Сохранение качества жизни женщин во время пери- и постменопаузы является приоритетной медико-социальной задачей. Закономерное угасание овариальной функции и прогрессирующий дефицит эстрогенов лежат в основе развития климактерического синдрома (КС), характеризующегося широким спектром проявлений: вазомоторными (приливы жара, ночной гипергидроз, ознобы), психоэмоциональными (раздражительность, тревога, депрессивные состояния), урогенитальными (сухость влагалища, диспареуния, рецидивирующие инфекции) и метаболическими нарушениями (остеопороз, сердечно-сосудистые риски) [1, 2]. В этот период частота вазомоторных симптомов варьирует от 40 до 80%, и у 28,5% женщин они имеют среднюю или тяжелую степень выраженности, что ассоциировано со снижением работоспособности и качества жизни [3].
Современные данные указывают на то, что вазомоторные симптомы являются не просто дискомфортным проявлением, но и независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Патофизиологической основой этой связи выступает эндотелиальная дисфункция – ключевое звено в развитии атеросклероза, артериальной гипертензии и тромбозов, которая прогрессирует на фоне эстрогенодефицита. Исследования показывают, что у женщин с приливами и ночной потливостью наблюдается более выраженное снижение функции эндотелия по сравнению с женщинами без этих симптомов. Метаанализы подтверждают, что у женщин в возрасте до 60 лет наличие вазомоторных симптомов ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт и инсульт, на 12% (ОР 1,12, 95% ДИ 1,05–1,19). Более того, тяжесть симптомов имеет дозозависимый эффект: выраженные приливы, длящиеся более 5 лет или начавшиеся до наступления менопаузы, ассоциированы с более высокими шансами выявления коронарного атеросклероза. Таким образом, приливы выступают в роли клинического маркера повышенного сосудистого риска, что делает их контроль не просто вопросом улучшения качества жизни, а важной стратегией профилактики сердечно-сосудистых осложнений [4].
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является золотым стандартом лечения КС. Однако ее применение нередко ограничено рядом абсолютных (гормонозависимые злокачественные новообразования, тромбоэмболические состояния, тяжелая патология печени и др.) и относительных противопоказаний. Кроме того, низкая приверженность пациенток гормональной терапии, обусловленная опасениями в отношении потенциальных рисков, определяют актуальность активного изучения и применения альтернативных, негормональных методов коррекции [5].
В 2025 г. были опубликованы обновленные клинические рекомендации «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», в которых фитоэстрогены впервые включены в перечень рекомендованных негормональных средств для купирования вазомоторных симптомов. Данное решение закрепило статус фитоэстрогенов как легитимных негормональных методов для коррекции КС [6].
Учитывая многофакторную роль эстрогенов в организме женщины, их дефицит выражается в значительной вариабельности климактерических проявлений, что требует мультитаргетного воздействия для их коррекции. Примером реализации комплексной стратегии служит биологически активная добавка (БАД) «Мабелль Плюс», в состав которой входят фитоэстрогены сои и красного клевера, ресвератрол и бета-аланин, флаволигнаны льна, а также 5‑гидрокситриптофан (5‑HTP), витамины и минералы. Фитоэстрогены оказывают селективное эстрогеноподобное действие, преимущественно через рецепторы ERβ, что обеспечивает высокий профиль безопасности в отношении эндометрия и молочных желез [7, 8]. Ресвератрол, относящийся к классу стильбеновых фитоэстрогенов, обладает слабой эстрогеноподобной активностью, однако его основное клиническое значение обусловлено антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Как «молекула долголетия», ресвератрол активирует сиртуины (SIRT1), что лежит в основе его кардиопротекторного, нейропротекторного и остеопротекторного действия [9, 10]. Бета-аланин, действуя как агонист глициновых рецепторов в терморегуляторном ядре гипоталамуса и в периферических сосудах, обеспечивает быстрый контроль приливов [11]. 5-HTP, являясь предшественником серотонина, способствует коррекции нарушений сна и стабилизации эмоционального фона [12]. Такой мультимодальный подход позволяет воздействовать на все ключевые звенья патогенеза КС.
