Введение. В настоящее время к основным задачам лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) относятся устранение симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), а также предотвращение прогрессирования заболевания и развития серьезных осложнений, требующих хирургического вмешательства [1, 2]. Кроме того, современному урологу важно учитывать наличие сопутствующих заболеваний у пациентов, так как большинство из них – мужчины старше 55 лет, в этом возрасте, по статистике, чаще всего встречаются больные заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС). Выбор тактики лечения таких пациентов должен быть осознанным по причине высокого риска возникновения нежелательных явлений.
Около 25% мужчин старше 55 лет отмечают ослабление струи мочи. Среди пациентов старше 75 лет их количество достигает 50% [3–5]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, у мужчин в возрасте от 50 лет вероятность оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ составляет 30% [6–8].
В большинстве клинических рекомендаций в качестве препаратов выбора для лечения больных данной категории указаны α-адреноблокаторы (α-АБ); далее в терапию могут добавляться ингибиторы 5-α-редуктазы [1, 2].
Назначение α-АБ приводит к расслаблению гладкомышечных элементов предстательной железы, как следствие – к снижению степени обструкции [3–6]. Препараты данной группы, как правило, относятся к первой линии лекарственной терапии СНМП у мужчин благодаря быстрому началу действия, хорошей эффективности, а также высокому профилю безопасности [1, 2]. В настоящее время на фармацевтическом рынке существует большой выбор α-АБ, при этом, согласно существующим данным, они имеют сопоставимую эффективность, незначительно отличаясь лишь по профилю безопасности. Однако даже небольшие различия имеют принципиальное значение для коморбидных пациентов, особенно для пациентов, в зрелом возрасте склонных к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим выбор α-АБ, способного минимизировать риски кардиоваскулярных осложнений, является одним из важных моментов при выборе консервативной терапии СНМП.
Цель нашего ретроспективного исследования – изучить влияние препарата Алфупрост® МР на выраженность СНМП у пациентов с ДГПЖ и сопутствующим повышением артериального давления (АД) или диагностированной артериальной гипертензией (АГ) 1–2-й степеней; а также изучить частоту зарегистрированных в амбулаторных картах нежелательных реакций совместного применения препарата Алфупрост® МР и антигипертензивных препаратов у таких пациентов.
Материалы и методы. Нами были отобраны и изучены амбулаторные карты 120 пациентов с ДГПЖ, находившихся на лечении в Больнице № 10 Воронежа с января 2020 по май 2021 г., принимавших по поводу терапии ДГПЖ препарат Алфупрост® МР в течение не менее 12 нед. и дополнительно имевших сопутствовавшее повышение АД или диагностированную АГ 1–2-й степеней (вне зависимости от наличия или отсутствия медикаментозной терапии по этому поводу).
В ретроспективный анализ были включены карты пациентов, которые соответствовали следующим критериям:
- мужчины с расстройством мочеиспускания умеренной степени выраженности (8–19 баллов по Международной системе суммарной оценки симптомов заболеваний предстательной железы [IPSS]);
- повышение АД или АГ 1–2-й степеней (наличие записи консультации терапевта или кардиолога);
- возраст – 50–70 лет;
- объем предстательной железы (по данным УЗИ) – 30–40 см3, стадия компенсации;
- максимальная скорость мочеиспускания (Qmax) – 6–13 мл/с;
- уровень простатспецифического антигена в крови (ПСА) <4 нг/мл;
- прием препарата Алфупрост® МР на протяжении 12 нед.;
- наличие записи повторного приема через 4 и 12 нед. после начала приема препарата Алфупрост® МР.
Далее все медицинские карты больных распределены на две одинаковые по количеству группы больных (табл. 1).
На основании записей в медцинских картах отобранных больных обеих групп оценивали эффективность терапии, профиль безопасности применения препарата, в том числе влияние на АД и пульс и зафиксированные в картах нежелательные реакции через 4 и 12 нед. терапии препаратом Алфупрост® МР.
Математическая и статистическая обработка полученных данных проведена с использованием стандартных пакетов программ Statistica (V7.0) и SPSS Statistics (V17.0). Для обработки данных использованы методы описательной статистики. Проверка выборок на нормальность осуществлялась при помощи теста Колмогорова–Смирнова. Сравнение выборок производилось с применением t-критерия Стьюдента, U-критерия Манна–Уитни и Т-критерия Уилкоксона. Взаимосвязь параметров выявлялась с помощью методов корреляционного анализа Пирсона и Спирмена. Анализ различий частот признаков в группах производился с использованием критерия Хи-квадрат с поправкой Йейтса. Отношение шансов (OR) и доверительного интервала (CI) производился путем сопоставления частоты бинарного признака в группах с помощью четырехпольных таблиц.
Результаты. Средний возраст пациентов в двух группах был сопоставимым. В группе 1 он составил 59,2 (±4,96), в группе 2 – 59,4 (±4,6) года. Анализ результатов ретроспективного исследования показал улучшение СНМП в обеих группах уже начиная с 4-й недели лечения с последующей положительной динамикой к 12-й неделе терапии препаратом Алфупрост® МР (данные представлены в табл. 3).
