Одним из ключевых элементов минерального обмена, участвующих в процессах жизнедеятельности организма, является кальций, которому принадлежит ведущая роль в регуляции физиологических функций и обменных процессов [1]. Уровень кальция в сыворотке крови варьируется в очень узком диапазоне, и данное постоянство концентрации необходимо для обеспечения функциональной активности многих систем органов. Между обменом кальция и почечной функцией существует тесная взаимосвязь.
С одной стороны, функциональное состояние почек определяет условия выделения ими кальция, с другой – характер обмена кальция в организме, поступление солей кальция, интенсивность их мобилизации из костей влияют на степень их мочевой экскреции.
В клинической практике выделяют несколько видов нарушений обмена кальция. Одно из них – синдром гиперкальциемии, причиной которого почти в 90% случаев бывает первичный (иногда третичный, на фоне хронической почечной недостаточности [ХПН]) гиперпаратиреоз или паранеопластический процесс, приводящий к выраженной активации процессов костной резорбции. Другими причинами могут быть гипервитаминоз D, иммобилизация, повышенное всасывание кальция в кишечнике, гипотиреоз, острая почечная недостаточность (ОПН), ХПН, врожденный дефицит лактазы, длительный прием тиазидных диуретиков, препаратов лития, семейная гипокальциурическая гиперкальцемия. Синдром гипокальциемии развивается из-за низкого уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) или высокого уровня ПТГ вследствие дефицита витамина D любой этиологии, мальабсорбции, заболеваний печени, недостатка питания и инсоляции, резистентностью к витамину D, приема лекарственных средств (гемотрансфузии, фосфаты, бисфосфонаты, нарушающие метаболизм вит D) и пр. В сыворотке крови кальций присутствует в ионизированной или в связанной с различными комплексами форме. Соотношение этих фракций зависит от концентрации общего кальция, рН, концентрации белка и комплексных анионов крови [2]. Одним из факторов, ведущих к нарушению фосфорно-кальциевого обмена, является нарушение метаболизма витамина D.
С начала XXI в. витамин D находится в центре внимания научных, клинических, академических сообществ, средств массовой информации и общественности. Витамин D необходим для обеспечения широкого спектра физиологических процессов и оптимального состояния здоровья. Посредством активации рецепторов в органах-мишенях витамин D обусловливает повышение всасывания кальция в кишечнике за счет увеличения образования внутри энтероцитов кальцийсвязывающих белков, ответственных за его транспорт, регуляцию костной резорбции, нормализацию процессов костного ремоделирования и вымывание кальция из костей, усиление реабсорбции кальция в различных отделах нефрона, подавление секреции ПТГ, улучшение нервно-мышечной проводимости и сократимости двигательных мышц, а также координации движений. Он регулирует гомеостаз кальция и прохождение кальция через клеточные мембраны, а также активацию каскада реакций ключевых ферментов и кофакторов, связанных с метаболическими путями. Таким образом, действие витамина D не ограничивается влиянием на метаболизм костной ткани. Витамин D необходим для широкого спектра физиологических процессов, включая модуляцию клеточного роста, нервно-мышечную проводимость, иммунитет и воспаление [3]. Известно более 50 генов, регулируемых 1,25-дигидроксивитамином D3 (1,25(OH)2D3) [4]. Эпидемиологические исследования показали, что витамин D может влиять на риск развития онкологических заболеваний. Накоплена значительная доказательная база о роли витамина D в предотвращении рака толстой кишки, простаты и молочной железы [5, 6]. Наблюдательные и эпидемиологические исследования выявили ассоциации между низким сывороточным уровнем 25-гидроксивитамином D3 (25(OH)D3) с более низкой минеральной плотностью кости [7, 8] и остеопорозом, колоректальной карциномой [9], раком предстательной железы [10], застойной сердечной недостаточностью [11], инсулинрезистентностью и сахарным диабетом 2 типа [12–14], даже повышенным риском развития шизофрении и депрессии [15]. Основываясь на полученных данных, добавка витамина D даже была предложена в качестве профилактической меры для общественного здравоохранения.
