Нарушение формирования пола (НФП) – состояние несоответствия генетического, гонадного и фенотипического пола ребенка [1, 2]. Проблема не только не ограничивается неопределенным строением половых органов, но и представляет комплекс взаимосвязанных нарушений репродуктивной системы, затрагивающих генетические аспекты, сбой сложных эндокринных взаимодействий, структурные пороки гениталий, психосоциальные девиации и в большинстве случаев отсутствие репродуктивных возможностей. Лечение таких детей требует мультидисциплинарного подхода команды специалистов высочайшей квалификации в составе эндокринолога, генетика, уролога, хирурга, гинеколога, морфолога, психолога [3].
Роль уролога в данном вопросе немаловажна и определена не только проблемами хирургического диагностического этапа обследования, направленного на выявление урогенитального синуса, дериватов Мюллеровых протоков, наличия и варианта дисгенетичных гонад и др. Чрезвычайно важен этап качественной хирургической коррекции пороков уретры полового члена, низведения гонад, удаления дериватов Мюллеровых протоков, дисгенетичных гонад, выполнения клиторо-, вагинопластики и т.д.
К основным моментам, побудившим к написанию данной работы, относится тот факт, что уролог является одним из первых специалистов, осматривающих ребенка с НФП в перинатальном центре или на поликлиническом приеме. Это возлагает значительную ответственность на детского уролога-андролога в плане реализации необходимых диагностических и лечебных мероприятий, стартующих буквально сразу после рождения ребенка, от правильной последовательности выполнения которых зависит успех последующего лечения.
В современной классификации болезней МКБ-10 данная патология представлена классами: Q00–Q99/Q50–Q56/Q56: неопределенность пола и псевдогермафродитизм (Q56), гермафродитизм неуточненный, псевдогермафродитизм мужской, женский и т.д.
В августе 2006 г. Европейской ассоциацией эндокринологов совместно с Американским сообществом принят консенсус по оказанию помощи детям с неопределенностью пола (Consensus Statement on Management of Intersex Disorders by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and European Society for Pediatric Endocrinology, 2006) [2].
Представлена новая номенклатура и классификация заболеваний, сопровождающихся интерсексуальным строением наружных половых органов, базирующаяся на определении генетического пола ребенка, так как в основе нарушений формирования пола могут лежать как хромосомные аномалии, так и не связанные с изменениями хромосомного набора нарушения.
В данной классификации выделено три основные группы – хромосомное НФП, НФП с кариотипом 46,ХУ; 46,ХХ, – каждая из которых включает отдельные нозологические формы.
Современная классификация заболеваний, входящих в кластер НФП, не отражена в МКБ-10.
Предложено отказаться от термина «гермафродитизм» как этически неприемлемого и заменить его термином «нарушение формирования пола», или «sex differentiation disorder» (SDD) [2, 3] .
Нарушения формирования пола встречаются с частотой 1 случай на 4500 живорожденных детей, проявления врожденной патологии полового развития в популяции регистрируют в 1% случаев [4].
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) служит наиболее распространенной причиной НФП при кариотипе 46,ХХ; по данным неонатального скрининга, в РФ она встречается с частотой 1:9500 [5, 6]. Смешанная дисгенезия гонад при кариотипе 46,ХУ при встречаемости 1 на 30 тыс. рожденных детей считается второй наиболее распространенной причиной нарушения полового развития [4, 7]. Нарушения полового развития выявляют у 50% детей с гипоспадией в сочетании с одно- или двусторонним крипторхизмом [9, 10].
Фенотипически заболевания, объединенные в группу НФП, проявляются аномалиями строения наружных гениталий у новорожденных, к которым относятся:
- двойственное строение наружных гениталий;
- предположительно женские гениталии с гипертрофией клитора, увеличением и/или сращением половых губ;
- предположительно мужские гениталии:
- крипторхизм+микропенис (<2,5 см);
- крипторхизм+гипоспадия;
- изолированная мошоночная, промежностная гипоспадия;
- отсутствие пальпируемых гонад при кариотипе 46,XY [2–4].
В ходе первичного обследования ребенка осуществляют сбор анамнеза жизни и заболеваний матери, при котором уточняют характер течения беременности, имело ли место употребление матерью гормональных медикаментов во время беременности (синтетических андрогенов, эстрогенов или прогестинов); определяют возможную вирилизации матери, наличие плацентарной недостаточности, при которой возможна депрессия стимулирующего влияния ХГЧ на выработку тестостерона в яичках плода в первом триместре гестации; при сборе семейного анамнеза задают вопросы с целью выявления гипоспадии, ВДКН, крипторхизма, первичной аменореи, бесплодия у членов семьи [8].
