Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции

Загидуллин Н.Ш., Валеева К.Ф., Гассанов Н., Загидуллин Ш.З.
ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Росздрава, 45000 Уфа, ул. Ленина, д. 3; Кельнская университетская клиника, клиника внутренних болезней III

Эндотелий сосудов является не просто барьером, разграничивающим кровь и внесосудистое русло, но и источником большого количества медиаторов, регулирующих различные функции организма, причем среди них оксид азота является одним из самых важных. Дисфункция эндотелия развивается при целом ряде патологических процессов: сахарном диабете, курении, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и способствует повышению частоты развития сердечно сосудистых заболеваний. Одним из наиболее известных маркеров дисфункции эндотелия является микроальбуминурия. Для лечения дисфункции эндотелия используются как медикаментозные, так и немедикаментозные средства. Антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента как в отдельности, так и в составе комбинированной терапии способны в максимальной степени уменьшить микроальбуминурию.

дисфункция эндотелия

оксид азота

антигипертензивная терапия

Плейотропные эффекты эндотелия сосудов

На протяжении многих лет эндотелий сосудов считался лишь барьером, который отграничивает кровь от околососудистого русла. Однако со временем появилось все больше данных о том, что он играет активную роль в регуляции гемостаза, клеточного обмена, доставки питательных веществ и сосудистого тонуса, т.е. оказывает плейотропные эффекты. Эндотелиальные клетки являются высоко метаболически активными и играют важную роль во многих физиологических функциях, включая контроль над сосудистым тонусом, транспортом клеток крови, гемостатическим балансом, проницаемостью, пролиферацией, выживаемостью, врожденным и приобретенным иммунитетом [1—3]. Полагают, что эндотелий может находиться в двух состояниях: покоя или активации. Согласно данной гипотезе, неактивные эндотелиальные клетки обладают антикоагулянтным, антиадгезивным и сосудорасширяющим фенотипом, тогда как активированные — прокоагулянтным, проадгезивным и сосудосуживающим эффектами (рис. 1). Активация эндотелиальных клеток вызывает экспрессию воспалительных медиаторов и молекул адгезии клетки, изменяет концентрацию и/или активность белков, вовлеченных в процесс регуляции тонуса сосудов, например тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), уменьшает уровень антикоагулянта тромбомодулина [1], способствуя увеличению выработки тромбина и формированию фибрина (прокоагулянтный фенотип).

Рисунок 1. Схема, иллюстрирующая гипотезу, согласно которой эндотелий сосудов может находиться в двух состояниях: покоя или активации.

Оксид азота (NO)

Эндотелиальные клетки способны синтезировать как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие вещества. Основными сосудорасширяющими факторами, вырабатываемыми эндотелием, являются оксид азота (NO), простациклин и эндотелиальный фактор гиперполяризации, причем первый из них является наиболее важным. Открытие в 1980 г. способности NO вызывать расширение сосудов привело к революции в сосудистой биологии [4]. NO синтезируется эндотелиальной NO-синтазой (eNOS) [5] и способен ингибировать воспаление, пролиферацию клеток сосудистого эндотелия, адгезию тромбоцитов. NO является ключевым эндотелиальным фактором релаксации, играющим центральную роль в обеспечении сосудистого тонуса и реактивности, и высвобождается как в покое, так и при стимуляции множеством различных веществ [4] и механическом стрессе стенки сосудов [5]. В дополнение к тому, что он является главным фактором, определяющим базальный тонус гладких мышц сосудов, NO оппонирует мощным сосудосуживающим факторам, синтезируемым в эндотелии, таким как ангиотензин II и эндотелин-1. NO является важнейшим медиатором взаимодействия клеток и играет существенную роль в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления (АД) [2, 3].

Дисфункция эндотелия

Так как спектр активности эндотелиальных клеток многогранен и включает несколько систем организма, то и дисфункция эндотелия (ДЭ) может влиять на различные органы и системы организма. Когда нарушается сосудистый баланс между факторами расслабления и сокращения в пользу последнего, то происходят суживание сосудов, адгезия лейкоцитов, активация тромбоцитов, ускорение свободнорадикального окисления, усиление коагуляции, тромбоз, сосудистое воспаление и возникновение атеросклеротических изменений. ДЭ проявляется, прежде всего, в нарушении регуляции диаметра сосудов, например, парадоксальной вазоконстрикцией на введение ацетилхолина и метахолина. Кроме того, к ДЭ относят ускорение пассажа макромолекул через мембрану эндотелиальных клеток [2—4, 6], увеличение или уменьшение продукции вазоактивных факторов, вызывающих патологическую вазоконстрикцию/дилатацию, увеличение предтромбозной и/или прокоагулянтной активности.

