных сокращений (ЧСС) была статистически значимо больше: 81 [55,5; 92,0] по сравнению с пациентами 1-й группы: 75 [64,8; 88,0], и пациентами 2-й группы: 76 [69; 83,3], р=0,001 и р=0,022 соответственно. Средний балл по CHA(2)DS(2)-VASc был статистически значимо больше у пациентов с постоянной формой ФП по сравнению с пациентами с пароксизмальной ФП (р=0,028).
При сравнении сопутствовавших заболеваний обнаружено, что в группе 2 (постоянная/персистирующая формы ФП) оказалось статистически значимо больше (р=0,001 и р=0,007) пациентов с ХСН III функционального класса (ФК) – 17 (31,5%) пациентов, чем в группе 1 (пароксизмальная форма ФП) – 5 (7,1%) пациентов, и в группе 3 – 6 (10,5%) пациентов. ХБП С2–С4-стадий, напротив, статистически значимо чаще встречалась у пациентов контрольной группы (без ФП) по сравнению с больными 1-й и 2-й групп (р=0,001). В группе пациентов с персистирующей/постоянной формами ФП статистически значимо чаще (р<0,001), чем пациентам с пароксизмальной формой ФП, назначали апиксабан в дозе 2,5 и 5 мг: 4 (5,7%)/11 (15,7%) и 26 (52%)/24 (48%) в 1-й и 2-й группах соответственно. Что касается назначения ривароксабана и дабигатрана, то статистически значимых различий между этими группами не было зарегистрировано. Полная клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1.
Всем пациентам, включенным в настоящее исследование, провели исследование когнитивных функций с помощью ряда нейропсихологических тестов: Монреальская шкала оценки когнитивных функций МоСА (Montreal Cognitive Assessment) [9], Краткая шкала оценки психического статуса КШОПС (Mini-mental State Examination, MMSE) [10], Тест вербальных ассоциаций (литеральные/буквы и категориальные/животные ассоциации) [11], Тест запоминания 10 слов (Word-List Recall) [12].
Статистическую обработку данных выполняли в программном пакете SPSS Statistics 23.0. Нормальность распределения полученных параметров оценивали при помощи критерия Шапиро–Уилка. Описание выборки для ненормально распределенных параметров проводили с помощью подсчета медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25-го и 75-го процентилей (С25 и С75), для нормально распределенных параметров – путем определения среднего значения (М – mean) со стандартным отклонением (SD – standart deviation). Категориальные переменные оценивали с помощью точного критерия Фишера. Оценка непараметрических показателей проводилась с помощью χ2-критерия Пирсона. Статистически значимыми считали значения p<0,05.
Результаты
При анализе результатов тестирования по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCa-тест) обнаружено, что число пациентов с отсутствием КН (≥26 баллов) было статистически значимо больше в группе 1 (пациенты с пароксизмальной формой ФП) – 29 (40,6%) человек, чем в контрольной группе пациентов без ФП – 14 (25,2%), р=0,046, а пациентов, набравших наименьшее число баллов (10–17 баллов) по данному тесту, было статистически значимо больше в группе с персистирующей/постоянной формами ФП – 11 (20,9%) по сравнению с группой пациентов с пароксизмальной ФП – 4 (5,6 %) и группой контроля – 1 (1,8%), р=0,023 и р=0,002 соответственно (табл. 2).
При исследовании когнитивных функций с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС) обнаружено, что число пациентов с числом баллов по этой шкале 28–30 было статистически значимо больше в группе с пароксизмальной формой ФП – 50 (70,5%) по сравнению с пациентами с персистирующей/постоянной формами ФП – 29 (55%), р=0,049. И напротив, пациентов, набравших 24 балла и меньше, больше всего было в группе с персистирующей/постоянной формами ФП – 13 (24,7%), для сравнения: среди пациентов с пароксизмальной ФП – 6 (8,4%), среди пациентов без ФП – 5 (9%), р=0,023 и р=0,039 соответственно (табл. 3).
В тесте на литеральные ассоциации пациенты с персистирующей/постоянной формами ФП называли статистически значимо меньшее число слов – 9 [6; 11] по сравнению с пациентами с пароксизмальной формой ФП – 11 [7,5; 13,0] слов, и пациентами из группы контроля – 12 [10; 13] слов (р=0,008 и р<0,001 соответственно, табл. 4). Пациенты с пароксизмальной ФП, как и пациенты с персистирующей/постоянной формами ФП, называли меньшее число слов в тесте литеральных ассоциаций по сравнению с пациентами без ФП (р=0,049). С другой стороны, пациенты с пароксизмальной формой ФП называли статистически значимо больше слов в тесте на категориальные ассоциации – 17 [13; 21] слов по сравнению с пациентами с персистирующей/постоянной формами ФП – 15 [11,25; 18,0] слов, и с пациентами без ФП – 11 [9,5;12] слов (р=0,046 и р<0,001 соответственно), а пациенты с персистирующей/постоянной формой ФП назвали данных ассоциаций статистически значимо больше по сравнению с группой контроля (р<0,001) (табл. 4).
