Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – одна из наиболее частых причин симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП). Согласно проспективному когортному исследованию 25 879 медицинских работников, СНМП появлялись у мужчин в среднем возрасте от 57,3 года с более высокой частотой прогрессирования у пациентов старшего возраста [1]. Согласно данным популяционных исследований, ДГПЖ выявляется при гистологическом исследовании простаты у 20–50% мужчин в возрасте 50–60 лет, у 70% – в возрасте 61–70 и у 90% мужчин старше 80 лет [2]. При этом снижение качества жизни пациентов старше 50 лет, страдающих ДГПЖ, происходит как за счет ухудшения мочеиспускания, так и вследствие снижения сексуальной функции по мере прогрессирования заболевания.
ДГПЖ и сексуальная дисфункция
Сексуальная дисфункция широко распространена у пожилых мужчин и существенно снижает качество жизни [3, 4]. Частота проявлений эректильной дисфункции (ЭД) с возрастом увеличивается, особенно у мужчин с коморбидным фоном: сахарным диабетом, гипертонической и ишемической болезнью сердца [5].
В многочисленных эпидемиологических исследованиях продемонстрирована взаимосвязь СНМП/ДГПЖ с различными проявлениями сексуальной дисфункции (см. таблицу) [5–8]. Сексуальная дисфункция – сложное понятие, которое включает расстройства основных проявлений сексуальности (полового влечения, сексуального возбуждения, оргазма), сексуальные болевые расстройства и не ограничивается проявлением ЭД. Ряд клинических исследований показал, что нарушение эякуляции (НЭ) встречается почти так же часто, как и ЭД [9, 10].
Исследование MSAM-7 (Multinational Survey of the Aging Male) было посвящено изучению взаимосвязи СНМП, сексуальной дисфункции (ЭД и НЭ), возраста и сопутствующих заболеваний у 12 815 мужчин в возрасте 50–80 лет из США и стран Европы. Распространенность СНМП составила 90% [11]. Была показана взаимосвязь между СНМП и сексуальной дисфункцией у мужчин независимо от наличия сопутствующих заболеваний и образа жизни: эректильная дисфункция и НЭ были статистически значимо связаны со степенью тяжести СНМП. Трудности при достижении эрекции отметили 49% мужчин, на полное отсутствие эрекции указали 10% мужчин. Распространенность и выраженность сексуальной дисфункции достоверно связаны с возрастом (p<0,0001). Эректильная дисфункция и нарушение эякуляции чаще встречались в более старших возрастных группах и составляли 29, 55 и 74% в группах 50–59, 60–69 и 70–80 лет соответственно. Распространенность ЭД составила 31% среди мужчин в возрасте 50–59 лет, 55 и 76% среди мужчин в возрасте 60–69 и 70–80 лет соответственно. Распространенность нарушений эякуляции среди мужчин, способных достигать эрекции, составила 46%, при этом у 5% эякуляция отсутствовала вовсе.
Большое мультицентровое межконтинентальное исследование выявило высокую распространенность эякуляторной дисфункции (ЭЯД) у мужчин с СНМП во всех географических регионах, включая Европу, Азию, Латинскую Америку и Россию [12]. При этом 77,9% опрошенных мужчин жаловались на снижение силы эякуляции, 74,4% отмечали уменьшение количества спермы. Более половины опрошенных мужчин считают ЭЯД серьезной проблемой.
Таким образом, нарушение сексуальной функции представляет собой важную проблему для мужчин с СНМП/ДГПЖ и их партнеров [13–15]. Однако этот аспект часто пренебрегается урологами и врачами первичного звена. Причиной низкой выявляемости сексуальных дисфункций пациента служит тот факт, что даже во время урологической консультации многие пациенты с ДГПЖ и ЭД не предъявляют жалоб на проблемы в сексуальной сфере. В то же время коррекция сексуальной дисфункции и поддержание сексуального здоровья должны стать одним из определяющих факторов в лечении пациентов с СНМП при ДГПЖ.
Механизмы, объясняющие сочетание сексуальной дисфункции и ДГПЖ
Частое сочетание ДГПЖ и сексуальной дисфункции объясняют следующими механизмами: дисбалансом гормонов (тестостерон/дигидротестостерон/эстрогены) [16], гиперактивностью автономной нервной системы [17], атеросклерозом сосудов таза [18], а также нарушением альтернативных путей релаксации гладкой мускулатуры, таких как Rho-киназный путь [19]. Уменьшение выработки оксида азота (NO) и NO-синтаз в сосудах, проходящих в малом тазу, приводят к увеличению силы сокращений гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и простаты, увеличению пролиферации гладкомышечных клеток и тем самым к увеличению инфравезикальной обструкции, а также к снижению способности к расслаблению кавернозной ткани пениса [20]. Повышение активности 3α-оксиредуктазы обусловливает снижение концентрации 5α-андростандиола, способствует повышению количества и активности α1-адренорецепторов (α1-АР).