ДЭ была описана при многих сердечно-сосудистых и метаболических нарушениях, таких как артериальная гипертензия (АГ), распространенный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), дислипидемия, сахарный диабет (СД) 1-го и 2-го типов. Кроме того, ДЭ является предпосылкой возникновения многих из перечисленных заболеваний. Например, патологическая вазоконстрикция часто определяется на месте будущих атеросклеротических бляшек [4, 6, 7]. ДЭ является одним из самых ранних признаков поражения сосудов и обычно обнаруживается прежде, чем проявляется любой ангиографический признак поражения сосудов или характеризуется увеличением толщины комплекса интима—медиа сосудов по данным ультразвукового исследования.

ДЭ при некоторых патологических состояниях и факторах риска

Атеросклероз. Считается, что атеросклероз является результатом комбинации ДЭ и воспаления в стенке сосудов [8—10] (рис. 2). Активация эндотелия и его дисфункция возможны при определенных гемодинамических условиях, таких как продолжительное напряжение сосудистой стенки. Эти же условия ответственны за формирование бляшки и нарушение ее стабильности в экспериментальных моделях на мышах. Напряжение сосудистой стенки увеличивает экспрессию эндотелина-1 (ЭТ-1) и уменьшает степень активности эндотелиальной NO-синтазы [11]. Увеличение экспрессии ЭТ-1 может привести к сосудистому воспалению, которое является ведущим элементом на всех стадиях атеросклероза. ЭТ-1 вызывает экспрессию молекул адгезии в изолированных эндотелиальных клетках, индуцируя сосудистое воспаление и повышение окислительного стресса. В ряде экспериментальных моделей атеросклероза у животных признаки воспаления встречаются в совокупности с начинающимся накоплением липидов в стенке артерий.

Рисунок 2. Взаимосвязи ДЭ с некоторыми заболеваниями и факторами риска, связанными с поражением сосудистой стенки.

ДЭ - дисфункция эндотелия; СД - сахарный диабет; АГ - артериальная гипертензия.

СД. Снижение способности к продукции NO специфической синтетазой было продемонстрировано в эксперименте, когда эндотелиальные клетки исследовались при повышении уровня глюкозы in vitro или in vivo[12]. Существует доказательная база, указывающая на то, что ДЭ при СД связана с развитием микроангиопатии и атеросклероза. Эта зависимость особенно выражена при наличии нефропатии и СД 1-го типа. У таких пациентов обнаруживается большое количество как функциональных, так и лабораторных маркеров: спонтанная вазодилатация, увеличение в крови уровня фактора Виллебранда, тромбомодулина, селектина и т.п. [1, 13]. Обнаружение ДЭ при СД 1-го типа демонстрирует очень высокий риск развития микро- и макроангиопатий, а СД, в свою очередь, предрасполагает к ДЭ. Снижение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) было подтверждено на примерах гипергликемических животных и пациентов с СД 1-го и 2-го типов.

АГ. Хронический дисбаланс между эндотелиальными факторами расслабления и сокращения может привести к патологической вазодилатации и вазоконстрикции, что часто проявляется в развитии АГ. При АГ значительно нарушается ЭЗВД и NO теряет способность к удержанию сосудистого тонуса в состоянии расслабления [13]. Это происходит при повышении артериального давления (АД) как в экспериментальных моделях у животных [14, 15], так и in vivo у человека [16, 17]. Окислительный стресс и механическое напряжение в стенке сосудов и их ремоделирование могут способствовать уменьшению биодоступности NO и ограничить тем самым ЭЗВД. Кроме того, было показано, что АГ, вызванная чрезмерным потреблением поваренной соли, также связана с ДЭ [18].

Гиперлипидемия. Высокий уровень холестерина (ХС) в сыворотке крови вызывает повреждение эндотелия. При этом продукция NO сосудами увеличивается, а его биоактивность резко падает. При данном патологическом состоянии в крови отмечается гиперпродукция эндотелием продуктов свободнорадикального окисления, что не только инактивирует NO, но и может также усилить процессы перекисного окисления липопротеидов низкой плотности, а замыкание этого порочного круга вызывает дальнейшее повреждение мембраны клеток [19]. Было показано, что уровень ХС обратно пропорционален степени ЭЗВД. Поэтому понижение уровня ХС до нормального может усилить продукцию и выработку эндотелием NO и, следовательно, улучшить функцию эндотелия. Кроме того, было показано, что снижение уровня ХС увеличивает ЭЗВД не только при повышенном уровне ХС, но и в случае, если эти показатели не выходили за границы нормы [20].