Цель исследования: оценить влияние БАД «Мабелль Плюс» на динамику климактерических симптомов с учетом стадии старения репродуктивной системы по шкале STRAW +10 в течение 6 месяцев.
Материалы и методы
Дизайн исследования и участники
Проспективное неинтервенционное параллельное когортное исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (отделение эстетической гинекологии и реабилитации) в 2025 г. Руководителем исследования выступила д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ Аполихина И.А., соисследователем – к.м.н., врач акушер-гинеколог, с.н.с. Борис Д.А.
Набор пациентов (n=50) осуществлялся последовательно в две группы по 25 человек без рандомизации; решение о назначении и выборе негормонального метода принималось врачом до включения в исследование, что соответствует дизайну исследования и позволяет оценить эффективность и безопасность методов в реальной клинической практике. Длительность наблюдения за пациентками составила 180±5 дней.
Конечные точки
Первичная конечная точка: изменение общего количества приливов за сутки через 30 дней (Визит 2) по сравнению с исходным уровнем (Визит 1). Клинически значимым считали снижение на ≥2 прилива в сутки.
Вторичные конечные точки:
- изменение суммарного балла по шкале Грина через 6 месяцев (Визит 7);
- динамика подшкал (настроение, соматические расстройства, вазомоторные симптомы, интерес к сексу, нарушение сна);
- изменение индекса массы тела (ИМТ) к визитам 2 и 7;
- изменение индекса вагинального здоровья;
- безопасность (регистрация нежелательных реакций).
Исследуемые препараты (продукты)
Группа 1 (n=25): Мабелль Плюс (таблетки, покрытые оболочкой) по 1 таблетке 3 раза в день во время еды. Состав/содержание в трех таблетках: кальций (501 мг), бета-аланин (450 мг), экстракты семян льна, клевера лугового, сои, ресвератрол (50,1 мг), витамины E (30 мг), D₃ (15 мкг), B₆ (5,01 мг), фолиевая кислота (399 мкг), бор (5,01 мг), 5-гидрокситриптофан (69,9 мг). Изофлавоны (суммарно) – 150 мг в суточной дозе.
Группа 2 (n=25): однокомпонентная БАД, содержащая изофлавоны красного клевера (40 мг изофлавонов в капсуле), по 1 капсуле 3 раза в день во время еды (суточная доза 120 мг изофлавонов).
Критерии включения и исключения
В исследование включались женщины в возрасте 45–60 лет с диагнозом N95.1 (менопауза и климактерическое состояние у женщины), находящиеся в пери- или постменопаузе согласно критериям STRAW+10, имеющие климактерические симптомы легкой или средней степени тяжести по шкале Грина и вазомоторные симптомы (приливы, повышенная ночная потливость, ознобы). Критерии невключения: тяжелая степень КС, преждевременная недостаточность яичников, онкопатология в период лечения, беременность, кормление грудью, прием МГТ, других гормональных средств, нейролептиков, антидепрессантов или иных БАД для купирования симптомов менопаузы, наличие противопоказаний к исследуемым БАД, участие в другом клиническом исследовании.
Изучаемые параметры и методы оценки
Стадия репродуктивного старения: по шкале STRAW+10 (Визит 1).
Выраженность климактерического синдрома: по шкале Грина (Визиты 1, 2, 7). Оценивались суммарный балл, а также подшкалы: настроение (вопросы 1–11), соматические расстройства (12–18), вазомоторные симптомы (19–20), интерес к сексу (21). Дополнительно выделено нарушение сна (вопрос 3).
Приливы: пациентки ежедневно регистрировали количество приливов и степень тяжести (легкая, умеренная, тяжелая) в дневнике. Анализировались данные Визита 1 (день 1) и Визита 2 (день 30).
