Введение
Несмотря на значительное снижение распространенности COVID-19 во всем мире, последствия пандемии для здоровья и качества жизни пациентов, судя по данным клинических исследований, еще долго будут ведущей проблемой для здравоохранения [1, 2]. Это обусловлено в первую очередь наличием массы пациентов с длительно сохраняющимися симптомами COVID-19 [3–5]. В литературе для этого явления были предложены различные названия: «длительный COVID», «постострые последствия инфекции SARS-CoV-2», «постковидный синдром» и др. [6].
Также это обусловлено наличием у пациентов, перенесших COVID-19, долгосрочных последствий для разных систем и органов с прогрессированием ранее присутствующей в анамнезе патологии и развитием новой. В ряде исследований представлены данные о впервые выявленных во время острой фазы COVID-19 или в постковидный период (от 3 до 6 месяцев) сахарного диабета, артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии [7, 8]. По данным S.E. Daugherty et al. [9], у 14% пациентов в возрасте ≤65 лет, инфицированных SARS-CoV-2 (n=193 113), был по крайней мере один новый тип клинических осложнений, который потребовал медицинской помощи после острой фазы заболевания.
За время пандемии COVID-19 одной из самых часто регистрируемых фоновых патологий, по данным как отечественных, так и зарубежных исследований, была обозначена АГ [10–12]. Как известно, именно АГ является широко распространенным причинно-следственным фактором риска других сердечно-сосудистых заболеваний [13, 14]. Прогрессирование АГ, которое выражается в увеличении стадии и степени заболевания, влечет за собой поражение органов-мишеней и значительно повышает сердечно-сосудистый риск. К настоящему времени накапливаются данные о возникновении АГ в качестве последствия COVID-19 даже среди педиатрических пациентов [15]. При этом среди изучаемых механизмов в большинстве представленных в доступной литературе исследований авторы указывают на роль дисфункции эндотелия и микроциркуляторных изменений [16–18].
Среди биомаркеров, участвующих в регуляции состояния сосудистого эндотелия, одним из наиболее изученных является эндотелин-1 (ЭТ-1). Это мощный сосудосуживающий пептид, вырабатываемый эндотелиальными клетками сосудов [19, 20]. Менее изученным является натрийуретический пептид типа С (НУПС) – ауто- и паракринный медиатор, высвобождаемый эндотелиальными клетками, кардиомиоцитами и фибробластами. Он не только модулирует сосудистый тонус и кровяное давление, но и регулирует широкий спектр сердечно-сосудистых эффектов, включая контроль воспаления, атеросклероза, гипертрофии, фиброза и др. N-концевой предшественник НУПС циркулирует в эквимолярных концентрациях с НУПС в плазме крови человека и считается более надежным маркером степени его биосинтеза [21, 22].
Цель исследования: изучить и проанализировать в динамике уровни ЭТ-1 и N-концевого предшественника НУПС у пациентов через полгода после перенесенного COVID-19 на фоне АГ в зависимости от стратификации сердечно-сосудистого риска при АГ.
Методы
Общее число обследуемых составило 45 с АГ и подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция CОVID-19 (вирус идентифицирован)» (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра U07.1), проходивших лечение в инфекционном госпитале, развернутом на базе ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница» Астрахани в 2021 г., с благоприятным исходом. Проведенное исследование было динамическим и проспективным.
Основанием для отбора пациентов в исследование служили критерии включения, невключения и исключения. Критериями включения были диагноз «коронавирусная инфекция CОVID-19 средней степени тяжести, вирус идентифицирован» и верифицированная ранее эссенциальная АГ (гипертоническая болезнь – ГБ). Критериями невключения служили ГБ III стадии, АГ 3-й степени, наличие в анамнезе сахарного диабета, индекс массы тела (ИМТ)>29,9 кг/м2; наличие любого хронического заболевания в стадии обострения и онкопатология. Критериями исключения служили потеря контакта с участником исследования в период проводимого исследования, отказ пациента от участия в исследовании на любом этапе его проведения.