Пациенты с нефролитиазом часто имеют более низкую минеральную плотность костной ткани по сравнению с общей популяцией [16]. Также камни в почках связаны с более высокой распространенностью метаболического синдрома и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [17], казалось бы, пациенты с дефицитом витамина D и мочевыми камнями могут извлечь выгоду при применении препаратов витамина D. Однако существует общее нежелание давать витамин D пациентам, имеющим в анамнезе мочевые камни. Как полагают, основной циркулирующий метаболит, 25-гидроксивитамин D3 (25(OH)D3), и активная форма, 1,25 дигидроксивитамин D3 (1,25(OH)2D3), играют важную роль в камнеобразовании. Известно, что гипервитаминоз D сопровождается гиперкальциемией и ведет к отложению кальция во многих внутренних органах и развитию мочекаменной болезни (МКБ). Основные механизмы влияния витамина D на обмен кальция: увеличение кишечной абсорбции кальция – 1,25(OH)2D3 усиливает кишечный транспорт кальция, повышая количество TRPV6, кальмодулина, кальбиндина и Са-АТФазы [18]; повышение реабсорбции кальция в почках – 1,25(OH)2D3 в почках повышает экспрессию рецепторов к витамину D (VDR), количество кальбиндина, TRPV5, активность Са-АТФазы [19]; регуляция секреции паратгормона – 1,25(OH)2D3 на уровне транскрипции ингибирует секрецию ПТГ, связываясь с промоутерным регионом гена ПТГ. В свою очередь уровень кальция крови может влиять на способность 1,25(OH)2D3 регулировать экспрессию гена ПТГ [20]. Также витамин D оказывает многогранное воздействие на минерализацию костной ткани – стимулирует активность остеобластов, в условиях дефицита витамина D или дефекта VDR усиливает минерализацию костной ткани, и/или содействует резорбции костной ткани, увеличивая число остеокластов, приводя к повышенной мобилизации кальция из костей.
Нарушение кальциевого обмена в большой степени связывают с вероятностью возникновения МКБ у человека. Наибольшее количество камней, образующихся у человека, кальцийсодержащие – до 75–85% [21, 22]. До сих пор во многих руководствах по МКБ сохраняются рекомендации об ограничении приема витамина D, основываясь на указания в инструкции по применению препаратов витамина D, так и из-за опасения перед увеличением активности литогенеза. Показано, что высокая концентрация в сыворотке 1,25(OH)2D3 [23–25] или введение синтетического активного аналога витамина D [26] ведут к образованию камней. Считается, что любой повышенный риск камнеобразования исходит из-за витамин D-стимулированной кишечной абсорбции кальция и как следствие – увеличения экскреции кальция с мочой [27, 28]. Одним из основополагающих факторов инициации патологического процесса камнеобразования является степень пресыщения камнеобразующими минералами первичной мочи. При этом нуклеация, первая стадия кристаллизации, когда растворенные молекулы начинают группироваться, может происходить гомогенно или гетерогенно [29]. Гиперкальциурия – наиболее частое нарушение обмена, выявляемое у больных с кальцийсодержащими камнями. Одним из факторов, ведущих к нарушению фосфорно-кальциевого обмена, служат нарушения метаболизма витамина D. Только 10–15% пищевого кальция и около 60% фосфора абсорбируются без участия витамина D. Взаимодействуя с VDR, 1,25(OH)2D3 увеличивает всасывание кальция в кишечнике до 30–40% и фосфора до 80% [30]. На сегодняшний день проведено немало исследований, посвященных изучению связи между увеличением концентрации метаболитов витамина D и развитием кальциевого нефролитиаза. Витамин D – это прогормон, а наиболее гормонально активным его метаболитом является кальцитриол – 1,25(OH)2D3 [31]. W. Kim et al. [32] отметили повышенный уровень 1,25(ОН)2D3 у пациентов с МКБ и с гиперкальциурией. Исследование H. Hu также показало, что пациенты с мочевыми камнями имеют повышенный уровень 1,25(OH)2D3, а высокий уровень 25(OH)D3 в значительной степени связан с гиперкальциурией при МКБ. Однако высокие концентрации 25(OH)D3 в сыворотке не ассоциируются с распространенностью мочевых камней, что показано в исследовании NHANESIII [33, 34]. Однозначная причина повышения уровня кальцитриола у пациентов с МКБ до сих пор не установлена. Среди возможных указывают гипофосфатемию, возникающую вследствие избытка ПТГ или врожденного нарушения фосфатного обмена [35]. В 2016 г. K.P. Schkingmann et al. определили, что мутация в гене SLC34A1, кодирующем почечный натрий-фосфорный котранспортер 2А (NaPi-IIA), приводит к потере фосфатов, что вызывает гиперпродукцию 1,25(ОН)2D3, влекущую за собой развитие идиопатической детской гиперкальциемии [36]. Существует мутация фермента 1,25(ОН)2D3-24-гидроксилазы (CYP24A1), инактивирующего 1,25(ОН)2D3, приводящая к снижению его активности. Наличие данной мутации ассоциировано с повышением уровня 1,25(ОН)2D3, развитием гиперкальциурии, нефрокальциноза и уролитиаза [37, 38]. Таким образом, генетические аномалии могут служить одной из причин повышения уровня кальцитриола у пациентов с МКБ.