Индекс вагинального здоровья: по 5 параметрам (эластичность, транссудат, pH, целостность слизистой, влажность) на Визитах 1, 2, 7.
ИМТ: рассчитывался на Визитах 1, 2, 7.
Молочные железы: физикальный осмотр (нагрубание, болезненность, изменения при визуальном осмотре и пальпации) на Визитах 1, 2, 7.
Безопасность: регистрация нежелательных реакций на протяжении всего исследования.
Статистический анализ
Количественные данные проверяли на нормальность распределения (критерий Шапиро–Уилка). Для признаков с нормальным распределением результаты представлены как среднее (M) и стандартное отклонение (SD) в формате M (SD), для ненормального – как медиана (Me) и межквартильный размах (Q1; Q3) в формате Me (Q1; Q3). В связи с тем, что распределение показателя частоты приливов, согласно критерию Шапиро–Уилка, отличалось от нормального (W=0,86, p<0,05), для описания исходного уровня и динамики приливов в качестве основной меры центральной тенденции использована медиана (Me) с указанием межквартильного размаха (Q1; Q3). Средние арифметические (M) со стандартным отклонением (SD) приведены для сопоставимости с данными других исследований и оценки общей выраженности симптомов. Для сравнения независимых групп использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна–Уитни, для динамики – дисперсионный анализ (ANOVA) с повторными измерениями или критерий Вилкоксона. Качественные показатели описаны абсолютными (n) и относительными (%) частотами, сравнение – критерий χ² или точный критерий Фишера. Размер эффекта для количественных исходов представлен как разность средних или разность медиан с 95% доверительным интервалом (ДИ). Уровень значимости α=0,05. Размер выборки (n=50) определен в протоколе как целевой для неинтервенционного исследования без предварительного расчета мощности; постфактум мощность для первичной конечной точки составила >80% при α=0,05. Анализ выполнен с использованием R (версия 4.5.1) и RStudio. Анализ первичной конечной точки проведен в модифицированной популяции, включавшей пациенток, имевших приливы на исходном уровне (47 из 50: 23 в группе «Мабелль Плюс», 24 в группе сравнения). Анализ вторичных конечных точек и безопасности выполнен во всей выборке (n=50).
Результаты
Исходные характеристики пациенток
В исследование включено 50 женщин. Средний возраст в группе «Мабелль Плюс» составил 50,60 (3,45) года, в группе сравнения – 52,64 (4,37) года (p=0,073). Группы не различались по росту, массе тела и ИМТ: ИМТ в группе «Мабелль Плюс» – 28,14 (6,14) кг/м², в группе сравнения – 27,26 (3,72) кг/м² (разность средних 0,88; 95% ДИ -2,02; 3,78; p=0,547).
Частота сопутствующих заболеваний и прием сопутствующей терапии были сопоставимы (p>0,05 для всех сравнений). При физикальном осмотре молочных желез на Визите 1 нагрубание отмечено у 1 пациентки в группе сравнения (4%), болезненность – у 2 пациенток в каждой группе (8% в обеих).
Распределение по стадиям STRAW+10: в группе «Мабелль Плюс» преобладали стадии -1 (9/25, 36%) и -2 (6/25, 24%), в группе сравнения – стадия +2 (10/25, 40%). Статистически значимые различия выявлены по доле пациенток со стадией +2 (3/25, 12% против 10/25, 40%; p=0,024).
По шкале Грина на исходном визите в группе «Мабелль Плюс» отмечены статистически значимо более высокие значения суммарного балла: 25,80 (8,56) против 18,40 (9,47) (разность средних 7,40; 95% ДИ 2,36; 12,44; p=0,0057), а также баллов по подшкалам: «Настроение» – 14,36 (4,99) против 9,60 (5,68) (p=0,0029), «Соматические расстройства» – 7,28 (3,43) против 5,28 (4,03) (p=0,0409), «Вазомоторные симптомы» – 3,16 (0,99) против 2,40 (0,91) (p=0,0085).
