XXI в. считается веком эффективного, безопасного, доказательного и мультидисциплинарного подхода к лечению заболеваний. В современном столетии этиологию, патогенез и лечение патологических процессов рассматривают на стыке различных наук.
Spina bifida – это наиболее часто встречающаяся аномалия развития центральной нервной системы, которая диагностируется у 1 из 1000 плодов на сроке беременности 12 недель [1], приводящая к пожизненной инвалидизации. Данный порок возникает вследствие нарушения нейруляции на 3–4-й неделе эмбриогенеза.
Патогенез spina bifida до конца не ясен, но известно о многих факторах риска, включая генетические и эпигенетические [2]. Хромосомные аномалии, такие как трисомия 13, 18 и триплоидия, составляют менее 10% всех случаев дефектов нервной трубки (ДНТ) [3], в то время как несиндромальные изолированные случаи составляют подавляющее большинство и возникают спорадически [4]. По данным литературы, женщины с диагностированной spina bifida у плода в предыдущую беременность имеют эмпирический риск рецидива 3% при следующей беременности, однако этот риск возрастает до 10% после зачатия второго эмбриона с ДНТ [4].
Некоторые типы ДНТ имеют гендерную предрасположенность: так, у плодов женского пола spina bifida встречается достоверно чаще, предполагается, из-за связанного с полом генетического или эпигенетического воздействия. Влияния одного фактора в отдельности недостаточно для нарушения нормального процесса нейруляции, но сочетание нескольких факторов оказывает синергический эффект, ведущий к аномальному эмбриональному фенотипу [5]. Помимо участия генетических факторов в реализации ДНТ, важно учитывать воздействие окружающей среды. К модифицируемым факторам риска относятся: дефицит фолиевой кислоты, витамина В12, витамина С, избыточное употребление кофеина, алкоголя, никотина, прием вальпроевой кислоты, гипертермия (сауна, горячая вода, лихорадка), ожирение, гиперглюкоземия. Несмотря на реализуемые программы по приему фолиевой кислоты на прегравидарном этапе и в I триместре беременности, существуют фолатрезистентные формы spina bifida.
Различают spina bifida occulta (закрытая) и aperta (открытая). Открытая spina bifida может быть представлена несколькими типами: с формированием грыжевого выпячивания через дефект позвоночника и вышележащих тканей (менингоцеле – с жидкостным содержимым; менингомиелоцеле – в состав дополнительно входит ткань спинного мозга) и без формирования грыжевого выпячивания (рахишизис – самая тяжелая форма, при которой спинной мозг остается открытым в спинномозговом канале).
Открытые формы spina bifida имеют крайне вариабельный прогноз, зависящий от уровня поражения. Клинические проявления включают неврологические, моторные, желудочно-кишечные, урологические, кожные и ортопедические нарушения [6]. Больше 75% детей с менингомиелоцеле и рахишизисом имеют мальформацию Арнольда–Киари II типа (МАК II), для которой характерно вклинение мозжечка и ствола мозга в большое затылочное отверстие. Это приводит в дальнейшем к развитию гидроцефалии, требующей постнатального вентрикуло-перитонеального шунтирования, ассоциированного с высоким риском инфицирования, и усугубляющей в значительной степени течение основного заболевания.
До 1950-х гг. уровень смертности детей с менингомиелоцеле составлял около 90%. Однако благодаря развитию медицины, в том числе хирургических вмешательств, выживаемость значительно улучшилась, и уровень смертности снизился до 24–51% в начале 2000-х гг. [7–9]. Недавние отчеты 2011 и 2019 гг. показали, что уровень смертности зависит от социально-экономического статуса страны и колеблется от 2,15 до 37% [10, 11]. К ведущим причинам смерти относятся инфекционные осложнения, гидроцефалия и осложнения, связанные с МАК II. Среди пациентов с диагнозом гидроцефалии общая выживаемость составила 56%, тогда как у лиц без нее была заметно выше и составила 86,7% [12]. В случаях симптоматического течения МАК II уровень смертности увеличивается до 25%. В 30% случаев летальный исход наступал в течение первых трех месяцев жизни. Структура причин летального исхода включала инфекцию центральной нервной системы, кардио-респираторные нарушения, почечную недостаточность, и более чем в 30% случаев этиология оставалась неизвестной [13–15].