В то же время исследования in vivo показали, что 1,25(ОН)2D3 может как повышать, так и снижать и не оказывать влияния на экскрецию кальция [39, 40]. Другие работы, посвященные изучению роли концентрации и метаболизма витамина D, не выявили патофизиологического влияния витамина D на формирование кальциевых конкрементов [41, 42]. J. Tang et al. [43] также показали, что кратковременный прием витамина D больными МКБ с дефицитом витамина D не увеличивает экскреции кальция в моче. Исследование, проведенное S. Nguyen et al. [44], не обнаружило статистически значимой связи между уровнем 25(OH)D3 в пределах от 20 до 100 нг/мл и камнями в почках (p=0,42). При этом отмечено, что индекс массы тела был значительно связан с риском развития камней почек.
На сегодняшний день опубликован ряд эпидемиологических исследований, в которых изучалась взаимосвязь между уровнем витамина D в сыворотке и риском развития мочевых камней, при этом результаты нередко не согласуются или даже противоречат друг другу [45, 46]. В Российских клинических рекомендациях под редакцией Н. А. Лопаткина и Н. К. Дзеранова [47] указано, что одной из причин возникновения МКБ cлужит прием лекарств, содержащих кальций и витамин D. С другой стороны, в учебнике урологии, выпущенном в 1970 г. [48], говорится, что причиной МКБ могут быть А- и D-авитаминозы. В исследовании E. Taylor et al. [49] показано, что более высокая концентрация 1,25 (OH)2D3 в плазме независимо связана с более высоким риском симптоматических камней в почках. Результаты мета-анализа [50] свидетельствовали о том, что уровень витамина D в сыворотке крови у пациентов с камнями в почках был значительно выше, чем в контрольной группе обследованных без камней в почках, как в Европе, так и в Азии.
Существует крайне мало исследований, в которых рассматривается проблема дефицита витамина D среди больных нефролитиазом. При этом проблема недостаточности и дефицита витамина D среди населения актуальна для многих индустриально развитых стран, в том числе и для России. Так, уровень витамина D менее 30 нг/мл среди жителей Таиланда и Малайзии встречается в 50% случаев, в США – в 75%, в России – в 74–83,2%, в Южной Корее и Японии – до 90%. Высокая распространенность дефицита витамина D (<10 нг/мл) характерна для стран Южной Азии и Ближнего Востока [51–54]. В то же время дефицит витамина D проявляется среди всего европейского населения и по показателям распространенности расценивается как пандемия [55]. Причиной низкого статуса населения по витамину D в России служат и географическое расположение – большая часть РФ расположена в северной широте выше 35-й параллели: из-за более острого угла падения солнечных лучей и их рассеивания в атмосфере в период с ноября по март кожа практически не вырабатывает витамина D вне зависимости от времени, которое человек проводит на солнце. Кроме этого, к причинам, приводящим к дефициту витамина D, относят низкое содержание витамина D в большинстве продуктов питания [56], наличие аллергии на молочный белок, непереносимость лактозы, ововегетарианство и строгое вегетарианство, ожирение, избыточную массу тела, обусловливающую депонирование витамина D в подкожно-жировой клетчатке и недоступность его для центрального кровотока [57], нарушение переваривания и всасывания жиров при различных синдромах мальабсорбции и масса лекарственных препаратов, оказывающих значимое влияние на метаболизм витамина D в организме в связи с его повышенной деградацией в неактивные формы [58].
