Хламидийная инфекция представляет собой одну из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем, возбудителем которой является Chlamydia trachomatis, характеризующаяся высокой долей бессимптомного течения (до 70% у женщин) [1, 2].
Варьирование распространенности хламидийной инфекции в популяции связано с возрастными особенностями. Наиболее высокая заболеваемость отмечается у лиц в возрасте до 25 лет. В 2018 г. в Российской Федерации зафиксировано 27,7 случая хламидийной инфекции на 100 000 населения. У детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость составила 0,22 случая на 100 000 населения, в возрасте 15–17 лет – 36,0 случая, а у лиц старше 18 лет – 33,4 случая на 100 000 населения [1].
Особенности возбудителя и патогенез заболеваний
Существуют различные серотипы C. trachomatis, мишенями которых являются определенные анатомические участки человеческого тела. Серотипы А, В, ВА, С инфицируют слизистую глазного яблока, что приводит к такому заболеванию, как трахома; серотипы D-K нацелены на урогенитальный тракт и могут вызывать воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) и внематочную беременность, а также являться причиной трубного фактора бесплодия. Серотипы L1–L3 специфически вызывают венерическую лимфогранулему, которая является язвенным заболеванием, поражающим аногенитальную область [2–4].
C. trachomatis имеет двухфазный цикл развития. Внеклеточное элементарное тельце (ЭТ) хламидии – мелкая (0,2–0,5 мкм) сферическая структура с трехслойной клеточной стенкой является метаболически инертной инфекционной формой [5]. При контакте с клеткой-хозяином ЭТ связывается с протеогликанами на эпителиальных клетках с последующим взаимодействием с различными рецепторами на поверхности клетки, такими как рецептор маннозы, рецептор манноза-6-фосфата, рецептор эпидермального фактора роста, рецептор фактора роста фибробластов и др. [5, 6].
Присоединение C. trachomatis к клетке-хозяину сопровождается активным процессом ремоделирования актина, облегчающим проникновение микроорганизма в цитоплазму. После проникновения в вакуоль, называемую включением, ЭТ трансформируется в неинфекционную репликативную, метаболически активную форму, называемую ретикулярным тельцем (РТ). Данные тельца используют энергетические ресурсы клетки-хозяина, что способствует репликации бактерий путем бинарного деления [4–6]. РТ делятся 8–24 ч, конденсируются и превращаются в новые ЭТ, которые после разрушения клетки через 48–72 ч выделяются во внешнюю среду. Этим начинается новый цикл размножения хламидий, который длится около 48 ч [1].
При неблагоприятных условиях роста, характеризующихся наличием антибиотика или иммунного ответа хозяина, начинается состояние персистенции внутри включения, при котором C. trachomatis остается жизнеспособной [4, 5]. В этой персистирующей форме C. trachomatis существенно повышает синтез и высвобождение своих шаперонинов, известных как GroEL, из клеток-хозяев [4, 7]. GroEL действует как фактор вирулентности, который способствует выживанию бактерии, модулируя иммунные реакции хозяина и подавляя активацию провоспалительных реакций, ингибируя апоптоз. Кроме того, GroEL запускает иммунные реакции в организме хозяина, способствуя патогенности микроорганизма [7].
При инфицировании местная провоспалительная реакция, инициируемая эпителиальными клетками хозяина, рекрутирует иммунные клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, естественные киллеры, Т- и В-клетки, к месту инфекции [7, 8]. Иммунные клетки секретируют провоспалительные цитокины и хемокины и стимулируют процесс хронического воспаления за счет высвобождения активных форм кислорода и деградирующих ферментов, включая дефензины, эластазу, коллагеназу, катепсины и лизоцим [5, 7, 8].
C. trachomatis использует различные механизмы уклонения от иммунного ответа хозяина, включая направленную продукцию множественных протеаз, ингибирование экспрессии главного комплекса гистосовместимости путем индукции бета-интерферона и ингибирование апоптоза в инфицированных клетках [4, 8, 9]. Среди различных протеаз важное значение для развития инфекции имеет хламидийный протеазоподобный фактор активности (CPAF) [10]. Существуют исследования, показывающие, что CPAF может подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов, таких, как CXCL10, и разрушать эффекторы врожденного иммунитета, такие как ядерный фактор-каппа B, а также другие транскрипционные факторы. Как следствие, пораженные нейтрофилы подавлены и не реагируют на активацию различными стимулами [7, 8, 10]. Таким образом, считается, что C. trachomatis контролирует иммунные реакции и может подавлять или изменять реакцию хозяина на другие патогены, также присутствующие в организме, что увеличивает вероятность вторичного инфицирования [9, 10].