Общая клиническая характеристика обследуемых пациентов при поступлении в стационар представлена в табл. 1.
У всех пациентов с АГ наблюдалась хроническая сердечная недостаточность I стадии I–II функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. Хроническая болезнь почек (ХБП) была выявлена у 8 (17,8%) человек, при этом 50% из них имели ХБП-С1, а еще 50% – ХБП-С2. Продолжительность стационарного лечения составила 14 (10–16) койко-дней. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки, при поступлении у 19 (42,2%) человек была III степень поражения легких, у 26 (57,8%) – IV степень поражения легких.
Проведение клинического исследования было одобрено Локальным этическим комитетом (от 27.10.2021, протокол № 3). Все включенные в исследование пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Все пациенты получали стандартное лечение согласно документу «Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава РФ (версии 13–14) [23]. Лечение АГ и стратификацию сердечно-сосудистого риска при АГ проводили в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертензия у взрослых» (2020) [24]. У всех пациентов была контролируемая АГ (т.е. достигнут целевой уровень артериального давления). Все пациенты получали антигипертензивную терапию в виде монотерапии одним из препаратов следующих классов: β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов.
Определение уровней ЭТ-1 и N-концевого предшественника НУПС в образцах сыворотки крови осуществляли методом иммуноферментного анализа с использованием набора для количественного определения эндотелина (1–21) в биологических жидкостях фирмы «Biomedica» (Австрия) (референсный интервал – 0–12,85 пг/мл, чувствительность – 0,086 пг/мл) и набора для количественного определения натрийуретического пропептида С-типа (Nt-proСNP) в биологических жидкостях фирмы «Biomedica» (Австрия) (единица измерения – пг/мл; референсный интервал – 0–638 пг/мл, чувствительность – 3,49 пг/мл). Определение уровней биомаркеров проводилось дважды – в первый день поступления в стационар и через полгода. Сердечно-сосудистый риск при АГ также рассчитывали дважды – в первый день поступления в стационар и через полгода.
Статистический анализ проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 26.0 (США). Количественные данные представлены в виде среднего и стандартного отклонений (M±SD) либо в виде медианы и интерквартильного размаха Me [Q1–Q3]. Для получения корректных статистических данных при сравнении трех и более групп с использованием критерия Краскела–Уоллиса необходимо, чтобы число участников в каждой из групп было не менее 3 [25], т.к. в нашем исследовании это условие не было соблюдено, с целью получения статистически значимых результатов сравнение осуществлялось с помощью критерия Манна–Уитни. Пороговое значение p-value было принято за 0,05.
Результаты
На первом этапе исследования в обследуемой группе пациентов были проанализированы уровни ЭT-1 и N-концевого предшественника НУПС в зависимости от сердечно-сосудистого риска при АГ при поступлении в стационар. Распределение пациентов в зависимости от сердечно-сосудистого риска при АГ при поступлении было следующее: низкий риск (риск 1) был у 1 пациента, умеренный риск (риск 2) у 4, высокий риск (риск 3) у 40; пациентов с очень высоким риском (риск 4) не было среди обследуемых. Результаты анализа представлены в табл. 2.
Самые высокие уровни изучаемых биомаркеров при поступлении в стационар были у пациентов с высоким риском (риск 3). При сравнении уровней как ЭT-1, так и N-концевого предшественника НУПС между пациентами с умеренным (риск 2) и высоким рисками (риск 3) не было выявлено статистически значимых различий (p=0,487, p=0,827 соответственно).
Далее уровни ЭT-1 и N-концевого предшественника НУПС были изучены через полгода после выписки из стационара в зависимости от сердечно-сосудистого риска при АГ. Увеличение сердечно-сосудистого риска при АГ через полгода после выписки из стационара наблюдалось у 15 (33,3%) и 30 (66,7%) пациентов, сердечно-сосудистый риск при АГ остался прежним. При этом через полгода после выписки из стационара в обследуемой группе пациентов не было лиц с низким риском, с умеренным риском был 1 (2,2%) человек, а с высоким и очень высоким рисками – 40 (88,9%) и 4 (8,9%) человек соответственно.
