Наличие распространенного атеросклероза является фактором, ухудшающим прогноз у кардиологических больных [1—5]. Так, по данным регистра REACH отмечено неблагоприятное влияние мультифокального атеросклероза (МФА) на часоту развития сердечно-сосудистых осложнений при двухлетнем наблюдении — повышение риска в 1,63 раза по сравнению с поражением одного сосудистого бассейна [2]. Результаты приведенных выше исследований поставили вопрос о необходимости выявления МФА у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и проведения эффективной терапии с целью снижения избыточного риска у пациентов этой категории [6, 7]. Остается неясным, за счет чего атеросклероз проявляется как либо преимущественно локальное, либо мультифокальное поражение. Предшествующие исследования проблемы МФА были преимущественно направлены на вопросы его эпидемиологии и прогностического значения, в меньшей степени — на выявление факторов, связанных с распространенностью МФА. Возможные механизмы реализации атеросклероза как мультифокального процесса остаются малоизученными, им посвящены только отдельные исследования [8, 9]. В этом отношении прежде всего заслуживают пристального изучения традиционные факторы риска развития атеросклероза, один из которых — сахарный диабет (СД) [10]. Так, СД в регистре REACH встречался у 34,5% пациентов с МФА по сравнению с 25,9% больных с поражением одного сосудистого бассейна [2]. Действительно, атеросклероз при СД 2-го типа чаще имеет мультифокальное распространение и наряду с коронарными артериями (КА) поражает некардиальные артериальные бассейны [11, 12]. Однако в регистровых исследованиях группы больных с СД и без СД отличаются по распространенности других факторов риска (пол, возраст, индекс массы тела — ИМТ, табакокурение, артериальная гипертензия — АГ [9, 13]), поэтому влияние СД на распространенность атеросклероза целесообразнее изучать с применением дизайна случай—контроль, что и послужило предпосылкой для проведения настоящего исследования.
Целью нашей работы явилось изучение влияния СД на частоту выявления МФА у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) при обследовании перед выполнением операции коронарного шунтирования (КШ).
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ 2411 историй болезни пациентов с ИБС, подвергшихся КШ в период с января 2006 г. по ноябрь 2009 г. СД 2-го типа был выявлен у 317 больных. В дальнейшем из базы данных отобраны пациенты без документально подтвержденных нарушений углеводного обмена, сопоставимые по полу, возрасту, сопутствующей патологии, получаемой терапии с группой больных с СД. Таким образом, сформированы две группы: 1-я — пациенты с СД (n=317, медиана возраста 59 лет); 2-я — пациенты без СД и других нарушений углеводного обмена (n=350, медиана возраста 58 лет). Критерии исключения из исследования: наличие нарушений углеводного обмена, отличных от СД 2-го типа (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к углеводам, СД 1-го типа и др.). Диагноз СД 2-го типа устанавливали в соответствии с критериями классификации 2003 г. [14].
В работе анализировали данные анамнеза, эхокардиографии (ЭхоКГ), коронарографии (КГ), ультразвукового и ангиографического исследования аорты, брахиоцефального и периферического артериальных бассейнов. Подтверждение наличия и оценку распространенности атеросклеротического поражения проводили с помощью цветового дуплексного сканирования (ЦДС) экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий (БЦА) и артерий нижних конечностей (АНК) на аппарате «Aloka 5500». По показаниям выполняли ангиографию БЦА с целью уточнения локализации и анатомических особенностей окклюзионно-стенотических изменений после выполнения ЦДС. Пациенты с поражением аорты и ее крупных ветвей, атеросклерозом АНК подвергались аортографии и/или селективной периферической ангиографии. Одновременно с исследованием некоронарных артериальных бассейнов или в предшествующий период времени (но не ранее чем за 6 мес) пациентам проводили КГ (установки «Coroscop», «Innova» и «Artis»). Гемодинамически значимыми считали стенозы КА 70% и более, для ствола левой коронарной артерии (ЛКА) — 50% и более. МФА констатировали при одновременном наличии стенозов, суживающих просвет артерий не менее 30%, в двух и более артериальных бассейнах.
Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных пакетов программ Statistica 6.0. Для сравнения групп по признакам с распределением, отличным от нормального, применяли критерий Манна—Уитни. При сравнении качественных признаков использовали критерий χ2. Для оценки связи бинарного признака с одним или несколькими количественными или качественными признаками применяли логистический регрессионный анализ. В многофакторный регрессионный анализ включали переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составляли меньше 0,1. Многофакторный анализ выполняли пошаговым методом. При этом первоначально выделяли признак, наиболее тесно связанный с изучаемым исходом. Включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне α≤0,1. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Более чем у 50% пациентов с СД имелось ожирение, в то время как во 2-й группе ожирением страдали лишь 1/3 больных (p<0,001). Распространенность и длительность АГ была выше у пациентов с СД (p<0,05). У них же отмечена более высокая распространенность хронической ишемии головного мозга (p=0,012). Пациенты в сравниваемых группах перед операцией КШ одинаково часто получали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, ацетилсалициловую кислоту (р>0,05).
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов (n=667)
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде медианы (Ме); АГ — артериальная гипертензия; ИМТ — индекс массы тела; ИМ — инфаркт миокарда; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ХИГМ — хроническая ишемия головного мозга.
СД тяжелого течения был выявлен у 23,7% пациентов 1-й группы, средней степени тяжести — у 42,9%, впервые выявленный и легкого течения — у 33,4%. До госпитализации 27,7% пациентов с СД не получали сахароснижающих препаратов (ССП). В виде монотерапии или комбинации ССП получали 57,6% пациентов с СД, из них препараты группы сульфанилмочевины — 51,5%, бигуаниды — 21,4%, тиазолидиндионы — 0,7%. Инсулинотерапия до госпитализации проводилась у 14,7% пациентов, на этапе предоперационной подготовки инсулин получали 68,8% больных СД. Медиана уровня гликированного гемоглобина у пациентов с СД составила 6,0%, медиана уровня глюкозы в крови в течение суток — 7,2 ммоль/л.
Операции КШ в условиях искусственного кровообращения (ИК) проводили у 77,3% пациентов 1-й группы и 66,5% — 2-й группы (р>0,05), у остальных выполняли операции на работающем сердце. Изолированные операции КШ проведены у 94,1 и 92,1% пациентов с СД и без СД соответственно. Группы были сопоставимы по частоте применения ИК и проведения сочетанных операций (линейная вентрикулопластика, радиочастотная абляция, коррекция клапанного порока, имплантации электрокардиостимулятора).
При анализе предоперационных лабораторных данных у пациентов с СД выявлена более высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и более низкие медианы уровня эритроцитов и гемоглобина (р<0,05), тем не менее находившиеся в пределах референсных значений (табл. 2). В то же время в группе СД медиана уровня фибриногена была статистически значимо выше (р=0,005), а частичное активированное тромбопластическое время — меньше, чем у пациентов без СД (р=0,008).
Таблица 2. Лабораторные показатели
Примечание. СОЭ — скорость оседания эритроцитов; ПТИ — протромбиновый индекс; АЧТВ — активированное частичное тромбопластическое время; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
При анализе данных ЭхоКГ объемы, размеры и фракция выброса левого желудочка были сопоставимы в группах сравнения (табл. 3), в то время как частота митральной регургитации была значимо выше у больных СД (р=0,032).
Таблица 3. Данные инструментальных исследований
Примечание. ЛЖ — левый желудочек; ТИМ — толщина интимы—медии; БЦА — брахиоцефальные артерии; ВСА — внутренняя сонная артерия; АНК — артерии нижних конечностей; КГ — коронарография; ЛКА — левая коронарная артерия; МФА — мультифокальный атеросклероз.
По результатам ЦДС экстракраниальных отделов БЦА в обеих группах выявлена высокая частота увеличения толщины интимы—медии (ТИМ), но в группе СД утолщение ТИМ встречалось значимо чаще (92 и 77% соответственно; р=0,001) Медиана данного показателя в группе СД составила 1,2 мм, что оказалось значимо выше, чем у пациентов без СД (1,1 мм; р<0,001). Стенозы сонных артерий (30% и более) были выявлены у каждого третьего пациента с СД (см. табл. 3), в то время как в группе без СД — у каждого четвертого (р=0,009).