Клинические проявления хламидийной инфекции у женщин
Хламидии обладают тропизмом к цилиндрическому эпителию и способны поражать слизистую оболочку уретры, цервикального канала, прямой кишки, ротоглотки и конъюнктивы глаз. У женщин первичным очагом поражения является слизистая оболочка шейки матки, так как хламидии не способны размножаться в неизмененном многослойном плоском эпителии влагалища из-за их высокой чувствительности к кислой среде. Помимо патологических выделений из половых путей, инфицирование хламидиями может проявляться спонтанными межменструальными кровотечениями, болями во время мочеиспускания или полового акта, зудом и жжением [1, 2, 11]. У беременных хламидийная инфекция способна приводить к бессимптомной бактериурии, воспалительным заболеваниям мочевыводящих и половых путей, развитию цервицитов, акушерских осложнений с возможным антенатальным инфицированием плода [3, 11].
Однако в большинстве случаев наблюдается бессимптомное течение заболевания, в результате инфицированные пациентки не обращаются за лечением, что не только ставит под угрозу здоровье половых партнеров, но и усугубляет ситуацию, поскольку постоянная персистенция возбудителя вызывает хронический иммунный ответ, приводящий к усилению выработки медиаторов воспаления, таких как интерлейкин (ИЛ-1, ИЛ-6) и гамма-интерферон, увеличивающих количество разрушенных эпителиальных клеток [3, 7, 8].
Осложнения хламидийной инфекции
Типом женского бесплодия, чаще всего связанного с C. trachomatis, является трубно-перитонеальное, которое возникает из-за окклюзии маточных труб. В обзоре Passos L.G. et al., включавшем когортные, перекрестные исследования и исследования «случай-контроль», проведенные за последние 5 лет, содержатся данные о корреляции между бесплодием среди женщин репродуктивного возраста и перенесенной ими хламидийной инфекцией [12]. Этот систематический обзор подтверждает гипотезу о том, что C. trachomatis способствует развитию бесплодия, поскольку в 76,47% включенных в анализ исследований была обнаружена положительная корреляция между фертильностью и наличием инфекции [12, 13]. Результаты исследования, проведенного Menon S. et al., в котором приняли участие 239 женщин, показывают, что у половины пациенток с субфертильностью хламидийная инфекция может быть причиной или фактором развития бесплодия [13]. Подобное заключение было сделано и в исследовании den Heijer C.D.J. et al., которые установили, что у женщин с подтвержденным хламидиозом вероятность бесплодия была выше примерно на 70% [12, 14].
Существует ряд исследований, посвященных распространенности хламидийной инфекции у беременных [3, 11, 15]. За последние несколько десятилетий исследования показали, что инфекция C. trachomatis во время беременности без проведения адекватной терапии ассоциирована с рядом неблагоприятных исходов, как для матери, так и для плода. Доля инфицирования хламидиями беременных составляет 5–40%, а при отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе (сальпингоофорит, бесплодие, невынашивание беременности) – до 63%; в то же время у 4–11% урогенитальная хламидийная инфекция протекает без клинических проявлений [1, 11, 15].
В исследовании, проведенном Hoenderboom B.M. et al. (2020), была показана ассоциация хламидийной инфекции с низкой массой тела детей при рождении [16]. Некоторые исследователи в своих работах показали связь перенесенной хламидийной инфекции во время беременности с преждевременными родами и преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) [16, 17].
Также интерес представляет исследование He W. et al., в котором проводился анализ влияния C. trachomatis на исходы беременности на основе имеющихся данных литературы. Было отобрано 50 исследований с участием 502 141 беременных [15]. Анализировались такие осложнения перинатального периода, как выкидыши, преждевременные роды, ПРПО, хориоамнионит, развитие эндометрита в послеродовом периоде, рождение маловесных детей.
По данным 9 исследований, включавших 4 исследования «случай-контроль» [ОШ (95% ДИ): 1,825 (0,891–3,739)] и 5 когортных [ОШ (95% ДИ): 1,309 (0,633–2,708)], инфицирование C. trachomatis не увеличивает риск выкидыша [ОШ (95% ДИ): 1,231 (0,990–1,530), p=0,062]. Что касается хориоамнионита, было проведено 7 исследований, включая 3 исследования «случай-контроль» [ОШ (95% ДИ): 1,336 (0,831–2,146)] и 4 когортных исследования [ОШ (95% ДИ): 1,263 (0,768–2,077)]. Было показано, что инфекция C. trachomatis также не имеет тесной корреляции с хориоамнионитом [ОШ (95% ДИ): 1,301 (0,924–1,833), p=0,132]. Развитие эндометрита изучали в 4 исследованиях, включая 1 «случай-контроль» [ОШ (95% ДИ): 0,496 (0,138–1,785)] и 3 когортных [ОШ (95% ДИ): 1,987 (0,948–4,166)]. Тесная корреляционная связь между перенесенной хламидийной инфекцией и развитием эндометрита не была выявлена [ОШ (95% ДИ): 1,987 (0,948–4,166), p=0,069].
