ВВЕДЕНИЕ
Глюкокортикоиды (ГК) остаются краеугольным камнем в лечении воспалительных ревматических заболеваний благодаря их быстрому и мощному противовоспалительному действию. Однако их длительное применение сопряжено с хорошо известными рисками, такими как кумулятивная токсичность. Несмотря на текущие рекомендации, регламентирующие применение ГК, существует разрыв между руководствами и клинической практикой. В настоящее время продолжается обсуждение вопросов оптимизации снижения дозы ГК, их отмены и потенциально безопасного длительного применения в низких дозах при ревматических заболеваниях.
Диспансерное наблюдение за пациентами, которые длительно принимают ГК, осуществляется врачом-специалистом и врачом общей практики. Понимание врачом общей практики принципов назначения и использования ГК, осведомленность о возможных нежелательных и токсических эффектах такой терапии является основополагающим моментом эффективности и безопасности лечения ревматических заболеваний.
ОСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ КЛАССА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
В настоящее время наряду с природным ГК – гидрокортизоном – для системного использования доступно более 5 синтетических препаратов этой группы. ГК различаются между собой по выраженности противовоспалительной активности, минералокортикоидной активности и периоду полувыведения (табл. 1). Наиболее выраженной противовоспалительной активностью обладают дексаметазон и бетаметазон, что обусловливает также наиболее выраженное негативное действие этих лекарственных средств на лимфоидную ткань и кору надпочечников. В ревматологии при необходимости длительной ГК-терапии наиболее часто назначаются преднизолон и метилпреднизолон. Традиционно доза ГК рассчитывается по преднизолону. При комбинированном применении ГК и необходимости пересчета дозы препарата используются соответствующие коэффициенты (табл. 2).
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ В РЕВМАТОЛОГИИ
ГК широко используются в ревматологической практике для лечения системных заболеваний соединительной ткани, системных васкулитов и других иммуноопосредованных процессов.
Использование ГК в ревматологической практике должно согласовываться с общепринятым принципом, который гласит, что препараты этого класса следует назначать в минимальной эффективной дозе и в течение кратчайшего периода времени, а затем прекращать их применение, когда это клинически возможно. Однако данные регистров и когортных исследований свидетельствуют, что хроническая терапия ГК (>6 мес.) остается распространенным явлением [1]. К факторам, способствующим этому, относятся трудноизлечимое заболевание, обострения болезни во время снижения дозы, ограниченный доступ к терапии, позволяющей снизить дозу ГК, нежелание врачей или пациентов прекращать лечение, препятствия для внедрения терапии в соответствии с рекомендациями и другие барьеры [1]. Важную роль в своевременной отмене ГК играет своевременный мониторинг состояния пациента ревматологом. Например, при ревматоидном артрите в начале лечения рекомендуются ежемесячные осмотры врачом. При ограничении специализированной помощи и труднодоступности частых осмотров терапия ГК затягивается, упускаются возможности достижения ремиссии в связи со структурной прогрессией заболевания, и в последующем отмена препарата становится невозможной. Поэтому при ограничениях в доступности специализированной помощи врач общей практики может осуществлять мониторинг состояния пациента и принимать решение о снижении дозы и отмене ГК под супервизией ревматолога, что будет существенно влиять на развитие нежелательных явлений, связанных с их применением.
При некоторых ревматических заболеваниях, таких как системные васкулиты, системная красная волчанка, требуется длительное лечение низкими дозами ГК. Новые данные свидетельствуют о том, что, когда это клинически необходимо, более длительная терапия ГК в очень низких дозах (<5 мг/сут.) под тщательным наблюдением может обеспечить приемлемый профиль безопасности, хотя кумулятивные риски при этом сохраняются [1].
Сочетание болезнь-модифицирующих противоревматических лекарственных средств с очень низкими дозами ГК могут улучшить исходы заболевания, уменьшить частоту и тяжесть обострений при заболеваниях, поддающихся терапии ГК, с сохранением токсичности в приемлемых пределах.