Суммарный балл по международной шкале симптомов простаты (IPSS) через 12 нед. терапии достоверно (p<0,05) улучшился на 5,2 балла в группе 1 и на 5,5 – в группе 2 (рис. 1).
Средний показатель максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) через 12 нед. терапии достоверно (p<0,05) увеличился на 2,0 мл/с в группе 1 и на 2,2 в группе 2 (рис. 2).
Объем остаточной мочи через 12 нед. терапии достоверно (p<0,05) уменьшился на 29,2 мл в обеих группах (рис. 3).
Качество жизни (QoL) через 12 нед. терапии достоверно (p<0,05) улучшилось на 1,8 балла в обеих группах (рис. 4).
Нами также была проведена оценка влияния 12-недельного применения препарата Алфупрост® МР на АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов обеих групп. Стоит отметить, что пациенты группы 2 на протяжении всех 12 нед. принимали антигипертензивные препараты, назначенные терапевтом или кардиологом (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Зафиксированы клинически незначимые колебания систолического и диастолического АД менее 1 мм рт.ст.,в обеих группах на протяжении 12 нед. терапии (p<0,05). Изменения ЧСС на протяжении 3 мес. терапии Алфупрост® МР были также клинически незначимыми и в среднем составили не более 1 удара в минуту в обеих группах (p<0,05). Динамика систолического и диастолического АД, а также динамика ЧСС представлены на рис. 5–7.
В течение 12- недельного периода наблюдения в амбулаторных картах пациентов не было зарегистрировано нежелательных реакций, оцененных нами как связанные с приемом препарата Алфупрост® МР.
Обсуждение. α-АБ воздействуют на α-адренорецепторы (α-АР) и тем самым уменьшают выраженность симптомов динамической обструкции, лежащих в основе жалоб пациентов с ДГПЖ. За более чем 20-летний период проведены многочисленные международные и отечественные рандомизированные многоцентровые клинические исследования, доказавшие эффективность и безопасность этой группы препаратов [12]. Уроселективность α1-АБ основана на неравномерном распределении α1-АР в организме человека и их свойстве избирательно связывать и блокировать α1A-АР [13]. Максимальная плотность α1A-АР характерна для стромы простаты, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры [14]. В гладкой мускулатуре артериальных сосудов, прежде всего крупного диаметра, преобладают α1B-АР. С возрастом плотность α1B-АР в сосудах увеличивается в 2 раза [14], что в еще большей степени затрудняет задачу рациональной фармакотерапии СНМП с применением неселективных α1-АБ. α1D-АР расположены в мочевом пузыре и уретре. С учетом многогранности термина «уроселективность» Д. Ю. Пушкарь и П. И. Раснер предложили выделять фармакологическую, функциональную и клиническую уроселективность [15]. Фармакологическая уроселективность – аффинность к α1-АР или какому-нибудь из их подтипов. Функциональная уроселективность – способность вызывать релаксацию уретры с минимальным воздействием на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему. Клиническая уроселективность – показатель, характеризующий влияние препаратов на инфравезикальную обструкцию и СНМП при минимальном количестве побочных эффектов. Таким образом, именно клиническая уроселективность – самый важный критерий, характеризующий как эффективность α-АБ, так и профиль его безопасности. Применение неселективных α1-АБ, таких как доксазозин и теразозин, требует подбора дозы длительного титрования, чтобы достигать функциональной уроселективности: расслабления мышечных волокон простаты, уретры и мочевого пузыря, а также минимизировать возможные нежелательные реакции на сердечно-сосудистую систему.
Косвенные и ограниченные прямые сравнения продемонстрировали, что все α-АБ имеют схожую эффективность при применении в соответствующих дозах. В контролируемых исследованиях показано, что введение α-АБ обычно сопровождается снижением суммарного показателя индекса простатических симптомов (по шкале IPSS) от 25 до 40% и повышением максимальной скорости потока мочи (Qmax) примерно на 20–25% [15]. В ходе нашего ретроспективного анализа изучена эффективность препарата Алфупрост® МР в отношении СНМП у мужчин с ДГПЖ и сопутствовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Полученные данные соответствуют представленным в литературе. За 3 мес. терапии зафиксировано уменьшение среднего балла по шкале IPSS на 30%, увеличение средней скорости потока мочи на 20,6% и уменьшение среднего количества остаточной мочи до нормальных значений, что позволило улучшить качество жизни пациентов, согласно результатам заполнения опросника QoL, в среднем на 1,8 балла.
Наиболее частые побочные эффекты при применении α-АБ – астения, головокружение и (ортостатическая) гипотензия. Несмотря на то что алфузозин, доксазозин и теразозин похожи с точки зрения молекулярной структуры, вазодилатирующие факторы наиболее выражены при применении доксазозина и теразозина, но они встречаются гораздо реже при применении алфузозина и тамсулозина. В частности, пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или сопутствующей терапией вазоактивными препаратами могут быть восприимчивыми к вазодилатации, индуцированной α-АБ [16]. Сюда относятся такие антигипертензивные препараты, как бета-адренорецепторы, диуретики, антагониты кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [16].