При этом такие осложнения, как преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение маловесных детей имели тесную корреляционную зависимость с перенесенной во время беременности хламидийной инфекцией. В 30 исследованиях, включавших 15 исследований «случай-контроль» [ОШ (95% ДИ): 1,467 (1,110–1,937)] и 15 когортных [ОШ (95% ДИ): 2,070 (1,299–3,299)] изучали преждевременные роды. Результаты показали, что пациентки, перенесшие инфекцию во время беременности, имели более высокий риск родоразрешения до 37 недель [ОШ (95% ДИ): 1,731 (1,343–2,230), p<0,001]. ПРПО выявлен в 13 исследованиях, включавших 8 исследований «случай-контроль» [ОШ (95% ДИ): 2,352 (0,834–6,483)] и 5 когортных [ОШ (95% ДИ): 2,862 (0,810–10,111)]. Было обнаружено, что инфекция C. trachomatis имеет высокую связь с ПРПО [ОШ (95% ДИ): 2,574 (1,213–5,464), p=0,014]. Рождение детей с низкой массой тела имело тесную корреляционную связь с перенесенной во время беременности хламидийной инфекцией [ОШ (95% ДИ): 2,205 (1,137–4,274), p=0,019], что было подтверждено исследованием «случай-контроль» [ОШ (95% ДИ): 1,300 (0,751–2,251)] и 10 когортными исследованиями [ОШ (95% ДИ): 2,349 (1,106–4,986)] [15].
Таким образом, по данным авторов, преждевременные роды, ПРПО, рождение маловесных детей достоверно чаще наблюдаются вследствие перенесенной во время беременности хламидийной инфекции; однако невынашивание беременности, развитие хориоамнионита и послеродового эндометрита не имеют тесной корреляционной связи с C. trachomatis [15–17].
В другом исследовании также приводится взаимосвязь перенесенной инфекции и антенатальных и постнатальных осложнений [18]. Оценка неблагоприятных исходов перенесенной хламидийной инфекции во время беременности показала, что персистирующая или рецидивирующая инфекция не представляет значительного риска. Однако урогенитальный хламидиоз, впервые возникший во время беременности и сопровождающийся наличием антител IgM в сыворотке крови, была связан с преждевременными родами и ПРПО.
При исследовании плаценты у женщин с преждевременными родами была выявлена ассоциация между обнаружением C. trachomatis и степенью воспаления тканей [19]. Одним из объяснений полученных данных является то, что женщины с первичной инфекцией подвергаются повышенному риску осложнений во время беременности. Из-за отсутствия предшествующего иммунитета во время беременности может быть повышен риск внутриутробного инфицирования.
Наряду с неблагоприятными исходами, хламидийная инфекция, перенесенная матерью во время беременности, связана с неонатальными осложнениями, включающими низкую массу тела при рождении, потребность в интенсивной терапии, развитие респираторной инфекции и конъюнктивита новорожденных [18].
Основным патогенетическим моментом, способствующим развитию внутриутробной инфекции, является проникновение возбудителя в околоплодные воды; в то же время при хламидийном цервиците инфицирование плода может происходить и при родах. При вовлечении в процесс маточных труб, эндометрия, C. trachomatis поражает децидуальную оболочку, хорион, что способствует попаданию возбудителя в околоплодные воды; в дальнейшем инфекция может распространиться на конъюнктиву, уретру, вульву, вызывая различные клинические формы перинатальных инфекций [11, 15, 17].
Таким образом, при отсутствии своевременного лечения влияние хламидийной инфекции на течение беременности, развитие эмбриона, плода, акушерские и перинатальные исходы не вызывает сомнений.
Диагностика
Учитывая, что у 70–95% женщин отмечается субъективно асимптомное течение заболевания, диагностика инфекции может быть затруднена. Клинические же проявления хламидийной инфекции мочеполового тракта у женщин могут быть следующие: слизисто-гнойные выделения из уретры и/или половых путей; болезненность во время половых контактов (диспареуния); зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия); дискомфорт или боль в нижней части живота [1, 2, 11, 15].