При анализе данных инструментальных исследований аорты и АНК поражение ее и подвздошных артерий в обеих группах встречалось с одинаковой частотой. В то же время поражение бедренных артерий у пациентов с СД встречалось значимо чаще (р=0,009), как и поражение большеберцовых артерий (р<0,001). При оценке общего числа стенозов АНК на любом уровне у пациентов с СД 2-го типа они также отмечались чаще (26,8%), чем в группе контроля (14,3%; р<0,001).
При анализе результатов КГ поражение одного магистрального сосуда встречалось в группе СД значимо реже (р=0,006), в то время как наиболее неблагоприятное трехсосудистое поражение у пациентов с СД выявлялось чаще — в 41,6% случаев, у пациентов без СД 2-го типа — в 29,1% случаев (р<0,001). Частота гемодинамически значимого стеноза ЛКА в группе СД также была значительно выше — 21,8% против 15,4% во 2-й группе (р=0,035). Более чем у 50% пациентов с СД имелось трехсосудистое или стволовое поражение либо их сочетание (см. табл. 3).
При анализе результатов инструментального исследования всех артериальных бассейнов МФА выявлялся у 46,1% пациентов с СД и у 33,1% пациентов без СД 2-го типа (р<0,001). Поражение одного (только коронарного) артериального бассейна чаще выявлялось у пациентов без СД 2-го типа (р=0,0001). Максимальное число пораженных артериальных бассейнов (3 и 4) наблюдалось значимо чаще (р<0,001) в группе СД.
Для выявления предикторов МФА проведен регрессионный анализ (табл. 4). По результатам однофакторного анализа выявлены следующие потенциальные предикторы МФА: увеличение ТИМ (на каждый 0,1 мм), хроническая почечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, СД 2-го типа, трехсосудистое или стволовое поражение КА, курение, возраст (на каждый год), длительность СД 2-го типа (на каждый год), уровень креатинина сыворотки крови (увеличение на каждый 1 мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации — СКФ (снижение на каждый 1 мл/мин/1,73 м2), СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2. При проведении многофакторного анализа (см. табл. 4) независимое влияние на выявление МФА сохранилось лишь ТИМ, СД 2-го типа и наличия ОНМК в анамнезе. При увеличении ТИМ на каждый 0,1 мм вероятность выявления стенозов в нескольких артериальных бассейнах одновременно возрастала в 5 раз, при наличии ОНМК в анамнезе — в 4,5 раза, а при наличии СД 2-го типа — в 3 раза.
Таблица 4. Предикторы МФА
Примечание. МФА — мультифокальный атеросклероз; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; ТИМ — толщина интимы—медии; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; КА — коронарная артерия; СД — сахарный диабет; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
Обсуждение
В настоящем исследовании показано, что МФА у больных ИБС перед проведением КШ при наличии сопутствующего СД 2-го типа встречается чаще, чем у больных контрольной группы, сопоставимой с основной по полу и возрасту. Пациенты с СД чаще страдали ожирением, АГ, у них были выше, чем в контрольной группе, уровень фибриногена и мочевины в плазме крови, а также СОЭ.
Взаимосвязь СД с атеросклерозом различной локализации. Известно, что СД повышает частоту выявления атеросклероза всех локализаций (КА, цереброваскулярные артерии, АНК). До последнего времени неблагоприятное влияние СД рассматривали для каждого сосудистого бассейна отдельно [10]. Примером такого подхода является исследование, в котором сопоставляли влияние наличия АГ и/или СД на преимущественное поражение сосудистых бассейнов. Только у больных СД отмечено существенно более частое выявление атеросклероза АНК (p<0,001), чем других локализаций, для АГ таких закономерностей не обнаружено [15]. Другим направлением исследований было изучение взаимосвязи проявлений субклинического атеросклероза (ТИМ и/или лодыжечно-плечевой индекс — ЛПИ) с поражением КА у больных СД [16]. Например, показано, что как увеличение ТИМ [17], так и ЛПИ менее 0,9 [16] связаны с более выраженным поражением КА у больных СД.