При первичном осмотре ребенка необходимо тщательно оценить фенотипические признаки гениталий: размер полового члена, ширину его тела, место расположения уретрального отверстия, пигментацию и симметричность мошонки или лабиоскротальных складок. Измеряют длину полового члена в растянутом состоянии от ветви лобковой кости до кончика головки. Средние показатели длины полового члена у новорожденных мальчиков со сроком гестации 30 нед. составляют 2,5 см, 40 нед. – 3,5 см. Длину полового члена менее 2,5 см у доношенных новорожденных мужского пола расценивают как микропенис [3].
Яички перемещаются в мошонку на протяжении последних 6 нед. беременности, при этом у доношенного новорожденного объем яичка, по данным УЗИ, составляет в среднем 0,52 мл [8]. Очень важно оценить локализацию, размер гонад, их положение.
Недостаточная маскулинизация у мальчиков проявляется в виде микропении, различных вариантов гипоспадии, расщеплении и гипоплазии мошонки. Важно выявление сочетания гипоспадии с различными вариантами крипторхизма, непальпируемыми гонадами.
При неясном фенотипическом поле или женском фенотипе пальпируемые в половых губах или губно-мошоночных складках гонады могут быть проявлением отсутствия маскулинизации плода мужского пола, связанным с нарушением биосинтеза половых стероидов либо с нечувствительностью тканей к их воздействию.
Учитывая сложность эмбриональных процессов маскулинизации особей мужского пола, урогенитальные дефекты и гормональные расстройства при НФП у мальчиков разнообразнее и сложнее в диагностическом отношении, чем у девочек [9].
Наличие неопределенных гениталий с клиторомегалией или сформированным половым членом и пустой мошонкой может быть проявлением ВДКН у девочек. Помимо гипертрофированного клитора определяются отверстие урогенитального синуса в виде единого отверстия на промежности или задней поверхности клитора, мошонкообразные большие половые губы [6, 9].
Таким образом, наличие у младенца признаков НФП ставит перед докторами следующие задачи:
- исключение ургентных состояний;
- выбор пола в раннем возрасте, определение прогноза полового развития с учетом гормонального статуса в неонатальном периоде;
- верификацию диагноза;
- определение лечебной тактики с учетом варианта НФП, планирование мероприятий по хирургической коррекции патологии, проведение заместительной гормональной терапии, психологической поддержки по адаптации в выбранном поле и т.д.
Исключение ургентных состояний у детей с НФП направлено прежде всего на профилактику развития опасных для жизни состояний.
Наличие у новорожденного полового члена в отсутствие пальпируемых гонад в первую очередь должно быть расценено как признак вирилизации плода женского пола, связанный с ВДКН и характерный для дефицита 21-гидроксилазы, а также дефицита 11β-гидроксилазы. Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности указанных ферментов стимулирует секрецию АКТГ по принципу отрицательной обратной связи, вследствие чего происходит гиперплазия коры надпочечников, усиливается стероидогенез, секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к вирилизации больных женского пола. При этом внутренние гениталии развиты по женскому типу в соответствии с женским кариотипом. Отсутствие действия антимюллерова фактора в таких случаях способствует нормальному формированию внутренних половых органов по женскому типу [3, 5–7].
Степень вирилизации у новорожденных девочек варьируется в зависимости от времени, длительности и интенсивности влияния тестостерона во внутриутробном периоде. Именно этим эффектом было обусловлено ранее принятое название данного заболевания «врожденный адреногенитальный синдром».
В данном аспекте чрезвычайно важно не пропустить сольтеряющую форму заболевания, протекающего с вирилизацией наружных гениталий у девочек. В основе ее патогенеза лежит дефицит минералокортикоидов, что приводит к сольтеряющему кризу, который проявляется стремительными электролитными нарушениями и ассоциирован с риском гибели пациентов. У большинства детей сольтеряющий криз развивается на 2–3-й неделе жизни, поэтому обязательноо проведение неонатального скрининга на предмет выявления ВДКН, что позволяет своевременно начать терапию.
При лабораторном обследовании пациентов с сольтеряющей формой ВДКН выявляют выраженные электролитные нарушения в крови: гиперкалиемию, гипонатриемию, а также гипогликемию, повышенный уровень АКТГ , 17-ОН прогестерона, снижение содержание кортизола [3, 5, 6].
Ультразвуковое исследование для выявления внутренних гениталий целесообразно, однако не всегда эффективно в раннем возрасте ребенка [3].