Курение. Было неоднократно показано, что курение тесно связано с ДЭ. Исследования сосудов предплечья продемонстрировали уменьшение ЭЗВД сосудов у курильщиков. Существуют данные о том, что курение вызывает окислительное повреждение, модифицируя липопротеиды и, таким образом, вероятно, инактивирует NO. Табачный дым содержит множество веществ, таких как никотин и свободные радикалы, которые неблагоприятно влияют на эндотелиальную вазомоторную функцию с помощью различных механизмов [21, 22].

Эректильная дисфункция. У мужчин, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, эректильная дисфункция являются чрезвычайно распространенной проблемой. Считается, что половые расстройства сосудистого происхождения занимают у мужчин 2-е место по частоте после таковых, обусловленных психогенными факторами [23]. Общая частота нарушений половой функции у мужчин с заболеваниями сердца и сосудов достигает 30—48% [24, 25]. Существует также тесная связь отдельных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, гиперхолестеринемия и СД) как со степенью тяжести поражений коронарных артерий, так и с развитием и степенью тяжести эректильной дисфункции. Большое значение в патогенезе половых дисфункций у мужчин с сердечно-сосудистой патологией имеет ДЭ, приводящая к снижению эластичности кавернозных тел, а также артерий, кровоснабжающих половой член [26]. При этом нередко васкулогенная эректильная дисфункция возникает раньше, чем иные проявления атеросклероза (в первую очередь ИБС), поэтому ряд авторов рассматривают ее как маркер высокого риска новых сосудистых осложнений [27].

Коррекция ДЭ

Поскольку ДЭ является полиэтиологичным синдромом, существует и множество терапевтических подходов к ее коррекции. Критериями эффективности коррекции ДЭ на фоне длительной терапии является уменьшение частоты выявления ее маркеров.

Маркерами ДЭ могут служить следующие тесты:

— Пробы на плечевой артерии.

— Лодыжечно-плечевой индекс.

— Определение фактора Виллебранда и С-реактивного белка, а также ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦИК) и др.

— Микроальбуминурия (МАУ).

МАУ — один из самых высокочувствительных маркеров ЭД. Ее определение можно проводить как количественным, так и полуколичественным методами с помощью тест-полосок. МАУ является ранним маркером риска развития сердечнососудистых событий и, как было показано выше, сосудистых поражений в различных группах населения, независимо от того, есть ли у них другие факторы риска, такие как СД или нефропатия [28]. Снижение частоты развития МАУ в популяции может приводить к уменьшению частоты развития сердечно-сосудистых событий и нефропатии. Предотвращение (или замедление развития) ДЭ и, соответственно, ее маркера МАУ — одна из ключевых целей рено-, кардио- и вазопротекции [29]. При этом чрезвычайно важна своевременность диагностики, а также первичной и вторичной профилактики МАУ (рис. 3), особенно у больных СД.

Рисунок 3. Влияние своевременности назначения нефропротективной лекарственной терапии на прогноз фильтрационной способности почек у больных СД с МАУ [по R.T. Gansevoort, P.E. de Jong, 2009].

СД - сахарный диабет; МАУ - микроальбуминурия.

Рассмотрим возможности терапии ДЭ в отношении снижения уровня маркеров ДЭ как критериев эффективности терапии.

Антигипертензивная терапия

Антигипертензивная терапия улучшает функцию эндотелия, что подтверждено на различных моделях гипертензии [30, 31]. В данном случае выражение «антигипертензивная терапия» будет относиться скорее к применению антигипертензивных средств, способных оказывать положительное влияние как на АД, так как и на ДЭ. При этом возможно использование данных препаратов с профилактической целью и при «нормальном» АД за счет их плейотропных эффектов. Рассмотрим некоторые из них.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). По данным экспериментальных исследований, в патогенезе МАУ большую роль играет ангиотензин II, который увеличивает внутрикапиллярное давление и поражает селективную функцию клубочкового барьера. Это приводит к увеличенной ультрафильтрации белка и его движению в просвет сосуда, что в долгосрочной перспективе способствует усугублению поражения почек, независимо от основного заболевания [32]. В клинических исследованиях была однозначно показана необходимость блокады ренин-ангиотензиновой системы у больных с МАУ примерно также, как назначение β-адреноблокаторов при ИБС. Ингибиторы АПФ задерживают прогрессирование МАУ у больных СД 1-го [33] и 2-го типов [34] и уменьшают частоту развития уремии и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД 1-го типа при диабетической нефропатии [35]. По данным исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), терапия ингибитором АПФ рамиприлом способствовала уменьшению частоты развития МАУ на 20%, что привело к уменьшению частоты развития сердечно-сосудистых конечных точек (инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистая смерть) на 21% [36].