Еще один подход заключался в изучении влияния СД на динамику атеросклеротического процесса в различных сосудистых бассейнах. С этой целью зачастую использовали оценку ТИМ и/или ЛПИ в динамике. При этом было показано, что увеличение ТИМ в сонных артериях зависело от ИМТ, массы тела, диастолического артериального давления (АД) и возраста [18]. Снижение в динамике ЛПИ (как критерия периферического атеросклероза) было обусловлено уровнем холестерина высокой плотности, систолического АД и длительностью СД [18]. Нельзя исключить, что влияние различных факторов на прогрессирование атеросклероза было обусловлено не только анатомической областью, но и разной диагностической ценностью использованных маркеров субклинического атеросклероза. Показатель ТИМ в сонных артериях — надежный критерий выраженности атеросклероза, в том числе мультифокального [19], имеющий в том числе прогностическое значение [20]. В то же время ЛПИ у больных СД может недостаточно точно отражать динамику процесса. Дело в том, что при СД отмечается повышение жесткости АНК за счет кальцификации медии [21], артерии становятся «несжимаемыми», что приводит к повышению ЛПИ до 1,3—1,4 и более [22]. Как представляется, при менее выраженном поражении медии у больных СД может наблюдаться феномен «псевдонормализации» ЛПИ (по аналогии с диастолической функцией левого желудочка). В клинической практике случаи нормальных значений ЛПИ при проявлениях атеросклероза АНК у больных СД встречаются нередко [23]. Об этом свидетельствуют и данные исследования, в котором при верификации периферического атеросклероза с помощью магнитно-резонансной ангиографии чувствительность ЛПИ (при <0,9) в выявлении стенозов артерий таза и нижних конечностей 50% и более составила всего 20% для правой стороны и 15% для левой, при специфичности 99% [24]. По-видимому, у больных СД более корректно использовать оценку в динамике ТИМ в бедренных артериях [25], а не ЛПИ.
Изучение взаимосвязи СД с МФА, понимаемым как наличие значимых стенозов в двух или более артериальных бассейнах, до настоящего времени практически не проводилось. Вероятно, это связано с тем, что в очень большом проценте случаев поражение артериальных бассейнов может протекать бессимптомно, носит субклинический характер и поэтому обусловливает необходимость целенаправленного обследования больных. Например, у больных перед проведением сосудистых операций на некоронарных сосудистых бассейнах выявлены стенозы 70% и более, по крайней мере, в одной КА в 74,6% случаев, причем у 20,8% больных симптомы ИБС отсутствовали [26]. Лишь в последние годы стали появляться исследования с целенаправленным выявлением МФА [1, 8, 9, 19, 20, 27], особенно после получения результатов исследовании REACH [3, 28]. При поражении одного артериального бассейна частота выявления СД составила 15,7%, при МФА различной локализации — 24,4—42,2% [19], что подтверждает влияние СД на МФА. В одной из работ у больных с поражением трех артериальных бассейнов СД выявлен в 77,5% случаев [27], однако выборка в этом исследовании была сформирована для изучения вопроса о корреляции СД и АГ с вариантами МФА и его результаты не могут быть распространены на всю популяцию больных МФА.
Механизм влияния СД на распространенность атеросклероза. Если причины и механизмы ускоренного развития атеросклероза при СД изучались достаточно давно [10], то прямого изучения механизмов реализации влияния СД на наличие МФА в приведенном понимании до настоящего времени практически не проводилось.
Одним из возможных механизмов связи между СД и МФА могут быть явления субклинического неспецифического воспаления, присущие больным СД [10, 29] и отмечаемые у пациентов с МФА [8]. Так, у больных СД показана взаимосвязь между уровнем циркулирующей растворимой молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и ТИМ (r=0,5) [30]. Ранее выявлена ассоциация уровня высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) с двумя приведенными выше параметрами у больных СД [31]. Показано также, что у больных СД концентрация провоспалительного маркера интерлейкина-6 при поражении 2—3 коронарных артерий была выше, чем при однососудистом поражении (p<0,05) [32]. Действительно, у больных с сочетанием атеросклероза КА с поражением одного или нескольких артериальных бассейнов отмечается более высокий, чем у больных только с коронарной патологией, уровень СРБ; у этих пациентов также отмечено влияние СД на уровень СРБ [33]. Кроме того, у больных ИБС с СД по сравнению с больными без СД выявлено меньшее число тучных клеток при морфологическом исследовании стенки КА, что отражало более выраженные воспалительные иммунологические нарушения атеросклеротических бляшек при СД [34]. Более высокий уровень фибриногена и СОЭ в группе больных СД в нашем исследовании вполне согласуется с этими данными. На первый взгляд, расходятся с этими представлениями результаты исследования, в котором у больных СД факторами, связанными с низкими значениями ЛПИ, были возраст, курение, более высокий уровень лейкоцитов и более низкий ИМТ, но не маркеры субклинического воспаления [35]. Однако использованный в этой работе показатель ЛПИ в качестве критерия наличия атеросклероза АНК имеет определенные ограничения, что могло сказаться на полученных взаимосвязях.