Первоначальная неопределенность в отношении пола ребенка – это не только большая диагностическая проблема, но и тревожная и напряженная ситуация для всей семьи. Проведение мероприятий по выбору пола в раннем возрасте предпочтительно в период новорожденности при выписке ребенка из родильного дома. Однако далеко не всегда бывает возможным и окончательное решение о выборе пола ребенку является результатом последующего обследования и консенсуса специалистов: эндокринолога, уролога, генетика.
Факторы, влияющие на выбор пола, многообразны, однако отправной точкой остается генетический хромосомный пол ребенка, который необходимо определить, не выписывая ребенка домой.
Фенотипические признаки половой дифференцировки весьма важны: внешний вид гениталий, наличие, локализация и состояние мужских гениталий, наличие, локализация и степень дифференцировки гонад, наличие и строение внутренних женских гениталий.
Немаловажен вопрос о возможности хирургической коррекции имеющейся патологии соответственно генетическому или выбранному полу. Помимо этого к значимым факторам относятся прогноз полового развития, адаптация в выбранном поле, вероятность гендерной идентификации во взрослом возрасте, потенциал фертильности, желание родителей и социальная ситуация семьи [3, 4, 7, 8] .
Получить ответы на поставленные вопросы, как правило, можно при проведении заключительного этапа диагностического процесса, возможного в более позднем возрасте ребенка при установлении нозологического варианта НФП. В случае несоответствия фенотипического строения гениталий генотипу ребенка решение вопроса о выборе гражданского пола следует отложить до окончательной верификации диагноза.
Определение прогноза полового развития с учетом гормонального статуса в период мини-пубертата – важная и значимая возможность определения варианта НФП в раннем возрасте.
Известно, что полноценное формирование половой системы к рождению ребенка обеспечено совокупностью генетических и гормональных факторов. Внутриутробное развитие и дифференцировка гениталий у мальчика, а также последующее становление репродуктивной системы происходят в условиях высокой активности половых желез, функционирующих в рамках гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. В постнатальном периоде пик физиологической активности этой системы приходится на мини-пубертат (с 6–7-го дня после рождения ребенка [9, 10]) и пубертат.
Исследования уровня репродуктивных гормонов у здоровых мальчиков в период мини-пубертата, проведенные Н. Ю. Райгородской, показали, что их референсные значения сопоставимы с таковыми в период пубертата. Соответственно, у мальчиков с НФП течение мини-пуберата характеризуется свойственной для каждой нозологической формы концентрацией репродуктивных гормонов. Это позволило утверждать, что исследование гормонального статуса, активности половых желез и гипофиза у детей с НФП в период мини-пубертата имеет определяющее значение для диагностики вида патологии, выбора пола, определения перечня необходимых лечебных мероприятий, включая хирургическое и гормональное лечение [9, 10].
Рекомендуемый эндокринологом объем исследования в мини-пубертате включает определение уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона, ингибина B, антимюллерова гормона в сыворотке крови [9–11].
При выявлении у младенца признаков НФП последующее наблюдение ребенка должно быть индивидуально спланировано командой специалистов и направлено на формирование индивидуальной диагностической и лечебной программы с учетом хирургических, гормональных, социальных и психологических аспектов.
План наблюдения включает определение сроков и объема базового эндокринологического и генетического обследований, сроков и этапности хирургического обследования, корригирующего лечения с использованием реконструктивных операций. При планировании лечения должны учитываться и риски, связанные с канцерогенезом дисгенетичных гонад, требующих удаления. Самый высокий риск малигнизации у пациентов с дисгенезией гонад, по данным разных авторов, составляет 12–36% [8]. Обсуждаются также проблемы возможной и постоянной поддерживающей заместительной терапии, вероятные психологические проблемы по самоидентификации личности в выбранном поле, помощь в реализации фертильности и т.д.
В практике нашей совместной работы с коллегами-эндокринологами до сих пор встречаются случаи поздней диагностики и корригирующего лечения пациентов с НФП в возрасте старше 2–3 лет. Вероятно, эти дети были неоднократно осмотрены хирургами и урологами в поликлинике, однако отсутствие раннего лечения говорит о плохой информированности о данной патологии детских урологов-андрологов первичного звена.
Детский уролог-андролог, консультирующий младенца с признаками НФП, должен выстроить всю цепь последовательных диагностических и лечебных этапов, затрагивающих генетические и эндокринологические аспекты, не упустив те возможности, которые дает ранний возраст пациента для постановки раннего правильного диагноза и корригирующего лечения, спланировать в соответствии с этим сроки хирургического лечения, что в совокупности будет отражать высокую ответственность врача за результат лечения пациента.