Spina bifida в большинстве случаев может быть диагностирована на этапе внутриутробного развития во время ультразвукового исследования, начиная с I триместра беременности, однако в большинстве случаев порок обнаруживается во II триместре. Возможность пренатальной диагностики пороков развития нервной трубки продолжает оставаться актуальной задачей, несмотря на значительный прорыв в ранней диагностике хромосомных аномалий и пороков развития [16–18]. Учитывая прогресс последних десятилетий в области фетальной медицины и возможность внутриутробной коррекции открытых форм spina bifida, диагностический фокус данной патологии сместился на внутричерепные критерии. Классическими ультразвуковыми признаками МАК II являются: форма черепа «лимон», деформация мозжечка по типу «банан» вследствие его вклинения в большое затылочное отверстие, вентрикуломегалия, открытая спинномозговая грыжа (менингомиелоцеле или рахишизис). В многочисленных исследованиях последних лет выявлена ассоциация спинального дизрафизма с различными структурными аномалиями центральной нервной системы (нарушение миграции нейронов, дисплазия мозжечка и мозолистого тела) [19–27].
Стандартное лечение менингомиелоцеле включает хирургическое закрытие дефекта после рождения в первые 48 ч жизни [28]. Фетальная хирургия стала вершиной развития медицины в области лечения открытых форм spina bifida. Данные о том, что амниотическая жидкость оказывает длительное токсическое действие и приводит к прогрессирующему разрушению обнаженной нервной ткани, привели к проведению этически и хирургически сложного передового исследования XXI в. Преимущества и недостатки внутриутробной коррекции стали известны в 2011 г., когда впервые были опубликованы результаты многоцентрового проспективного рандомизированного исследования (MOMS trial). В данной работе сравнили исходы при внутриутробном закрытии менингомиелоцеле и после родоразрешения. Исследование было прекращено преждевременно из-за явного преимущества пренатальной коррекции. Внутриутробное лечение приводило к снижению необходимости вентрикуло-перитонеального шунтирования, регрессу грыжи заднего мозга, улучшению психического развития и двигательных функций, а также повышало вероятность самостоятельной ходьбы ребенка [29]. Успех исследования MOMS стал знаковым достижением в области медицины плода и установил новый стандарт в международной области хирургии матери и плода. В 2021 г. было опубликовано исследование MOMS 2, в котором было проведено сравнение детей из MOMS trial в возрасте от 5 до 10 лет. В результате исследования были получены обнадеживающие данные: дети, которым оперировали менингомиелоцеле внутриутробно, чаще ходили без ортопедических или вспомогательных приспособлений (29% против 11%; р=0,06), имели более высокие средние функционально-реабилитационные баллы при оценке сенсорно-неврологических показателей (92±9 против 85±18; р<0,001), реже возникало вклинивание заднего мозга (60% против 87%; р<0,001), реже требовалось вентрикуло-
перитонеальное шунтирование из-за гидроцефалии (49% против 85%, р<0,001), а пациентам с установленными шунтами реже выполнялась их ревизия (47% против 70%; р=0,02), чем в постнатальной группе. Родители детей с внутриутробной коррекцией сообщали о более высоком среднем показателе качества жизни [30]. Полученные результаты доказывают эффективность и важность своевременного внутриутробного лечения менингомиелоцеле.
Первая внутриутробная коррекция менингомиелоцеле в ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ была выполнена в феврале 2019 г. совместно с нейрохирургами из института педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева под руководством опытного хирурга, специализирующегося на данных видах операций, профессора Сержио Кавайлеро из федерального университета Сан-Паулу (Бразилия).
Материалы и методы
В период с февраля 2019 г. по сентябрь 2023 г. на базе Центра было проведено 30 внутриутробных коррекций открытых форм spina bifida. Гестационный срок устанавливался по данным копчико-теменного размера во время ультразвукового скрининга I триместра беременности. Всем плодам проводились экспертное исследование анатомии, расширенная двухмерная эхокардиография, морфометрическая оценка структур головного мозга и допплерометрия. Ультразвуковое исследование проводилось с помощью двухмерного конвексного датчика 3,5 МГц и конвексного 3D-датчика с частотой 5–9 МГц на аппаратах Voluson E8 и Samsung Medison WS80.