Для подтверждения диагноза хламидийной инфекции необходимо провести молекулярно-биологическое исследование, такое как полимеразная цепная реакция (ПЦР), на образцах клинического материала, полученных с учетом локализации воспалительного процесса и данных сексуального анамнеза [1, 11]. Для диагностики неосложненного урогенитального хламидиоза забор клинического материала осуществляется из уретры и цервикального канала у женщин. Для исключения возможных осложнений и оценки состояния органов малого таза рекомендуется проведение ультразвукового исследования [1, 2].
Диагностика хламидийной инфекции во время беременности может быть затруднена из-за возможного отсутствия клинических проявлений, при этом рутинный скрининг на определение C. trachomatis во время беременности при отсутствии клинических проявлений не показан [20]. Данные факторы могут приводить к запоздалому обследованию или неадекватному лечению, что повышает риск внутриутробного инфицирования плода.
Принципы терапии хламидийной инфекции у беременных
Стандартом лечения хламидийной инфекции является антибактериальная терапия. Лечение инфицированных на любом сроке беременности осуществляется антибиотиками в амбулаторных условиях [1, 3]. Показанием для госпитализации и лечения в стационарных условиях является осложненное течение хламидийной инфекции (ВЗОМТ среднетяжелой и тяжелой степени) [1].
Внутриклеточное существование C. trachomatis обуславливает выбор антибактериальных препаратов, способных проникать и накапливаться в пораженных клетках и блокировать внутриклеточный синтез белка [11, 15]. Наилучшим образом указанные свойства проявляются у макролидов [1, 2]. Cогласно клиническим рекомендациям МЗ РФ макролиды назначаются перорально с целью эрадикации C. trachomatis у беременных в следующих дозах:
- азитромицин 1,0 г однократно [1] или
- джозамицин 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней [1] или
- эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней [1].
Азитромицин относится к классу азалидов, механизм действия основан на подавлении синтеза белка в клетках микроорганизмов, что приводит к замедлению их роста и размножения. Препарат обладает широким спектром противомикробного действия, проявляя бактерицидный эффект при высоких концентрациях. Азитромицин активен в отношении грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других видов микроорганизмов [21].
Азитромицин является единственным из полусинтетических макролидов, отнесенным FDA (Food and Drug Administration) к категории безопасности «В» при беременности [22]. Метаанализ 8 рандомизированных клинических исследований по применению азитромицина в сравнении с амоксициллином и эритромицином у беременных при лечении цервицита хламидийной этиологии показал сопоставимую эффективность указанных препаратов. Однако частота нежелательных реакций на фоне приема азитромицина была достоверно ниже, а приверженность проводимой терапии достигала 100%, в отличие от препаратов сравнения (45–84%). Кроме того, было показано, что применение азитромицина при беременности не сопряжено с риском пороков развития и врожденных аномалий у плода при дальнейшем наблюдении [23].
Установление излеченности от хламидийной инфекции определяется на основании молекулярно-генетических методов не менее чем через месяц после окончания терапии. При отрицательных результатах обследования пациентки дальнейшему наблюдению не подлежат.
Принимая во внимание значение данного патогена в развитии возможных осложнений у матери и плода, проведение своевременной антибактериальной терапии является эффективным методом борьбы с хламидийной инфекцией в период беременности.
Клиническое наблюдение
Первая пациентка Н. обратилась к акушеру-гинекологу на 16-й неделе беременности с впервые возникшими жалобами на гноевидные выделения из половых органов. При осмотре на гинекологическом кресле при помощи зеркал были обнаружены выделения из цервикального канала, воспалительный очаг вокруг наружного зева.
Вторую пациентку M. жалобы беспокоили в течение недели: сперва отмечались слизисто-гнойное отделяемое из влагалища, зуд половых органов, далее появилось отделяемое из уретры и болезненность при мочеиспускании, при гинекологическом осмотре наблюдалась схожая картина.
Учитывая наличие жалоб и характерной клинической симптоматики, обеим пациенткам было проведено обследование для выявления возбудителя, включавшее ПЦР и микробиологическое исследование отделяемого из цервикального канала, мазок на флору, общий анализ мочи и микробиологическое исследование мочи. Лабораторная диагностика хламидийной инфекции основывалась на прямом выявлении возбудителя; в мазках методом ПЦР определялась C. trachomatis, при микроскопическом исследовании мазков – выраженная лейкоцитарная реакция, при микробиологическом исследовании посевов из цервикального канала отмечался рост условно-патогенных микроорганизмов.