При оценке когнитивного статуса с помощью теста запоминания 10 слов обнаружено, что пациенты без ФП называли статистически значимо большее число слов при непосредственном воспроизведении по сравнению с пациентами с ФП как с пароксизмальной – 3 [2,0; 4,5] слов, так и с персистирующей/постоянной формами – 2,5 [0,25; 4,0] слов (р=0,02 и р<0,001 соответственно), пациенты с пароксизмальной ФП имели статистически значимо лучшие результаты по сравнению с пациентами с персистирующей/постоянной формами ФП (р=0,043).
При отсроченном воспроизведении пациенты без ФП также называли больше слов – 4 [3; 5], однако статистическая значимость выявлена лишь при сравнении с пациентами с персистирующей/постоянной формами ФП – 3 [0; 5] слов (р=0,007, табл. 5).
Обсуждение
ФП является основной причиной кардиоэмболического инсульта и множественных мелких эмболий, которые могут вызывать КН и сосудистую деменцию [13–15]. С другой стороны, ФП и КН имеют общие факторы риска, такие как АГ, сахарный диабет, сердечная недостаточность, заболевания периферических артерий и возраст [16, 17]. Что касается других механизмов развития КН у пациентов с ФП, то рассматривается несколько патологических состояний: уменьшение общего объема серого вещества у пациентов с ФП [18], снижение мозгового кровотока и перфузии мозговой ткани [19], наличие микрокровоизлияний [20, 21]. Кроме того, сообщалось, что при ФП имеет место т.н. вялотекущее воспаление, которое ассоциировано с повреждением нейронов и развитием КН/деменции [22, 23].
Однако до настоящего времени оставался малоизученным вопрос о состоянии когнитивных функций у пациентов с различными формами (пароксизмальной, постоянной, перманентной) ФП. Было обнаружено, что пациенты с постоянной и персистирующей формами ФП имеют более выраженные КН по сравнению с пациентами с пароксизмальной ФП. Так, среди пациентов с постоянной и персистирующей формами ФП было больше лиц, набравших минимальное число баллов (≤24 баллов) при выполнении КШОПС (КШОПС была специально создана для скрининговой диагностики болезни Альцгеймера [10]) и МоСА-теста (тест был разработан для быстрой оценки следующих когнитивных функций: внимание и концентрация, память, речь, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентация [9]), они называли меньшее число ассоциаций как литеральных, так и категориальных, что свидетельствует о нарушениях речевой активности и сниженном темпе нервно-психических процессов [24]. Тест вербальных ассоциаций исследует беглость речи и состояние семантической памяти, для сниженной семантической памяти характерно преимущественное снижение числа слов в пробе по категориальным ассоциациям, что чаще всего наблюдается при болезни Альцгеймера или семантической деменции [24]. Наконец, пациенты с постоянной/персистирующей формами ФП хуже выполнили тест 10 слов (непосредственное воспроизведение), что свидетельствует о снижении слуховой кратковременной памяти [24] (такой паттерн нарушений когнитивных функций встречается при сосудистых когнитивных расстройствах, для которых характерна недостаточность активного воспроизведения информации при сохранности ее запоминания и хранения [24], тогда как число слов, названных при отсроченном воспроизведении («вспоминание» слов) между группами, не различалось (тест запоминания 10 слов). Точно такие же статистически значимые различия были выявлены при сравнении результатов когнитивных тестов при сравнении пациентов с песистирующей/постоянной формами ФП с пациентами без ФП (контрольная группа). Кроме того, пациенты с персистирующей/постоянной формами ФП назвали статистически значимо меньше слов и при отсроченном воспроизведении по сравнению с пациентами без ФП. В то же время при сравнении пациентов с пароксизмальной формой ФП с пациентами без ФП обнаружено лишь два статистически значимых различия: меньшее число слов при непосредственном воспроизведении (тест «10 слов») и меньшее число категориальных ассоциаций.
Полученные нами данные совпадают с результатами субанализа исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [8], в котором оценивалась связь между формами ФП (постоянная и др.) и когнитивным статусом пациентов. В этом субанализе после поправки на наличие в анамнезе инсульта с клиническими проявлениями наличие ФП per se статистически значимо не ассоциировалось с КН. В отличие от результатов в целом по группе в подгруппе пациентов с персистирующей формой ФП после поправки на дополнительные факторы риска, включая инсульт в анамнезе (как с наличием симптоматики, так без таковой), АГ, хроническую сердечную недостаточность, фракцию выброса левого желудочка, рассматриваемое нарушение ритма сердца статистически значимо ассоциировалось с более низким уровнем когнитивного функционирования (рассчитывались Z-показатели) по сравнению с пациентами без ФП (по данным теста повторения цифр в обратном порядке, теста построения маршрута [часть В] и теста категориальных ассоциаций). Авторы пришли к выводу, что у пожилых пациентов с персистирующей формой ФП по сравнению с участниками без ФП хуже исполнительные функции и результаты вербальных когнитивных тестов, оценивающих речевое функционирование. В то же время в данной работе не было получено доказательств взаимосвязи пароксизмальной ФП со снижением когнитивных функций [8].