Все пациентки прошли перинатальный консилиум на базе Центра, в ходе которого были разъяснены преимущества, риски и возможные осложнения лечения in utero с последующим получением добровольного информированного согласия на хирургическое лечение. На этапе предоперационной подготовки проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование в условиях стационара, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ) плода, амниоцентез для проведения хромосомного микроматричного анализа.
Клинические данные о состоянии детей были получены при осмотре и обследовании новорожденных в условиях стационарного лечения в ОРИТН1 и ОПННД2 ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ, а также с помощью медицинских карт и/или телефонного опроса родителей и/или врачей по месту жительства. Оценка психомоторного развития детей (познавательные функции, речь, моторика) проводилась по шкале CAT/CLAMS [21].
Статистический анализ
Накопление, корректировка, систематизация исходной информации осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.6.5 (ООО «Статтех», Россия). За критический уровень достоверности нулевой гипотезы принимали р<0,05 (95% уровень достоверности). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивались путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.
Ход операции
Операция проводится мультидисциплинарной бригадой, включающей акушеров-гинекологов, нейрохирургов из научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева, специалиста ультразвуковой диагностики, анестезиолога-реаниматолога, докторов из отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных.
Операцию условно можно разделить на три этапа: первый и третий – акушерские, второй – нейрохирургический. Первый этап включает послойное вскрытие передней брюшной стенки, экстериоризацию матки. Под ультразвуковой навигацией определяются расположение плацентарной ткани, частота сердечных сокращений плода. При необходимости производится поворот плода. После выбора оптимального места для выполнения разреза на матку накладываются 2 отдельные лигатуры, между которыми производят разрез с помощью монополярного коагулятора, далее накладываются 4 зажима «Алиса» и производится фиксация околоплодных оболочек отдельными викриловыми швами. Стенка матки между швами рассекается ножницами, и обнажается плод. Плод обезболивается путем внутримышечного введения раствора фентанила с последующей оценкой частоты сердечных сокращений плода с помощью ультразвукового исследования и регулярно на протяжении всего оперативного вмешательства. Второй этап выполняется нейрохирургами. Подпаянный участок спинного мозга отсепаровывается от грыжевого мешка, производится погружение спинного мозга в спинномозговой канал, выполняется пластика местными тканями, кожный покров восстанавливается отдельными узловыми швами (рис. 1). Во время всей операции производится восполнение вытекающей амниотической жидкости подогретым стерильным физиологическим раствором. С целью снижения гнойно-септических осложнений интраамниотически вводится антибактериальный препарат. Третий этап заключается в послойном восстановлении целостности матки и передней брюшной стенки. В конце оперативного вмешательства производится контрольная оценка частоты сердечных сокращений плода и количества околоплодных вод.
Результаты
МАК II была диагностирована у всех исследуемых плодов в сроке 19–21 недель. При этом во всех случаях были выявлены общепринятые эхографические признаки МАК II: вклинение мозжечка в большое затылочное отверстие с признаком его деформации (форма «банан»), изменение конфигурации костей черепа (форма «лимон»), вентрикуломегалия, наличие спинномозговой грыжи позвоночника (рис. 2). У большинства плодов начальный уровень расположения spina bifida (миеломенингоцеле/рахишизис) определялся с позвонков L2–L3.
Для всех 30 плодов были характерны изменения: вентрикуломегалия (10–17 мм независимо от уровня поражения спинного мозга), «клювовидный» тектум (крыша мозга), «заостренные» затылочные рога боковых желудочков, задержка формирования борозд. У всех плодов определялось незначительное укорочение длины мозолистого тела, из которых у 3/30 (10%) пациентов диагностирована его дисгенезия, у 1/30 (3,3%) – частичная агенезия. У половины плодов определялось дорсальное кистообразное расширение III желудочка, что подтверждает гипотезу об ослаблении каудальной части мозолистого тела при данном пороке. У 6/30 (20%) плодов была выявлена агенезия прозрачных перегородок.