В первом клиническом случае был установлен диагноз «Хламидийная инфекция нижних отделов мочеполового тракта, цервицит», во втором клиническом случае – «Хламидийная инфекция нижних отделов мочеполового тракта, цервицит, уретрит». В обоих случаях диагноз был установлен впервые, пациенткам был назначен препарат «Азитромицин ЭКСПРЕСС» 1,0 г внутрь однократно [24]. Преимущество данного препарата, помимо эффективности и безопасности применения во время беременности, обусловлено кратностью и длительностью его приема, что формирует приверженность к терапии.
Также важным преимуществом препарата «Азитромицин ЭКСПРЕСС» является диспергируемая форма таблеток, обеспечивающая повышение биодоступности при пероральном приеме путем равномерной дисперсии частиц действующего вещества в кишечнике, что формирует его высокую концентрацию в кровотоке. Диспергируемые таблетки производятся путем прессования с применением гранулирования, что в отличие от традиционных пероральных лекарственных форм обеспечивает большую равномерность всасывания. Указанная лекарственная форма в течение короткого времени образует в водной среде дисперсную взвесь частиц (суспензию) с быстрым и равномерным высвобождением действующего вещества. Следует отметить, что диспергируемые таблетки в целом имеют более стабильную кинетику растворения и меньшую зависимость от pH среды в сравнении с традиционными формами [25, 26]. Режим дозирования, действующее вещество, лекарственная форма препарата «Азитромицин ЭКСПРЕСС» аналогичны оригинальному препарату «Сумамед», таблетки диспергируемые, по данным исследования биоэквивалентности [27].
Динамическое наблюдение за беременными показало улучшение общего состояния и клинической картины, достигнутое за счет своевременного лечения, направленного на эрадикацию возбудителя и ликвидацию симптомов, имевших место на момент первого обращения. Важно отметить, что зуд, беспокоящий пациенток, уменьшился и исчез полностью через 4–5 дней, а выделения прекратились уже к 3–4-му дню после приема препарата. Эффективность проведенного лечения подтверждалась путем проведения повторного исследования методом ПЦР через 4 недели после окончания терапии. Анализ мазков показал эффективность препарата «Азитромицин ЭКСПРЕСС» у беременных с урогенитальной хламидийной инфекцией, так как отмечалось полное элиминирование ДНК C. trachomatis в биологическом материале. При контрольном микробиологическом и бактериоскопическом исследовании также отмечалась положительная динамика – уменьшение лейкоцитарной реакции и отсутствие роста условно-патогенных микроорганизмов. В обоих случаях нежелательных реакций на фоне приема препарата выявлено не было.
У данных пациенток были оценены исходы беременности, родов и состояние новорожденных. У обеих женщин произошли своевременные самопроизвольные роды в доношенном сроке беременности, послеродовый период протекал без осложнений, лабораторные анализы были в пределах нормативных показателей; обе пациентки были выписаны на 3-и сутки с детьми. Ребенок пациентки Н. родился массой 3126 г и длиной 50 см, ребенок пациентки M. – массой 4230 г, длиной 52 см; оценка по шкале Апгар в обоих случаях составляла 8–9 баллов. Дети были приложены к груди в родильном зале, сосательный рефлекс удовлетворительный, кожные покровы розовые. Анализ результатов исследования показал эффективность лечения.
Учитывая частоту встречаемости хламидийной инфекции у беременных (2–37% по данным ВОЗ) [28], актуальным является ее своевременное лечение, так как персистенция данной инфекции ассоциирована с такими неблагоприятными исходами беременности и родов, как преждевременные роды, ПРПО, рождение маловесных детей, развитие внутриутробной инфекции.
При выборе лекарственного препарата нужно ориентироваться на безопасность использования в период беременности, эффективность относительно возбудителя и хорошую переносимость. Таким препаратом является «Азитромицин ЭКСПРЕСС», клиническая и микробиологическая эффективность которого была подтверждена эрадикацией C. trachomatis и регрессом симптомов у беременных в представленных клинических случаях. Комплаентность пациента является важной составляющей эффективности лечения. Однократный прием азитромицина обеспечивает лучшую приверженность проводимой терапии по сравнению с эритромицином и джозамицином, где продолжительность приема составляет 7 дней [23, 29].
Заключение
Препарат «Азитромицин ЭКСПРЕСС» продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость в период беременности, что подтверждается отсутствием нежелательных реакций и осложнений в анте- и постнатальном периодах в представленных клинических случаях.