В настоящее время также накоплено достаточно данных об эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) у пациентов с СД 2-го типа и диабетической нефропатией. В частности, в 2 крупных рандомизированных исследованиях была показана ренопротективная эффективность БРА у пациентов с СД 2-го типа. В исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) 1715 пациентов с АГ, СД 2-го типа и диабетической нефропатией были рандомизированы для получения ирбесартана (300 мг/сут), амлодипина (10 мг/сут) или плацебо [37]. Через 2,5 года после начала лечения в группе больных, получавших ирбесартан, выявлено снижение риска удвоения уровня креатинина в плазме на 37% без существенных изменений в группе плацебо.

β-Адреноблокаторы. У больных с поражением почек назначение β-адреноблокаторов (метопролола и атенолола) не привело к уменьшению МАУ. Однако современные β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, такие как карведилол и небиволол, оказывал более позитивные эффекты на гемодинамику почек вследствие положительного действия на α₁-рецепторы [38]. В крупном рандомизированном клиническом исследовании GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) на фоне базовой терапии ингибитором АПФ/ БРА у 1235 пациентов с СД и подтвержденной АГ сравнивались влияние карведилола и метопролола на МАУ. После 5 мес терапии АД уменьшалось в одинаковой степени в обеих группах, но в группе карведилола было выявлено большее сокращение МАУ (на 16,2%). У получавших карведилол пациентов со следами белка в моче прогрессирование МАУ уменьшилось на 47% больше, чем у пациентов, получавших метопролол [39, 40]. Одним из возможных объяснений влияния карведилола, направленного на предотвращение МАУ, может быть его антиоксидантное действие, которое потенциально способно уменьшить проницаемость сосудистой стенки. Карведилол может задерживать развитие МАУ за счет 2 механизмов: за счет угнетения воспалительных процессов в сосудистом русле, а также снижения АД.

Диуретики. Хотя мочегонные средства достоверно снижают АД, большинство из них не дают антипротеинурический эффект [34, 35]. Комбинация тиазидных диуретиков с лекарственными средствами, блокирующими АПФ, используется в большей части исследований у больных АГ, СД в сочетании с диабетической нефропатией [41, 42] и для снижения и достижения целевого АД более эффективна, чем каждое из этих лекарственных средств в отдельности. Однако среди мочегонных средств в режиме монотерапии только антагонисты альдостерона (спиронолактон) уменьшали протеинурию [43] и оказывали аддитивный эффект при использовании в комбинации с ингибиторами АПФ или БРА у больных с СД 1-го и 2-го типов [44, 45]. Эти эффекты спиронолактона были показаны в двойном слепом исследовании на 59 пациентах с СД 2-го типа с базовой терапией ингибитором АПФ или БРА [46]. В группе спиронолактона, в отличие от группы контроля, соотношение альбумина к креатинину мочи уменьшилось на 40%.

Антагонисты кальция. Было неоднократно показано, что существуют различия между разными классами антагонистов кальция и, соответственно, их влиянием на МАУ [47]. В частности, в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что верапамил и дилтиазем замедляют прогрессирование нефропатии значительно эффективнее, чем β-адреноблокаторы, и их ренопротективный эффект был сравним с действием ингибитора АПФ лизиноприла [48, 49]. Мета-анализ рандомизированных испытаний с дигидро- и недигидропиридиновыми антагонистами кальция показал, что у больных АГ с МАУ недигидропиридиновые антагонисты кальция оказались на 30% более эффективны в снижении протеинурии при сопоставимом контроле АД. В частности, в эксперименте недигидропиридиновые антагонисты кальция уменьшали внутрикапиллярную гипертонию и улучшали клубочковую селективность кровемочевого барьера.

На основе некоторых экспериментальных и клинических исследований было показано, что недигидропиридиновые антагонисты кальция верапамил и дилтиазем обладают ренопротективным потенциалом, хотя и несколько меньшим, чем ингибиторы АПФ/БРА [48, 50]. Прямое сравнение между антагонистами кальция и БРА было предпринято в исследовании MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan), когда 332 пациента с СД 2-го типа и МАУ были рандомизированы для приема вальсартана 80 мг/сут или амлодипина 5 мг/сут. Через 24 нед МАУ определялась только у 56% больных в группе вальсартана и в у 92% — в группе амлодипина (р<0,001).