Эхографическая оценка структур головного мозга после внутриутробной коррекции выявила ряд характерных особенностей. У большинства плодов отмечено увеличение размеров боковых желудочков через 6 недель после операции на 2–3 мм без нарастания вплоть до момента родоразрешения. У 1 плода с выраженной голопрозэнцефалией развилась гидроцефалия. Каудальное смещение миндалин мозжечка без вклинения в большое затылочное отверстие определялось во всех случаях. При этом большая цистерна (размеры 2–3 мм) визуализировалась у половины исследуемых.
В 80% случаев (24 пациента) отмечалась аномальная оперкулизация сильвиевой щели.
В 100% случаев (30 пациенток) беременные были родоразрешены путем операции кесарева сечения. В 28/30 (93,3%) случаях родоразрешение было выполнено в экстренном порядке. Показаниями для родоразрешения послужили: начало регулярной родовой деятельности в 11/30 (36,7%) случаях, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – в 4/30 (13,3%), подозрение на несостоятельность рубца на матке после коррекции – в 3/30 (10%), преждевременный разрыв плодных оболочек – в 9/30 (30%) случаях, из которых 4/9 (44,4%) беременности пролонгировались в отделении патологии беременности под контролем клинико-лабораторного обследования и тестов функциональной диагностики до развития регулярной родовой деятельности. Средний возраст беременных составил 32,5 (5,6) года, 8/30 (26,7%) женщин были первобеременными. Средний срок беременности при выполнении внутриутробного лечения составил 24,2 (0,7) недели, при родоразрешении – 33,3 (2,4) недели (табл. 1).
Под наблюдением находятся 27 детей; 3/30 (10%) летальных исхода в раннем неонатальном периоде по причине недоношенности. Самому старшему ребенку 4,5 года. После рождения 28/30 новорожденных (2 пациентки были родоразрешены по месту жительства) получали лечение в ОРИТН и ОПННД ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ, где с диагностической целью проводились ультразвуковое исследование центральной нервной системы, почек и мочевого пузыря, консультации нейрохирургом, неврологом, ортопедом, МРТ. При контрольной МРТ МАК II купирована в 100% случаев. При выписке каждый пациент получал маршрутный лист с рекомендациями.
Дальнейшее наблюдение пациентов проводилось в очном или заочном форматах в связи с удаленностью регионов: нервно-психическое и моторное развитие оценивалось по международной шкале «The Cognitive Adaptive Test/Clinical Linguistic and Auditory Milestone Scale» (CAT/CLAMS), которая адаптирована в России, в отличие от Bayley III Scale, которая применяется во всех международных исследованиях, но на момент написания статьи не прошла адаптацию и валидацию в Российской Федерации. Данные шкалы хорошо коррелируют между собой, высокочувствительны и специфичны. Наблюдение нейрохирургом также осуществлялось в очно-заочном формате: пациенты предоставляли данные нейросонографии и МРТ в декретированные сроки.
Проведение ликворошунтирующей операции потребовалось лишь одному ребенку в связи с внутрижелудочковым кровоизлиянием (3,7%), МАК II купировалась в 100% случаев после рождения (табл. 2). Устранение фиксации спинного мозга проведено 7/27 (25,9%) пациентам (табл. 2). Оценка особенностей развития пациентов показала значимый эффект по сравнению с традиционным подходом. Из 27 детей 24 ребенка достигли возраста 12 месяцев и больше. Основным критерием успешности фетальных операций являются вертикализация, самостоятельная ходьба, ходьба с поддержкой, которые наблюдались у 12/24 (50%), 5/24 (20,8%), 5/24 (20,8%) детей соответственно. Важно отметить, что 10/30 пациентов (33,3%) – это пациенты с самой тяжелой формой spina bifida – рахишизисом. Повторное ушивание дефекта шва потребовалось в 1/27 (3,7%) случае.
Оценка когнитивных функций по шкале CAT/CLAMS показала, что у 95% наших пациентов показатели варьировали в диапазоне от 85 до 100%, что соответствует норме. Данная тенденция сохраняется по мере взросления ребенка.