Анализ уровней ЭT-1 и N-концевого предшественника НУПС в зависимости от сердечно-сосудистого риска при АГ через полгода после выписки из стационара показал статистически значимые различия (табл. 3).
На заключительном этапе исследования проведен анализ уровней ЭT-1 и N-концевого предшественника НУПС в зависимости от наличия динамики (повышения) сердечно-сосудистого риска при АГ по сравнению с таковыми у пациентов, у которых сердечно-сосудистый риск при АГ не увеличился через полгода после выписки из стационара. Уровни как ЭT-1, так и N-концевого предшественника НУПС были статистически значимо выше (p=0,01, p<0,001 соответственно) у пациентов, у которых было зарегистрировано увеличение сердечно-сосудистого риска при АГ по сравнению с пациентами без изменения сердечно-сосудистого риска при АГ через полгода после выписки из стационара (табл. 4).
Полученные данные свидетельствуют о наличии зависимости уровней ЭT-1 и N-концевого предшественника НУПС от сердечно-сосудистого риска при АГ через полгода после выписки из стационара и возможной прогностической значимости определения данных биомаркеров при оценке сердечно-сосудистого риска при АГ у пациентов после перенесенного CОVID-19.
Обсуждение
Изменение уровней ЭТ-1 и N-концевого предшественника НУПС у пациентов с COVID-19 и возможная их прогностическая значимость продемонстрированы к настоящему времени в единичных исследованиях. Так, в исследовании L.H. Willems и соавт. [26] установлено, что уровень ЭТ-1 был статистически значимо выше у пациентов с COVID-19 по сравнению с соматически здоровыми лицами. G.R. Abraham и соавт. [27] выявили, что у госпитализированных пациентов с COVID-19, включая умерших и тех, у кого развилось острое повреждение миокарда или почек, отмечено значительное повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови в острой фазе инфекции. I. Bojti и соавт. [28] определяли сывороточный уровень N-концевого предшественника НУПС у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, и выявляли ассоциацию снижения уровня N-концевого предшественника НУПС с тяжестью заболевания при COVID-19. При этом исследований, посвященных изучению уровней ЭТ-1 и N-концевого предшественника НУПС в зависимости от сердечно-сосудистого риска у пациентов с COVID-19 и АГ, в доступной литературе не представлено.
Заключение
По результатам проведенного исследования установлено следующее:
- через полгода после перенесенного CОVID-19 у больных АГ с очень высоким риском (риск 4) значения уровней как ЭT-1, так и N-концевого предшественника НУПС были статистически значимо выше, чем у пациентов с высоким риском (риск 3);
- у пациентов с АГ, у которых наблюдалось увеличение сердечно-сосудистого риска через полгода после выписки из стационара по поводу COVID-19, значения уровней как ЭT-1, так и N-концевого предшественника НУПС были статистически значимо выше по сравнению с пациентами, у которых сердечно-сосудистый риск при АГ не изменился.
Вклад авторов. А.С. Шувалова – разработка концепции и дизайна исследования, анализ литературы по теме исследования, сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста. Т.В. Прокофьева – разработка концепции и дизайна исследования, научное редактирование, сбор, статистическая обработка данных, анализ и интерпретация данных. О.С. Полунина – разработка концепции и дизайна исследования, научное редактирование, утверждение окончательного текста статьи. Е.А. Полунина – разработка концепции и дизайна исследования, анализ литературы по теме исследования, анализ и интерпретация данных. Все авторы принимали участие в разработке концепции, дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационного исследования: «Прогностическое значение исследования маркеров состояния сосудистого эндотелия при артериальной гипертензии, ассоциированной с коронавирусной инфекцией».