Комбинированная антигипертензивная терапия. Высокая распространенность АГ и МАУ обусловливают в большинстве случаях необходимость использования комбинированной терапии, особенно у больных с поражением почек и с СД. Комбинированная терапия может воздействовать на разные звенья патогенеза заболевания, приводя к синергическому эффекту как в отношении МАУ, так и в снижении АД. Кроме того, комбинированная терапия способствует уменьшению побочных эффектов каждого из лекарственных средств за счет меньшей дозировки и, наконец, улучшает переносимость и приверженность больных к лечению.

Ведущая роль ингибиторов АПФ/БРА в фиксированных комбинациях не подвергается сомнению. В последнее время все чаще в качестве второго препарата выбирают антагонист кальция. Действительно, было показано, что сочетание ингибиторов АПФ и верапамила СР или дилтиазема дает синергический ренопротективный эффект [36, 51]. В экспериментах на собаках с искусственно вызванным СД постоянная комбинация ингибитора АПФ с недигидропиридиновыми антагонистами кальция эффективно снижала АД, протеинурию и предотвращала развитие гломерулосклероза в большей степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности; подобные эффекты отмечались и у крыс. Проведенные исследования также показали, что комбинация ингибиторов АПФ и антагонистов кальция у лиц с АГ и СД 2-го типа с начальной [51] или имеющейся нефропатией [35] уменьшает концентрацию альбумина в моче более эффективно, чем каждый из этих средств в отдельности. У пациентов с СД 2-го типа монотерапия лизиноприлом или верапамилом СР сопровождалась снижением выделения белка с 5,8 до 2,7 г/сут [34]. При использовании половины дозы обоих препаратов (16 мг лизиноприла и 187 мг верапамила длительного действия) наблюдался достоверно больший антипротеинурический эффект — от 6,8 до 1,7 г/сут. В целом комбинация ингибиторов АПФ с антагонистами кальция приводит к дополнительному сокращению на 18—20% выделения белка с мочой, которое нельзя объяснить только снижением АД.

Фиксированная комбинация трандолаприл 2 мг + верапамил СР 180 мг (тарка, Эбботт) пролонгирует период до возникновения персистирующей МАУ у пациентов с АГ и СД 2-го типа. В исследовании BENEDICT (The BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial) вошли 1204 пациента с АГ и СД 2-го типа без поражения почек [52]. По сравнению с группой плацебо в группе, получавшей комбинацию трандолаприла и верапамила, время до развития персистирующей МАУ увеличилось в 2,1—2,5 раза. У пациентов, принимавших трандолаприл, частота развития МАУ составила 5,7—6,0%, а в группе плацебо — 10%. Таким образом, использование комбинации трандолаприла и верапамила позволило снизить частоту развития МАУ на 61% (рис. 4), что является в доступных исследованиях лучшим показателем для всех ингибиторов АПФ/БРА. Преимущества сочетания трандолаприл + верапамил в отношении МАУ или протеинурии были показаны еще в нескольких небольших исследованиях. Комбинация трандолаприла и верапамила снизила протеинурию и/или альбуминурию в одном неконтролируемом или 2 контролируемых и рандомизированных исследованиях [36, 53]. В частности, в последнем было показано большее снижение частоты развития МАУ в группе, получавшей комбинацию трандолаприла и верапамила, чем при применении комбинации атенолол + хлорталидон.

Рисунок 4. Результаты исследования, сравнивающего антипротеинурический эффект фиксированной комбинации верапамила СР/трандолаприла и каждого из фармакологических агентов в отдельности у 37 пациентов с АГ с СД 2-го типа и диабетической нефропатией [по G.L. Bakris et al., 1998].

АГ — артериальная гипертензия; СД — сахарный диабет.

Такая высокая эффективность комбинации в отношении ДЭ стимулировала экспериментальные исследования комбинации трандолаприла и верапамила. В частности, H. Takase и соавт. (1996) показали, что при длительном лечении верапамилом или трандолаприлом возможно ограничение увеличения АД и нарушения релаксации эндотелия в ответ на введение ацетилхолина в брыжеечных и почечных артериях при ингибировании синтеза NO. Изолированное снижение АД недостаточно для того, чтобы улучшить функцию эндотелия у лиц с АГ [54], однако сосудистая система способна компенсировать недостаточность синтеза NO через альтернативные сосудорасширяющие механизмы, в частности за счет блокады верапамилом базальной NO-синтазы. Там же было показано, что сочетание верапамила и трандолаприла улучшает вазодилатацию только при длительной терапии и эффекты сохраняются в течение продолжительного времени после отмены препарата.