Использование ГК при ревматических заболеваниях регламентировано международными рекомендациями (табл. 3).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ И МЕТОДЫ ИХ ОЦЕНКИ
Токсичность ГК остается наиболее важным аспектом их применения. Результаты клинических испытаний, популяционные исследования и анализы баз данных страховых случаев подтверждают высокую частоту нежелательных явлений, связанных с ГК, при различных заболеваниях [9–11]. Более того, данные популяционных исследований демонстрируют, что использование ГК в реальной клинической практике шире, чем в клинических испытаниях [12, 13]. В клинических исследованиях часто применяется агрессивное снижение дозы ГК для проверки эффективности экспериментальных методов лечения. В отличие от этого в клинической практике курсы индукции ремиссии часто значительно продлевают прием ГК, и многие пациенты получают хроническое лечение поддерживающими дозами ГК. Пациенты постоянно указывают на токсичность ГК как основную причину своего недовольства терапией [10, 14], а связанные с лечением осложнения воздействия этих препаратов признаются существенными факторами, влияющими на затраты систем здравоохранения [15, 16].
Все побочные эффекты при длительном системном использовании ГК могут быть разделены на короткосрочные и долгосрочные [1]. Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления приведены в таблице 4.
Количественная оценка токсичности ГК имеет решающее значение для ее снижения. Индекс токсичности ГК (GTI) как комплексный показатель распространенных динамических токсических эффектов этого класса лекарственных средств, важных для пациентов и врачей, был разработан для клинической оценки в исследованиях [17]. GTI отражает как кумулятивное ухудшение, так и совокупное изменение в каждой из своих областей здоровья, которые подразделяются на метаболические или клинические. Метаболические области определяются на основе жизненно важных показателей и лабораторных результатов. Клинические области, которые включают кожную токсичность, миопатию, нейропсихиатрические эффекты и инфекции, оцениваются во время осмотра пациента.
Также разработан индекс токсичности ГК, оцениваемый врачом – GTI-MD, который позволяет оценить изменение токсичности ГК между двумя временны́ми точками. Опросник GTI-MD включает индекс массы тела, толерантность к глюкозе, артериальное давление (АД) и раздел, касающийся липидного обмена. Эти четыре раздела были выбраны для анализа, поскольку они являются количественными и легко учитываемыми, что облегчает их применение в клинической практике. В этих четырех разделах данные, необходимые для оценки токсичности, включают рост, вес, систолическое и диастолическое АД, уровень гликированного гемоглобина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови. Намерение врача увеличить, уменьшить или не вносить изменений в дозы лекарственных препаратов для контроля толерантности к глюкозе, АД и липидного обмена также учитывается в опроснике GTI-MD.
Указанные индексы могут использоваться и в общей врачебной практике, что будет способствовать объективизации оценки токсичности ГК, а также акцентированию внимания врача общей практики на важных аспектах здоровья пациентов, получающих ГК.
РЕКОМЕНДАЦИИ EULAR ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ В СРЕДНИХ И ВЫСОКИХ ДОЗАХ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Для снижения риска развития нежелательных явлений Европейской противоревматической лигой (European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR) были разработаны рекомендации по использованию ГК-терапии в средних и высоких дозах (больше 7,5, но не выше 100 мг/сут. в эквиваленте по преднизолону) при ревматических заболеваниях. В итоге этим сообществом были сформулированы 9 рекомендаций [18].
1. Необходимо разъяснить пациенту (и его семье и/или лицам, осуществляющим уход) цель лечения средними и высокими дозами ГК и потенциальные риски, связанные с этим лечением.
Цель этой рекомендации – корректное информирование пациентов о терапии ГК, которое позволяет избежать необоснованных переживаний, повысить настороженность относительно нежелательных явлений и улучшить приверженность к лечению. Информацию для пациентов необходимо структурировать и предоставлять небольшими блоками.
2. Необходимо обсудить важность диеты, регулярных упражнений и ухода за ранами при лечении ГК.
Риск развития некоторых нежелательных явлений ГК может быть скомпенсирован коррекцией образа жизни. Физические упражнения служат эффективным средством профилактики остеопороза и рекомендованы для предупреждения развития глюкокортикоидного остеопороза. Также для профилактики остеопороза следует рекомендовать пациентам отказаться от курения, ограничить употребление алкоголя, обеспечить адекватное потребление кальция, тренировку мышечной силы и выполнение ежедневных упражнений, направленных на снижение веса. Учитывая, что прием ГК индуцирует атрофию кожи и повышает риск инфекций, требуются адекватные профилактические воздействия и надлежащий уход за ранами.