Еще одна большая группа пациентов, которые часто сталкиваются с проблемой дефицита витамина D, – это люди, принимающие статины для снижения уровня холестерина, так как холестерин необходим организму для эффективного синтеза витамина D. 7-дегидрохолестерин, который присутствует в сыворотке крови в виде предшественника холестерина, превращается в витамин D₃ под действием УФО в коже и, соответственно, является провитамином D3 [59]. Исследование [60], проведенное среди пациентов с нефролитиазом, показало, что 35% испытуемых имели недостаточность по уровню 25(OH)D3 в сыворотке крови, а 19% – дефицит. Низкие уровни 25(OH)D3 были ассоциированы с повышенной концентрацией ПТГ. Схожие данные получили B. Eisner et al. [61]: среди пациентов с нефролитиазом 34,9% имели недостаток витамина D, 18,9% – дефицит. Еще в 2008 г. J. Aloia et al. продемонстрировали положительные результаты терапии препаратами витамина D как среди здоровых пациентов, так и среди больных нефролитиазом. В ходе работы, целью которой стало определение оптимальной дозировки витамина D для достижения уровня >75 нмоль/л, выяснилось, что прием примерно 4000 МЕ в сутки не приводил к развитию гиперкальциемии и гиперкальциурии. При этом все испытуемые достигли целевого уровня витамина D 75–220 нмоль/л [62]. Другое исследование было посвящено коррекции недостаточности 25(OH)D3 у здоровых женщин в период менопаузы. В ходе наблюдения средний уровень витамина D вырос с 22 до 63 мг/дл, при этом уровень экскреции кальция не изменился. Из 4 женщин с гиперкальциурией экскреция кальция уменьшилась у 3 (значение уменьшения кальциурии не являлось статистически значимым) [63]. Многие исследователи констатировали, что дефицит витамина D встречается у значительного количества камнеобразователей. А представляет ли коррекция дефицита витамина D какой-либо риск для них? N. Johri et al. [64] показали, что дефицит витамина D обнаруживался часто в группе больных МКБ. По их данным, в среднем более высокие уровни сывороточного 25(OH)D3 не были связаны с более высоким содержанием кальция в крови, оксалатом, цитратом, фосфатом, мочевой кислотой или мочевым pH. Тем не менее витамин D3, вводимый перорально в течение 4 мес. при еженедельной дозе 20 000 МЕ, привел к увеличению содержания кальция и фосфата в моче в зависимости от прироста концентрации в сыворотке крови 25(ОН)D3. При этом было отмечено также уменьшение выделения мочевой кислоты. Сам по себе фосфат мочи не является значительным литогенным фактором [65], но недавние исследования, связывающие потребление фосфатов, уровни FGF23 в сыворотке, образование камней в почках и сердечно-сосудистый риск, заслуживают большего внимания [66]. Проспективный анализ 193 551 участника трех статистических исследований ((HPFS, NHS I, II), получавших витамин D в дозе 100–1000 МЕ в сутки, не выявил статистически значимой связи между его приемом и развитием уролитиаза [67]. Коррекция недостаточности и дефицита витамина D у больных нефролитиазом не приводит к усилению кальциурии. В исследовании испытуемые получали 50 тыс. МЕ в неделю на протяжении 8 нед. В результате на фоне нормализации уровня 25(OH)D уровень суточной экскреции кальция не изменялся [68]. Установлено, что ни один из режимов коррекции низкого уровня витамина D у больных нефролитиазом (1000 МЕ в сут. и 50 тыс. МЕ в нед.) не повлиял на экскрецию кальция. Режим с более высокой дозой продемонстрировал более высокую эффективность в коррекции уровня кальцидола. Авторы пришли к мнению, что режим лечения более высокими дозами препаратов витамина D мог бы быть оптимальным протоколом ведения пациентов с дефицитом витамина D [69]. У больных ХБП V стадии с уровнем 25(OH)D ниже 40 нг/мл прием эргокальциферола в дозировке 50 тыс. МЕ в нед. на протяжении 24 нед. привел к нормализации уровня кальцидола, уменьшению содержания кальция и гликированного гемоглобина в крови [70]. На сегодняшний день только три продольных исследования оценивали связь между потреблением витамина D и риском формирования камней в почках [71, 72]. Данные двух исследований свидетельствовали об отсутствии значительного риска развития МКБ на фоне приема витамина D. Тогда как в третьем высказано предположение о более высоком риске камнеобразования. Безопасность добавок витамина D была рассмотрена в ряде обзоров и мета-анализов [73–75]. Мета-анализ, проведенный группой авторов, показал, что прием витамина D приводит к изменению метаболизма кальция. При этом отмечено увеличение риска гиперкальциемии и гиперкальциурии, не связанных с применяемой дозой витамина D, но при этом не получено данных за увеличение риска образования мочевых камней [76]. В недавно проведенном систематическом обзоре, в котором рассмотрено 30 исследований, оценена безопасность применения больших однократных доз витамина D2 и D3. Исследователи пришли к выводу, что большие дозы – 300 тыс. МЕ в сут. – не приводят к побочным эффектам у здоровых пожилых людей и могут улучшать статус сывороточного витамина D в краткосрочной перспективе [77]. В другом исследовании [78] показано, что ни высокая, ни низкая дозы витамина D не влияли на уровень экскреции кальция в моче или супернасыщенности солями кальция среди пациентов с МКБ. По мнению P. Autier et al. [79], низкий показатель 25(OH) D3 сыворотки является скорее маркером, а не причиной заболевания.