Другими возможными механизмами влияния СД на распространенность атеросклероза могут быть ухудшение функции эндотелия [10], других показателей гомеостаза, генетические факторы. Кроме того, выявлена взаимосвязь между нарушением функции почек (СКФ и стадия болезни почек) и ТИМ у больных СД [36]. В нашей работе также отмечены более высокие уровни мочевины у больных СД по сравнению с группой больных ИБС без СД.
Еще один фактор возможной взаимосвязи СД и МФА был выявлен в проведенном нами ранее исследовании, в котором показана высокая распространенность типа личности Д, характеризующего уровень психологического дистресса, у больных МФА [9]. При этом наличие психологического дистресса (или типа личности Д) опосредовало влияние СД на наличие МФА. У пациентов с другим типом личности, отличным от типа Д, МФА встречался в 33,6% случаев при СД и в 29,5% случаев без СД. При сочетании типа личности Д и СД МФА выявлялся в 92,6% случаев, у больных с типом Д без СД — в 75,5% случаев (р<0,05). На наличие МФА независимое влияние оказывали только два фактора — СД (относительный риск — ОР 1,948 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,012 до 3,749; р=0,04) и тип личности Д (ОР 15,042 при 95% ДИ от 6,98 до 32,4; р=0,00001) [9]. Влияние типа личности Д на распространенность атеросклероза можно объяснить более высоким уровнем маркеров субклинического воспаления, выявленным у пациентов с такими личностными особенностями [37]. Кроме того, лица с типом личности Д характеризуются склонностью скрывать свои жалобы, поздним обращением к врачу по поводу заболевания, низкой приверженностью к врачебным рекомендациям [38]. Последний фактор может иметь особенное значение для взаимосвязи СД и МФА. Так, плохой контроль СД сочетается с увеличением ТИМ даже у больных молодого возраста, у которых возрастание уровня гликированного гемоглобина на 1% связано с 30% увеличением ТИМ [39]. Кроме того, показано, что контроль факторов риска у больных СД различался в зависимости от преимущественно пораженного атеросклерозом сосудистого бассейна. Среди больных СД с клиническими признаками периферического атеросклероза (и как можно смело предположить, МФА) было меньше пациентов, достигших целевых значений систолического АД и уровня глюкозы [40].
Данные настоящего исследования помогают глубже понять причины проявления атеросклероза как мультифокального поражения и роль СД в этом процессе. В связи с полученными нами данными выявление СД должно сопровождаться активными поисками признаков субклинического атеросклеротического поражения артерий различных сосудистых бассейнов [41]. В случае выявления признаков МФА такие пациенты с СД нуждаются в особом внимании врачей, проведении активных целенаправленных лечебных и профилактических мероприятий. При этом следует учитывать и личностные особенности пациентов с СД и МФА, у которых наиболее часто встречаются проявления психологического дистресса [42], ухудшающие возможность контакта с пациентами.
Заключение
Среди больных ишемической болезнью сердца перед проведением коронарного шунтирования мультифокальный атеросклероз встречается у 46,1% больных с сахарным диабетом и у 33,1% больных без сахарного диабета, сопоставимых по полу и возрасту. Пациенты с сахарным диабетом по сравнению с контрольной группой чаще страдают ожирением, артериальной гипертензией, имеют более высокие уровни фибриногена и мочевины в плазме крови, а также скорость оседания эритроцитов. Наличие сахарного диабета ассоциируется с большей толщиной интимы—медии, более частым выявлением атеросклероза артерий нижних конечностей, трехсосудистого поражения коронарных артерий и стеноза коронарных артерий. Пациенты с сахарным диабетом нуждаются в целенаправленном обследовании для выявления у них признаков мультифокального атеросклероза в целях проведения соответствующих лечебных и профилактических вмешательств.