3. Пациенты с риском развития глюкокортикоидного остеопороза или его наличием должны получать адекватное лечение в профилактическом или терапевтическом режиме.
В целом все пациенты, которые начинают лечение ГК в средних или высоких дозах, имеют риск развития остеопороза. Профилактическое лечение следует начинать с назначения препаратов кальция и витамина D, поскольку ГК нарушают костный метаболизм путем ингибирования всасывания кальция в кишечнике и его реабсорбции в почечных канальцах. Бисфосфонаты также могут быть назначены уже на этом этапе. Лечение ГК в дозе больше 5 мг/кг по преднизолону может приводить к снижению плотности костной ткани и быстрому дозазависимому нарастанию риска переломов.
4. Пациенты и медперсонал должны получать адекватные практические советы при развитии супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, связанной с лечением ГК.
Риск надпочечниковой недостаточности должен учитываться при внезапном прекращении длительной терапии ГК, а также при острых заболеваниях и хирургических вмешательствах. Несмотря на то что супрессия оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники значительно варьирует среди больных, ее следует учитывать у любого пациента, который получает больше чем 7,5 мг/сут. (в эквиваленте преднизолона) больше чем 3 нед. Вероятность супрессии не может быть исключена при альтернирующем приеме ГК, при этом ее все еще сложно прогнозировать. Поэтому следует принимать во внимание то, что адекватная ГК-заместительная терапия рекомендована в острых ситуациях пациентам, которые длительно получают средние/высокие дозы ГК. Лечение ГК нельзя прекращать без постепенного уменьшения дозы. Нет убедительных доказательств по наличию преимуществ у специфической заместительной терапии либо у специальной стрессовой схемы лечения. В зависимости от клинической ситуации возможно повышение дозы ГК на 3 дня или перевод больного на внутривенное введение гидрокортизона (25 мг 2 раза/сут. для пациента, который получает 10 мг преднизолона, или 50 мг 3 раза/сут. для пациентов на высокой дозе ГК). Необходимость применения стрессовой схемы с высокими дозами ГК не была доказана, хотя в некоторых ситуациях она и может быть использована. Пациенты и медперсонал должны быть осведомлены о возможности развития надпочечниковой недостаточности и владеть знаниями о ее предотвращении.
5. Необходимо обучать врачей общей практики навыкам ведения пациентов на средних/высоких дозах ГК.
Врачи общей практики часто назначают терапию ГК, например, пациентам с полимиалгией, и имеют потребность в консультациях по поводу использования этой группы препаратов. В исследовании среди врачей общей практики было установлено, что им недостаточно руководства по использованию ГК при лечении обострения хронической обструктивной болезни легких и недостаточно знаний о возможных коморбидных состояниях. Поэтому имеет смысл создание ресурса для врачей общей практики по ведению пациентов, получающих средние/высокие дозы ГК. Настоящие рекомендации следует включить в руководства для врачей общей практики. Это не подразумевает, что врачи общей практики должны вести всех пациентов на средних/высоких дозах ГК, однако они должны владеть необходимыми навыками при консультировании по вопросам такого лечения.
6. До начала лечения средними/высокими дозами ГК необходимо учесть коморбидность (диабет, толерантность к глюкозе, сердечно-сосудистые заболевания, язвенную болезнь, инфекции, иммуносупрессию, факторы риска глаукомы и остеопороза) во избежание нежелательных явлений. Пациенты с такой коморбидностью требуют тщательного контроля соотношения «польза/риск».
Все пациенты с воспалительными ревматическими заболеваниями требуют мониторинга коморбидности.
Диабет и толерантность к глюкозе. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы до начала и в ходе лечения.
Сердечно-сосудистые заболевания. Оценка факторов кардиоваскулярного риска имеет большое значение не только для пациентов, начинающих терапию ГК, но и для всех больных с воспалительными заболеваниями.