Эякуляция является ответом на симпатическую стимуляцию и происходит благодаря сокращениям простатической капсулы, семявыбрасывающего, семявыносящего протоков, придатка яичка и семенных пузырьков. Фактором, ответственным за развитие НЭ, возможно, является дисбаланс в работе α1А-АР подтипов α1А и α1D, которые локализуются в семявыносящем протоке, предстательной железе (ПЖ) и ответственны за процесс эякуляции. Таким образом, у пациентов с ДГПЖ нарушения эякуляции могут быть вторичным проявлением патологии нижних мочевыводящих путей.
Исходя из представленного выше, лечение пациентов с ДГПЖ и сексуальной дисфункцией должно быть направлено не только на коррекцию симптомов мочеиспускания, но и на сохранение/улучшение сексуальной функции, так как это существенно влияет на качество жизни мужчин в любом возрасте.
α1-адреноблокаторы как терапия первой линии СНМП/ДГПЖ
Лекарственные препараты группы α1-адреноблокаторов (α1-АБ) нашли широкое применение в клинической практике. В недавно опубликованном рандомизированном сравнительном исследовании эффективности и переносимости алфузозина, тамсулозина и силодозина пациентами с ДГПЖ и СНМП была показана сопоставимая эффективность этих представителей селективных α1-АБ [21]. Пациенты каждой из групп получали один из перечисленных α1-АБ в течение 12 нед. Эффективность и безопасность проводимой терапии фиксировали через 2, 4, 8 и 12 нед. Первичной оценкой эффективности была динамика баллов по Международной шкале симптомов простаты (IPSS), вторичной – динамика индивидуальной субъективной оценки симптомов, оценки качества жизни (QLS) и максимальной скорости кровотока (Qmax). Улучшение оценки по шкале IPSS через 12 нед. терапии наблюдалось у 88,18% пациентов группы алфузозина, 72,12% группы тамсулозина и 82,23% группы силодозина (р<0,001).
В группе алфузозина наблюдалось постепенное снижение балла IPSS, которое было максимальным (на 62,14%) уже через 2 нед. (р<0,001), снижение баллов по сравнению с исходным уровнем колебалось от 80 до 97% в зависимости от срока наблюдения за пациентом (р<0,001), снижение никтурии составило ~60% от начального показателя (р<0,001). Скорость улучшения Qmax была сравнимой у пациентов всех трех групп: максимальное улучшение через 2 нед. с дальнейшей положительной динамикой в течение всего последующего срока наблюдения коррелировало со снижением оценки по IPSS. Достоверное улучшение Qmax наблюдалось при приеме альфузозина (на 25,34%) и тамсулозина (р=0,025 и р<0,001 соответственно), но не силодозина (р=0,153) Улучшение показателя QLS было достоверным и составило более 75% во всех трех группах (р<0,001). В группе алфузозина показано прогрессивное снижение показателя QLS на 90,06% в конце периода исследования по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). Были получены схожие данные в отношении переносимости терапии во всех трех группах: частота развития ортостатической гипотонии была сопоставимой в трех группах исследования; не выявлено существенных изменений в артериальном давлении. В то же время показано различное влияние на сексуальную функцию: не наблюдалось появления эякуляторной дисфункции вследствие приема препарата в группе алфузозина и тамсулозина (при включении в исследование у 13 пациентов изначально наблюдалась эякуляторная дисфункция; в группе силодозина частота эякуляторной дисфункции на фоне лечения составила 30%).
Сексуальная дисфункция как возможная нежелательная реакция применения α1-АБ
Проявления сексуальной дисфункции довольно распространены среди пациентов, принимающих α1-АБ. Эффективно купируя СНМП, α1-АБ может вызывать ряд побочных эффектов, включая нарушения в сексуальной сфере. В то же время международные исследования показали, что многие больные СНМП вследствие ДГПЖ считают для себя важным сохранение половой активности [22]. Однако, по данным A. M. Mondul et al. [22], при наличии у мужчин СНМП риск развития ЭД увеличивается на 40%; у многих пациентов с ДГПЖ возникает необходимость в коррекции ЭД при проведении консервативного лечения. По данным другого исследования, у 17,4% больных, принимающих тамсулозин, и 14,2% – силодозин, развитие расстройств в сексуальной сфере, по мнению респондентов, может стать причиной отказа от дальнейшего лечения. По мнению 17,4% пациентов, принимающих тамсулозин, и 14,2% – силодозин, развитие расстройств в сексуальной сфере может также стать причиной отказа от дальнейшего лечения. У других представителей группы α1-АБ этот показатель находится в пределах 7–8% [23].