Еще одним важным аспектом применения препаратов витамина D служит взаимодействие с препаратами кальция. Назначение витамина D, с или без увеличения потребление кальция в течение длительного времени считаются общепризнанными рекомендациями для предотвращения потери костной массы, особенно у женщин в постменопаузе. Необходимо подчеркнуть, что прием витамина D у людей должен сопровождаться введением кальция, дабы избегать деминерализации костной ткани вследствие активизации рецепторов витамина D [80]. В литературе по данному вопросу также представлены различные мнения, вплоть до диаметрально противоположных. Например, в работах [81, 82] показано, что пероральный прием кальция и витамина D через 1 год не влияет на скорость выведения кальция в моче и образование камней в почках у женщин в постменопаузе. Прием препаратов кальция с витамином D в дозе 100 мг в сут. и 400 МЕ в сут. соответственно в течение 1 года не оказал влияния на уровень кальция в крови и его экскрецию. [81, 82]. Напротив, исследование инициативной группы по улучшению здоровья женщин, являющееся двойным слепым рандомизированным, заставляет более внимательно подойти к изучению данной проблемы и делает ее более актуальной. Под наблюдением находились 36 282 женщины в постменопаузе. Средний срок наблюдения составил 7 лет, в течение которого одна группа получала 1 г кальция и 400 МЕ витамина D ежедневно, другая – плацебо [83]. Несмотря на то что значительного снижения числа переломов костей не наблюдалось, отмечено увеличение риска развития мочевых камней в группе получавших и препараты кальция, и витамин D. Исследователями была предположена кумулятивная роль взаимодействия кальция и добавок витамина D. Чрезвычайно интересное экспериментальное исследование проведено и опубликовано в 2016 г. Целью исследования стала оценка изменений состава мочи и выявление кальциевых депозитов или камней в почках у крыс, которые получали кальций, витамин D или оба компонента в течение 6 мес. [84]. Было показано, что добавления только кальция или витамина D недостаточно для инициации камнеобразования. Долгосрочное же совместное введение кальция и витамина D у крыс играет синергетическую роль, постепенно увеличивая концентрацию кальция в моче и способствуя инициации МКБ. Следует отметить, что в основном камни были из фосфата кальция (карбонатный апатит и аморфный фосфат кальция) и не содержали значительного количества оксалата кальция. По мнению авторов, это явление может быть объяснено высоким рН мочи у грызунов (почти всегда выше 7), который стимулирует кристаллизацию фосфата кальция. С другой стороны, экскреция оксалата была высокой в начале исследования, но к 11–14-й неделе существенно снижалась у крыс, получавших кальций изолированно или совместно с витамином D. Интересно, что за последние два десятилетия отмечен рост распространенности кальцийфосфатных камней [85] и авторы высказывают предположение, что комбинированное введение кальция и витамина D в популяции может способствовать распространению фосфатного камнеобразования.
Заключение. Результаты представленных исследований по показаниям и противопоказаниям применения препаратов витамина D, совместного использования препаратов кальция и витамина D оставляют огромное поле для последующих клинических исследований. Дальнейшие исследования необходимы для определения того, существует ли какое-либо неблагоприятное последствие, связанное с добавлением витамина D пациентам с анамнезом МКБ. Дополнительные большие рандомизированные клинические исследования, посвященные долгосрочному использованию витамина D, должны подтверждать возможность и эффективность его применения больными МКБ и, возможно, ставить вопрос о пересмотре противопоказаний к приему препаратов витамина D этой группой пациентов.