В другом исследовании, в котором среди прочего анализировалась взаимосвязь формы ФП (пароксизмальная или постоянная) с выраженностью КН у пациентов без инсульта и деменции в анамнезе [7], были сформированы 2 группы пациентов: с наличием ФП (n=122) и без таковой (n=563)? в возрасте 37–84 лет, когнитивное функционирование оценивали с помощью КШОПС. У пациентов с постоянной формой ФП по сравнению с пациентами с пароксизмальной формой ФП обнаружена тенденция (p=0,062) к худшему выполнению тестов, оценивающих состояние памяти [7].
Результаты данного исследования частично сопоставимы с нашими: по данным результатов нашего исследования, медиана интегрального показателя КШОПС статистически значимо не различалась между группами пациентов с пароксизмальной и песистирующей/постоянной формами ФП. Наиболее вероятно, что это обусловлено тем, что S. Knecht et al. [7] не анализировали тяжесть КН, а пациенты в их исследовании были значительно моложе (60±12 лет) и реже страдали сопутствовавшими заболеваниями, которые также оказывают влияние на когнитивные функции, такими как сахарный диабет (10,3%) и АГ (47,1%); для сравнения – в нашем исследовании медиана возраста – 73 [64,75; 76,5] года и 78,5 [68; 83] лет, число пациентов с сопутствовавшим сахарным диабетом – 21,4 и 31,5%, с сопутствовавшей АГ – 94,3 и 57 (100%) в группах с пароксизмальной и персистирующей/постоянной формами ФП соответственно.
F. Gaita et al. [25] также изучали уровень когнитивного функционирования у пациентов с ФП в зависимости от ее формы – пароксизмальной либо персистирующей, с использованием специальной батареи тестов (повторяемая батарея для оценки нейропсихологического статуса RBANS – Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status для оценки нейропсихологического статуса и обнаружили, что суммарный балл был статистически значимо ниже у пациентов как с пароксизмальной (86,2±13,8 балла), так и с персистирующей (82,9±11,5 балла) ФП по сравнению с пациентами с синусовым ритмом (92,4±15,4 балла; р<0,01 для обоих сравнений), при этом статистически значимых различий между пациентами с различными формами ФП не обнаружено (р=0,08). При анализе полученных результатов по отдельным когнитивным функциям единственным когнитивным доменом, по которому имелись статистически значимые различия (р=0,04) между пациентами с пароксизмальной и персистирующей ФП, оказались зрительно-пространственные навыки: средний балл по тесту, по которому оценивали состояние данной когнитивной функции, составил соответственно 89,9±18,2 и 84,8±14,8 [25].
В отличие от нашего исследования пациенты, включенные в исследование F. Gaita et al. [25], были значительно моложе (средний возраст пациентов с персистирующей формой ФП составлял 61,2±10,9, пациентов с пароксизмальной формой ФП – 58,6±10,2 года), а среди их сопутствовавших заболеваний реже присутствовали заболевания, ассоциированные с КН (АГ в 51,1 и 52,2%, сахарный диабет в 5,6 и 7,8% случаев у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП соответственно). Также среди пациентов в исследовании F. Gaita et al. [25] было меньше пациентов с высоким риском развития инсульта: с ≥2 баллов по CHA(2)DS(2)-VASc – 10 (11,1%) и 20 (22,2%), пациенты с пароксизмальной и персистирующей формой ФП соответственно, для сравнения в нашем исследовании – 84,3 и 93% соответственно. Кроме того, различие в полученных результатах также обусловлено использованием разных нейропсихологических тестов: F. Gaita et al. [25] использовали тест RBANS, разработанный для диагностики деменции и додементных КН (он состоит из 5 разделов: Immediate memory – кратковременная память, Visuospatial/constructional – визуально-пространственное мышление, Language – речь, Attention – внимание, Delayed memory – долговременная память) [26], а в нашем исследовании МоСА-тест, КШОПС, тест на категориальные и литеральные ассоциации, тест запоминания 10 слов.
Заключение
Полученные нами результаты свидетельствуют о неблагоприятном влиянии любой формы ФП на когнитивные функции пациентов, в т.ч. пароксизмальной. По данным нейропсихологического тестирования выявлено, что более выраженные КН наблюдаются у пациентов с постоянной и персистирующей формами ФП по сравнению с пациентами как с пароксизмальной формой ФП, так и без ФП. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять связь между ФП и снижением когнитивных функций, определить роль различных форм ФП.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы Орловой И.Ю.: «Структурно-функциональные изменения сердца и когнитивный статус у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий».