Наиболее характерным нежелательным нарушением в сексуальной сфере при применении тамсулозина по сравнению с другими α1-АБ является НЭ. Комбинированный анализ нескольких двойных слепых исследований показал, что частота НЭ при приеме тамсулозина составила 8,4% для дозы 0,4 мг и 18,1% для дозы 0,8 мг [24]. По данным P. Narayan et al. [25], при лечении тамсулозином в дозе 0,4 мг однократно в сутки на протяжении года НЭ имели место у 30% мужчин по сравнению с 6% мужчин, получавших плацебо [25]. В работе [26] частота ретроградной эякуляции при использовании тамсулозина в группе из 1027 мужчин составила 3,3%, 0,3% прервали терапию по этой причине [26].
Алфузозин улучшает сексуальную функцию у пациентов с ДГПЖ
Применение алфузозина в дозе 10 мг однократно в сутки у мужчин с ДГПЖ эффективно и хорошо переносится пациентами, что было продемонстрировано в трех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях [27]. Частота побочного влияния на сексуальную функцию при применении алфузозина 10 мг и плацебо статистически занчимо не различалась. Van R.J. Moorselaar et al. оценили влияние терапии алфузозином 10 мг однократно в сутки на протяжении года на сексуальную функцию пациентов, страдающих ДГПЖ, сопровождающихся выраженными СНМП. Из 3076 пациентов только 2434 (79,1%) были сексуально активными [28]. Среди последних сексуальная дисфункция была широко распространена: ухудшение эрекции отмечено у 65,3% пациентов, уменьшение объема эякулята – у 63,2%, боль/дискомфорт при эякуляции – у 20,2%. Через 12 мес. от начала терапии помимо снижения на 6,1 балла по шкале IPSS отмечено улучшение ригидности пениса при эрекции (-0,5 балла по шкале снижения ригидности от исходного уровня), увеличение объема эякулята (-0,4 балла по шкале снижения объема эякулята от исходного уровня) и снижение дискомфорта и болезненности при эякуляции (-1,2 балла; для всех р<0,001). Улучшение сексуальной функции было более выражено у пациентов со средней или тяжелой степенью ДГПЖ. Исследователи сделали вывод, согласно которому алфузозин может улучшить сексуальную функцию у мужчин с ДГПЖ и сопутствующей эректильной и/или эякуляционной дисфункцией.
В другое длительное (2-летнее) открытое проспективное исследование эффективности и безопасности применения алфузозина (10 мг 1 раз в день) были включены 839 европейских мужчин с СНМП/ДГПЖ и сексуальной дисфункцией (средний возраст – 67,3 года) [29]. Показано достоверное снижение суммы по шкале IPPS в среднем на 7 баллов (р<0,001), клинически значимое улучшение показателей никтурии (-0,9, -30%; р<0,001) и оценки беспокойства (-1,8, -43%; р<0,001) по сравнению с исходным уровнем. Причем большинство (56%) пациентов отметили уменьшение выраженности симптомов уже в первые 2 нед. терапии. Все параметры Краткого перечня мужской сексуальной функции (BSFI), таких как эрекция, эякуляция и удовлетворенность сексуальной жизнью, значимо улучшились по сравнению с исходным уровнем (р<0,05 и р<0,001 для общего удовлетворения). Эти улучшения были более выражены у мужчин с тяжелыми СНМП на момент включения в исследование.
По данным [30], применение алфузозина (10 мг в день) в течение 2 лет обеспечило значительное улучшение показателей IPSS и MSHQ-EjD (сокращенная версия Анкеты мужского сексуального здоровья [MSHQ]). Длительное применение 10 мг алфузозина эффективно в улучшении не только показателей СНМП, но и сексуальной функции (эректильной функции и эякуляции) у мужчин с ДГПЖ и сексуальной дисфункцией [30].
С целью оценки связи между сексуальной функцией и СНМП, а также влияния алфузозина на эякуляторную функцию пациентов с ДГПЖ был проведен систематический обзор 6 когортных исследований (с 2008 по 2015 г.), в которых принял участие 1371 пациент (средний возраст – 62,3 года). Анализ результатов показал, что на фоне терапии алфузозином балл IPSS снизился в среднем на 6,6, в то время как оценка по MSHQ-EjD выросла в среднем на 1,9. По мнению авторов, алфузозин следует рассматривать в качестве одного из приоритетных препаратов у мужчин с ДГПЖ, в т.ч. ведущих активную половую жизнь или уже жалующихся на ухудшение эякуляции.
Имеющиеся данные эпидемиологических исследований подтверждают наличие связи СНМП при ДГПЖ и различных проявлений сексуальной дисфункции. В то же время многочисленные клинические исследования демонстрируют негативное влияние некоторых селективных α1-АБ, которые, эффективно купируя СНМП, могут вызывать нарушения в сексуальной сфере. Эффективность тамсулозина, алфузозина и силодозина сопоставима, но только алфузозин не вызывает ретроградной эякуляции и улучшает сексуальную функцию. С учетом высокой уроселективности и минимального неблагоприятного влияния на эякуляцию алфузозин может быть рекомендован как препарат первой линии терапии ДГПЖ, в том числе сексуально активным мужчинам и пациентам, которые уже жалуются на ухудшение эякуляции на фоне применение других α1-АБ.