При терапии ингибиторами АПФ или ингибиторами АПФ в комбинации с верапамилом СР большое значение придается положительному воздействию на функцию эндотелия и вазопротективному эффекту. В частности, в открытом исследовании с участием 25 пациентов с мягкой и умеренной АГ в течение 12 нед изучалось антигипертензивное действие и влияние комбинации трандолаприла и верапамила на функцию эндотелия с помощью оценки ЭЗВД манжеточной пробой [55]. Помимо достоверного снижения АД, данная терапия привела к достоверному увеличению ЭЗВД плечевой артерии на 7,6% (р<0,05). В связи с этими данными трандолаприл + верапамил является одной из наиболее показанных комбинаций при терапии пациентов с нарушением функции эндотелия и АГ, в частности у курильщиков с наличием АГ [56], пациентов с метаболическим синдромом и СД [57, 58].

Другие средства

Отказ от курения, рациональное питание, регулярная дозируемая физическая нагрузка как сами по себе, так и в комбинации с лекарственной терапией способны улучшить функцию эндотелия коронарных артерий, их перфузию и уменьшить прогрессирование атеросклероза [59]. Некоторыми исследователями было показано, что терапия инсулином частично восстанавливает функцию эндотелия у пациентов с ИБС и СД 2-го типа [60].

Превентивное использование статинов предотвращает смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ишемию миокарда, развитие инфаркта миокарда и инсульта, что связано не только с гипохо- лестеринемическими свойствами препарата, но и с их плейотропным действием на сосудистую стенку, в том числе с улучшением функции эндотелия, антиоксидантным и противовоспалительным действием. В нескольких исследованиях было показано уменьшение плотности сосудистой стенки за счет антиоксидантного и противовоспалительного эффектов статинов у пациентов как с гиперхолестеринемией, так и без нее [61, 62]. Улучшение ЭЗВД при лечении статинами является также следствием активации эндотелиальной eNOS. Кроме того, статины сдвигают баланс между вазоконстрикцией и дилатацией в сторону последней [63].

Заключение

Дисфункция эндотелия является важным полиэтиологичным и клиническим синдромом, имеющим значение в патогенезе атеросклероза, у больных сахарным диабетом, гипертонической болезнью, гиперлипидемией, у курильщиков и лиц с эректильной дисфункцией. Развитие данного патофизиологического синдрома множество исследователей связывают во многом с нарушением синтеза эндотелием оксида азота.

Исследуются несколько терапевтических стратегий, направленных на улучшение функции эндотелия при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и указанных выше патологических состояниях. Критериями эффективности воздействия на дисфункцию эндотелия считается позитивное влияние на ее некоторые маркеры: плече-лодыжечный индекс, пробу с гиперемией в области предплечья и т.п. Одним из самых удобных в определении и чувствительных маркеров дисфункции эндотелия является микроальбуминурия, прямо коррелирующая с частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

В качестве меры профилактики и коррекции дисфункции эндотелия следует рекомендовать немедикаментозные методы, такие как изменение образа жизни, снижение массы тела, достаточная физическая нагрузка и т.п. Из лекарственных средств положительное воздействие на дисфункцию эндотелия оказывают ингибиторы коэнзим А-редуктазы (статины) а также антигипертензивная терапия с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина и антагонистов кальция. Наиболее эффективным лекарственным средством для снижения микроальбуминурии, а значит и дисфункции эндотелия, является комбинация антагониста кальция верапамила 180 мг и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента трандолаприла 2 мг (тарка), оказывающая антигипертензивный синергический эффект и способная снизить микроальбуминурию на 62%.

Обзор выполнен при поддержке Госконтракта П1256 Федерального Агентства по Образованию в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России».

Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373—376.
Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature; 1993 362:801—809.
Vita J.A., Keaney J.F. Endothelial function: a barometer for cardiovascular risk? Circulation 2002;106:640—642.
Forstermann U, Munzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace. Circulation 2006;113:1708—1714.
Govers R., Rabelink T.J. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase. Am J Phsiol Renal Physiol 2001;280:F193—F206.
Aird W.C. Spatial and temporal dynamics of the endothelium. J Thromb Haemost 2005;3:1392—1406.
Massimo V., Lorenzo C., Francesco C. Effects of olmesartan on endothelial function. High Blood Pressure Cardiov Prev 2007;14:221—227.
Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115—126.
Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation in atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135—1143.
Verma S., Anderson T.J. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation 2002;105:546—549.
Thierry Z, Bouzourene K., Harrison V.J. et al. Influence of oscillatory and unidirectional flow environments on the expression of endothelin and nitric oxide synthase in cultured endothelial cells. Arterioscler Thrombos Vasc Biol 1998;18:686—692.
Huvers F.C., DeLeeuw P.W., Houben A.J. et al. Endothelium-dependent vasodilatation, plasma markers of endothelial function, and adrenergic vasoconstrictor responses in type 1 diabetes under near-normoglycemic conditions. Diabetes1999;48:1300—1307.
Schneider J.G., Tilly N., Hierl T. et al. Elevated plasma endothelin-1 levels in diabetes mellitus. Am J Hypertens 2002;15:967—972.
Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868—874.
Cheng C, Tempel D., van Haperen R. et al. Atherosclerotic lesion size and vulnerability are determined by patterns of fluid shear stress. Circulation 2006;113:2744—2753.
Li H., Cybulsky M.I., Gimbrone Jr M.A., Libby P. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit endothelium. Arterioscler Thromb 1993;13:197—204.
Lee R.T., Yamamoto C., Feng Y. et al. Mechanical strain induces specific changes in the synthesis and organization of proteoglycans by vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2001;276:13847—13851.
Zhou M.S., Schulman I.H., Raij L. Vascular inflammation, insulin resistance, and endothelial dysfunction in salt-sensitive hypertension: role of nuclear factor kappa B activation. J Hypertens 2009. [Epub ahead of print].
O’ Brien S.F., Watts G.F., Playaford D.A. et al. Low-density lipoprotein size, high-density lipoprotein concentration, and endothelial dysfunction in non- insulindependent diabetes. Diab Med 1997;14:974—978.
Vogel R.A., Corretti M.C., Plotnick G.D. Changes in flow-mediated brachial artery vasoactivity with lowering of desirable cholesterol levels in healthy middle-aged men. Am J Cardiol 1996;77:37—40.
Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.S. et al. Agingis associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women. J Am Coll Cardiol 1994;24:471—476.
Urakami-Harasawa L., Shimokawa H., Nakashima M. et al. Importance of endothelium-derived hyperpolarizing factor in human arteries. J Clin Invest 1997;100:2793—2799.
GoldsteinI., Lue T.F., Padma-Nathan H. et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med 1998;338:1397—1404.
Grimm R.H. Jr, Grandits G.A., Prineas R.J. et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997;29:8—14.
Hanon O., Mounier-Vehier C., Fauvel J.P. et al. Sexual dysfunction in treated hypertensive patients. Results of a national survey. Arch Mal Coeur Vaiss 2002;95:673—677.
Алмазов В.Л., Беркови О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте. Кардиология 2001;5:26—31.
Montorsi F., Briganti A., Salonia A. et al. Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease. Eur Urol 2003;44:360—364.
Sarafidis P.A. Proteinuria: natural course, prognostic implications and therapeutic considerations. Minerva Med 2007;98:693—711.
Brown W.V. Microvascular complications of diabetes mellitus: renal protection accompanies cardiovascular protection. Am J Cardiol 2008;102:10L—13L.
Luscher T.F., Vanhoutte P.M. Antihypertensive therapy normalizes endothelium-dependent relaxations in salt-induced hypertension of the rat. Hypertension 1987;9:III-193—III-197.
Clozel M., Kuhn H., Hefti F. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and of hydralazine on endothelial function in hypertensive rats. Hypertension 1990;16:532—540.
ZhangZ., Shahinfar S., Keane W.F. et al. Importance of baseline distribution of protein uriain renal outcomes trials: lessons from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) study. J Am Soc Nephrol 2005;16:1775—1780.
Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J 2000;321:1440—1444.
Bohlen L., de Court Weidmann P. Comparative study of the effect of ACE inhibitorsand other antihypertensive agents on proteinuria in diabetic patients. Am J Hypertens 1994;7:84S—92S.
Bakris G.L., Barnhill B.W., Sadler R. Treatment of arterial hypertension in diabetic humans: importance of therapeutic selection. Kidney Int 1992;41:912—919.
Bakris G.L., Weir M.R., De Quattro V., McMahon F.G. Effects of an ACE inhibitor/calcium channel antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998;54:1283—1289.