Обсуждение
Это первое исследование, оценивающее результаты внутриутробной коррекции открытых форм spina bifida, выполненной на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ, по сравнению с международным исследованием MOMS. Мы показали, что полученные нами акушерские и неонатальные исходы сопоставимы с результатами MOMS trial, а неврологические исходы даже превосходят.
Большинство оцениваемых параметров статистически значимо не отличались между сравниваемыми группами. Однако некоторые показатели имели достоверную разницу. Несмотря на то что в когорте наших пациенток чаще встречались такие осложнения, как преждевременный разрыв плодных оболочек (30% против 46%, p=0,105), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (13,3% против 6%, p=0,240), достоверной разницы получено не было.
Преждевременные роды – наиболее частое осложнение внутриутробной коррекции открытых форм spina bifida. В нашем исследовании в 40% случаев произошли поздние преждевременные роды (34+0–36+6 недель), которые ассоциированы с наиболее благоприятными неонатальными исходами. Средний срок беременности на момент родоразрешения статистически значимо не отличался (p=0,205) и составил 33,3 и 34,1 недели соответственно. При оценке срока родов мы выявили, что частота родоразрешения на сроке беременности менее 30 недель в группе наших пациенток и группе MOMS была сопоставима и составила 10 и 13% соответственно (p=1,000). На сроке 30–34 недели оперативные роды произошли у 60% в нашей группе против 33% группы MOMS trial; полученная разница имела статистическую значимость (p=0,011). На сроке 35–36 недель родоразрешены 20% беременных нашей группы против 33% MOMS (p=0,123). В доношенном сроке оперативные роды произошли в 10% случаев нашей группы против 21% группы MOMS (p=0,246). Средняя масса тела новорожденных нашей группы составила 2120,3 г и статистически значимо не отличалась от группы MOMS (2383 г, p=0,058).
В нашей группе не были диагностированы такие акушерские осложнения, как хориоамнионит, эндометрит, сепсис, разрыв матки, материнская смертность.
Мы выявили у всех плодов с МАК II, кроме общеизвестных эхографических особенностей, структурные изменения головного мозга, включающие в себя аномалию мозолистого тела, изменение конфигурации тектума, нарушение формирования борозд, межполушарную голопрозэнцефалию, дорсальное расширение III желудочка. Полученные данные коррелируют с результатами других исследований [5–12].
Выявленное при динамическом ультразвуковом исследовании изменение топографии структур задней черепной ямки после внутриутробной коррекции spina bifida, а именно отсутствие вклинения мозжечка в большое затылочное отверстие, формирование большой цистерны, стабильные размеры боковых желудочков, свидетельствует о восстановлении ликворообмена у данной категории пациентов.
Купирование МАК II в 100% случаев к моменту рождения имеет большое значение, так как исключает необходимость еще одного оперативного вмешательства – декомпрессии задней черепной ямки, в отличие от пациентов, оперированных после рождения (около 40%); кроме того, есть ряд публикаций, посвященных снижению способности к обучению у пациентов с МАК II. Устранение фиксации спинного мозга проведено в 25,9% и значимо не отличалось от группы MOMS trial (p=0,154).
В нашем исследовании в 33,3% случаев внутриутробное оперативное лечение проводилось плодам с рахишизисом. Известно, что не оперированные пренатально дети рождаются с полным параличом нижних конечностей и грубым нарушением функций тазовых органов, и, к сожалению, последующие оперативные вмешательства не приводят к улучшению функций, а лишь направлены на восстановление анатомической целостности системы. Наши пациенты после фетальной коррекции в возрасте 1 года и старше вертикализируются.
Заключение
Открытые формы spina bifida являются чрезвычайно сложным пороком, ассоциированным с огромным количеством патологий как центральной нервной системы, так и других органов и систем. Комплексный междисциплинарный подход к внутриутробному лечению менингомиелоцеле и рахишизиса, а также отработанный алгоритм последующей реабилитации обеспечивают наиболее благоприятные исходы для детей с открытыми формами spina bifida. Полученные нами результаты подтверждают необходимость дальнейшего продолжения развития фетальной хирургии в Российской Федерации. Медицинское сообщество должно изменить отношение к данной когорте больных как к синдромальной и малоперспективной, так как это приводит к усугублению инвалидизации и снижению качества жизни детей со spina bifida и их семей.