В многоцентровом открытом обсервационном исследовании (Sánchez-Chapadoet al., 2000) [17], куда вошли 3095 пациентов с СНМП при ДГПЖ, была проведена оценка безопасности и эффективности 60-дневной терапии алфузозином с пролонгированным высвобождением (10 мг/сут.) в реальной клинической практике. Терапия алфузозином продемонстрировала минимальное влияние на АД: АД снижалось в среднем на 5–6 мм рт.ст. (4%) во время лечения алфузозином; различия систолического АД и диастолического АД не изменялись на протяжении всего периода наблюдения; бессимптомная постуральная гипотензия (снижение САД минимум на 20 мм рт.ст. и/или ДАД) зарегистрирована менее чем у 1% (у 28 пациентов); средняя ЧСС была в пределах нормы на протяжении всего исследования.
В более позднем 6-месячном открытом проспективном исследовании (R. И. Hartung et al., 2006) [18], куда вошли 6523 мужчины с СНМП при ДГПЖ, средний возраст которых составил 64,7 года, было оценено влияние алфузозина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (10 мг однократно в сутки) на АД, в том числе на пожилых пациентов и пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца или диабетом, в том числе получавших антигипертензивные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы ангиотензина II и антагонисты кальциевых каналов). Было показано, что у мужчин без сопутствовавших заболеваний сердечно-сосудистой системы или сопутствовавшей терапии антигипертензивными препаратами применение алфузозина сопровождалось минимальным снижением систолического АД (среднее снижение на 2,6–2,8 мм рт.ст.) и диастолического АД (в среднем на 1,7–1,8 мм рт.ст.). У мужчин с сопутствовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями среднее значение снижения АД было также незначительным: систолического на 3,5–5,8 мм рт.ст. и диастолического на 2,–3,3 мм рт.ст. Постуральная гипотензия наблюдалась редко – 0,7%. Авторы сделали вывод, согласно которому алфузозин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (10 мг 1 раз в сутки) эффективен и хорошо переносится, оказывает незначительное влияние на АД, в том числе у пожилых пациентов и пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца или диабетом, а также у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты.
Согласно данным нашего ретроспективного исследования, у пациентов обеих групп зафиксированы клинически незначимые колебания систолического и диастолического АД, менее 1 мм рт.ст. (в обеих группах), на протяжении 12 нед. терапии; изменения ЧСС на протяжении 3 мес. терапии Алфупрост® МР были также клинически незначимыми и в среднем составили не более 1 удара в минуту.
В медицинских картах пациентов не было зарегистрировано каких-либо нежелательных реакций в ходе терапии препаратом Алфупрост® МР, что подтверждает высокий профиль безопасности применения препарата в клинической практике. Подобные результаты могут быть связаны с особенностями фармакокинетического профиля препарата Алфупрост® МР, лекарственная форма которого производится по запатентованной технологии модифицированного высвобождения [19]. Таблетка матричного типа препарата Алфупрост® МР cостоит из гидрофильного матрикса, куда погружено действующее вещество алфузозин. Гипромеллоза, входящая в состав таблетки, используется как гидрофильный матричный агент, благодаря которому обеспечивается пролонгированное высвобождение действующего вещества. При попадании таблетки в жидкую среду гидрофильный матрикс способен впитывать массу воды без растворения с образованием гидрогеля. Модифицированное высвобождение алфузозина находит отражение в фармакокинетическом профиле препарата – отсутствие пиков концентрации препарата в сыворотке, обеспечивает равномерное поступление алфузозина в сыворотку в течение 24 ч, тем самым оказывая минимальное и клинически незначимое воздействие на колебания как систолического, так и диастолического АД.
Выводы. В ходе нашего ретроспективного анализа изучена эффективность препарата Алфупрост® МР в отношении симптомов нижних мочевыводящих путей у больных ДГПЖ. Полученные данные соответствуют представленным в литературе. За 3 мес. терапии было зафиксировано уменьшение среднего балла по шкале IPSS на 30%; увеличение средней скорости потока мочи на 20,6%; уменьшение среднего объема остаточной мочи до нормальных значений; улучшение качества жизни пациентов, согласно результатам заполнения опросника QoL, в среднем на 1,8 балла.
В течение 12-недельного периода наблюдения в амбулаторных картах пациентов не было зарегистрировано нежелательных реакций, оцененных нами как связанные с приемом препарата Алфупрост® МР.
Мы рекомендуем Алфупрост® МР как эффективное средство для лечения СНМП при ДГПЖ, обладающего минимальными вазодилятирующими эффектами, что позволяет назначать препарат коморбидным пациентам с сопутствующим повышенным АД или АГ, в том числе принимающих антигипертензивные препараты.