Smith A.C., Toto R., Bakris G.L. Differential effects of calcium channel blockers on sizes electivity of proteinuria in diabetic glomerulopathy. Kidney Int 1998;54:889—896.
Hart P.D., Bakris G.L. Should beta-blockers be used to controlhy pretension in people with chronic kidney disease? Semin Nephrol 2007;27:555—564.
Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227—2236.
Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Differential effects of beta- blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes. Hypertension 2005;46:1309—1315.
Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin- converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456—1462.
Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861—869.
Rachmani R., SlavachevskyI., Amit M. et al. The effectof spironolactone, cilazapril and their combination on albuminuria in patients with hypertension and diabetic nephropathy is independent of blood pressure reduction: a randomized controlled study. Diabet Med 2004;21:471—475.
Sato A., Hayashi K., Naruse M., Saruta T. Effectiveness of aldosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. Hypertension 2003;41:64—68.
Van den Meiracker A.H., Baggen R.G., Pauli S. et al. Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy: Effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens 2006;24:2285—2292.
Han S.Y., Kim C.H., Kim H.S. et al. Spironolactone prevents diabetic nephropathy through an anti-inflammatory mechanism in type 2 diabetic rats. J Am Soc Nephrol 2006;17:1362—1372.
Giordano M., Sanders L.R., Castellino P. et al. Effect of alpha-adrenergic blockers, ACE inhibitors, and calcium channel antagonists on renal function in hypertensive noninsulin-dependent diabetic patients. Nephron 1996;72:44—453.
Spangle J.G., Bell R.A., Summerson J.H., Konen J.C. Correlates of abnormal urinary albumin excretion rates among primary care patients with essential hypertension. J Am Board Fam Pract 1997;10:180—184.
Calo L.A., Semplicini A., Davis P.A. Antioxidant and antiinflammatory effect of carvedilol in mononuclear cells of hypertensive patients. Am J Med 2005;118:201—202.
Pontremoli R., Cheli V., Sofia A. et al. Prevalence of micro-and macroalbuminuria and their relationship with other cardiovascular risk factors in essential hypertension. Nephrol Dial Transplant 1995;10(Suppl6):6—9.
Fioretto P., Frigato F., Velussi M. et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on atrial natriuretic peptide release and action on albumin excretion rate in hypertensive insulindependent diabetic patients. Am J Hypertens 1992;5:837—846.
Remuzzi G., Macia M., Ruggenanti P. Impact of the blood pressure control and agiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on new-onset microalbminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the BENEDIKT trial. J Am Soc Nephrol 2006;17:3472—3481.
Rubio-Guerra A.F., Trevino-Gomezharper C., Rodriguez-Lopez L. et al. Renoprotective effects of the combination trandolapril/verapamil in petints with type 2 diabetes mellitus and hypertension. Clin Drug Invest 2002;22: 541—546.
Panza J.A., Quyyumi A.A., Callahan T.S., Epstein S.E. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1993;21:1145—1151.
Остроумова О.Д., Жукова О.В., Абакумов Ю.Е. и др. Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата трандолаприл/верапамил в качестве стартовой терапии у пациентов с артериальной гипертензией и утолщением комплекса интима—медиа сонных артерий. Кардиология 2008;11:36—41.
Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Особенности антигипертензивной терапии у курильщиков. Артериальная гипертензия 2009;4:23—28.
Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Значение фиксированной комбинации верапамил СР/трандолаприл в лечение пациентов с метаболическим синдромом: результаты исследования STAR. Кардиология 2007;9:65—70.
Ruilope L.M., de la Sierra A.,Moreno E. et al. Prospective comparison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetic patients uncontrolled on monotherapy. A randomized trial: the EDICTA study. J Hypertens 1999;17:1917—1923.
Hambrecht R., Wolf A., Gielen S. et al. Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2000;342:454—460.
Rask-Madsen N., Ihlemann T., Krarup E. et al. Insulin therapy improves insulin-stimulated endothelial function in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease. Diabetes 2001;50:2611—2618.
Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C- reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29—38.
Heart Protection Study Collaborative Group, MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7—22.
Vita J.A., Yeung A.C., Winniford M. et al. Effect of cholesterol-lowering therapy on coronary endothelial vasomotor function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102:846—851.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Росздрава, Уфа
Загидуллин Н.Ш. - д.м.н., ассистент кафедры.
Валеева К.Ф. - интерн кафедры.
Загидуллин Ш.З. - д.м.н., проф., зав. кафедрой.
Клиника внутренних болезней III Кельнской университетской клиники, Германия.
Гассанов Н. - ассистент клиники.
E-mail: znaufal@mail.ru.

Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции

Загидуллин Н.Ш., Валеева К.Ф., Гассанов Н., Загидуллин Ш.З.

Ключевые слова