Язвенная болезнь. Применение ГК ассоциировано с повышением риска язвенной болезни, особенно при их комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). В то же время ГК могут вести к уменьшению потребности в НПВП. Пациенты должны быть информированы о возможном риске развития язвы и принимать средства профилактики (например, ингибиторы протонной помпы), особенно при сопутствующем приеме НПВП и в пожилом возрасте.
Инфекционные заболевания и иммуносупрессия. Терапия ГК ассоциируется с установленным повышенным риском инфекции у пациентов с ревматоидным артритом. У этих же пациентов используется другая иммуносупрессивная терапия, что может увеличивать такой риск. Это предполагает необходимость учитывать вероятность развития инфекции до и во время терапии ГК. Возможно применение скрининговых тестов на инфекции, таких как квантифероновый тест или туберкулиновая кожная проба. Разработаны рекомендации по вакцинации у пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями [19].
Глаукома. ГК повышают внутриглазное давление и усугубляют существующую глаукому. Риск развития глаукомы является доза-зависимым. Поэтому пациентов следует опросить на наличие миопии высокой степени, диабета или наследственного анамнеза глаукомы. При наличии каких-либо из этих факторов необходимо дообследование у офтальмолога.
Остеопороз (см. рекомендации 2 и 3).
7. Необходимо выбрать подходящую начальную дозу ГК для достижения терапевтического ответа, принимая во внимание риск не получить желаемого результата.
В целом необходимая стартовая доза ГК зависит от тяжести заболевания, цели лечения и индивидуальных характеристик пациента, включая возраст, коморбидность и увеличение веса, что влияет на фармакокинетику, фармакодинамику и чувствительность к ГК.
8. Необходимость продолжения лечения ГК должна находиться на постоянном контроле, титрование дозы препаратов следует проводить на основании терапевтического ответа, учитывая риск недостаточного эффекта и развития нежелательных явлений.
Применение ГК может преследовать разные цели, достижение которых обеспечивается различными режимами и сроками терапии. Регулярный контроль ГК-терапии требуется для принятия решения о ее продолжении, повышении или снижении дозы вследствие изменений в течении заболевания.
9. Все пациенты должны быть обеспечены необходимым мониторингом за клинически значимыми нежелательными явлениями. Лечащий врач должен быть насторожен по поводу возможности развития диабета, гипертензии, увеличения веса, инфекций, остеопоротических переломов, остеонекроза, миопатии, офтальмологических и дерматологических заболеваний, нежелательных нейрофизиологических явлений.
Эти рекомендации в качестве руководства для ежедневной клинической практики призваны обеспечить безопасное использование ГК в средних и высоких дозах при ревматических заболеваниях. В них не полностью отражена значимость и уровень доказательности, но приведен логический порядок ведения пациента. У этих рекомендаций есть ряд ограничений, связанный с трудностями анализа большого количества гетерогенных исследований, в большей степени направленных на исследование эффективности, а не токсичности, развития нежелательных явлений и долговременной эффективности и безопасности лечения ГК. Создание этих рекомендаций имело целью обозначение общей перспективы применения ГК вне зависимости от заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Не вызывает сомнения необходимость внедрения персонализированного подхода при использовании ГК в ревматологии.
МОНИТОРИНГ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ ПРИ ТЕРАПИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ
Как уже подчеркивалось выше, врачи общей практики должны быть осведомлены об основных принципах терапии ГК и контроле безопасности их использования. Это не означает, что врачи общей практики должны вести всех пациентов на ГК, однако они должны владеть необходимыми навыками при консультировании по вопросам такого лечения и обеспечивать своевременный и адекватный мониторинг нежелательных явлений (табл. 5) [20].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение ГК служит неотъемлемой частью лечения иммуновоспалительных заболеваний, однако по-прежнему остается сложной и недостаточно изученной практикой. Выбор дозы и продолжительности лечения, принятие решения о необходимости применения пульс-терапии часто производится на основе личного клинического опыта врача-специалиста. Назначая ГК, врач должен основываться не только на рекомендациях по ведению конкретного заболевания, но и на индивидуальных особенностях пациента, учитывать коморбидную патологию и взвешивать соотношение «польза/риск». Использование индексов учета токсичности ГК в реальной клинической практике может объективизировать для врача нежелательные эффекты ГК, что будет способствовать их мониторингу, профилактике и своевременному лечению.