Клинико-демографические показатели пациенток представлены в таблице 1.
Первичная конечная точка: динамика приливов через 30 дней
На исходном уровне общее количество приливов за сутки в группе «Мабелль Плюс» было значимо выше (6,52 против 3,29, p=0,0021), что соответствовало более высокой исходной тяжести КС.
Поскольку распределение частоты приливов не соответствовало нормальному (критерий Шапиро–Уилка, p<0,05), для анализа использовали медиану (Me) и межквартильный размах (Q1; Q3). В группе «Мабелль Плюс» исходная медиана составила 5,0 (3,0; 9,0), в группе сравнения – 3,0 (1,0; 5,0) (p=0,0021). Для справки приведены средние арифметические: в группе «Мабелль Плюс» – 6,52 (4,34), в группе сравнения – 3,29 (2,77). Таким образом, в группе «Мабелль Плюс» среднее число приливов (6,52) превышает медиану (5,0), что указывает на правостороннюю асимметрию распределения (наличие отдельных пациенток с высокими значениями).
Через 30 дней приема в группе «Мабелль Плюс» зафиксировано более выраженное снижение общего количества приливов: изменение медианы составило -3,0 (-5,0; -2,0) против -1,0 (-3,0; 0) в группе сравнения; разность медиан -2,0 (95% ДИ -3,5; -0,5), p=0,0208. Для справки: среднее изменение в группе «Мабелль Плюс» составило -3,04 (95% ДИ -4,70; -1,39), в группе сравнения – -1,67 (95% ДИ -2,48; -0,85). Приливы тяжелой степени отсутствовали в обеих группах на всех визитах. Анализ динамики приливов по степени тяжести показал, что в группе «Мабелль Плюс» снижение количества легких приливов составило -1,87, умеренных – -1,17 (p=0,097, не достигло значимости). В группе сравнения снижение легких приливов было -0,92, умеренных – -0,75. Различия между группами по динамике легких и умеренных приливов не достигли статистической значимости, однако общее количество приливов снизилось значимо больше в группе «Мабелль Плюс».
Данные представлены в таблице 2 и на рисунке 1.
Вторичные конечные точки
1. Динамика климактерического синдрома по шкале Грина через 6 месяцев
Через 6 месяцев в группе «Мабелль Плюс» суммарный балл снизился на 20,72 (8,13), в группе сравнения – на 4,76 (5,04). Различия между группами по динамике были высоко значимы (p<0,0001).
По всем подшкалам получены аналогичные результаты:
- настроение: Δ -11,12 (4,45) против -2,16 (3,04), p<0,0001;
- соматические расстройства: Δ -5,88 (3,36) против -2,20 (3,29), p=0,00029;
- вазомоторные симптомы: Δ -3,08 (1,00) против -0,48 (0,82), p<0,0001;
- интерес к сексу: Δ -0,64 (0,91) против +0,08 (0,70), p=0,0042.
Особого внимания заслуживает динамика нарушений сна. В группе «Мабелль Плюс» средний балл снизился с 1,56 (0,82) до 0,00 (0,00), в группе сравнения – с 1,20 (0,82) до 0,76 (0,66). Различия по динамике: -1,56 (0,82) против -0,44 (0,58), p=0,00001. Таким образом, применение «Мабелль Плюс» привело к полной нормализации сна.
Данные представлены в таблице 3 и на рисунке 2.
2. Динамика ИМТ
Через 6 месяцев в группе «Мабелль Плюс» отмечено снижение ИМТ на 0,61 (0,59) кг/м² (с 28,14 (6,14) до 27,53 (6,15)), в группе сравнения – незначительное увеличение на +0,04 (0,33) кг/м² (с 27,26 (3,72) до 27,30 (3,81)). Различия между группами по динамике ИМТ статистически значимы (p=0,00004).
3. Индекс вагинального здоровья
Через 6 месяцев в группе «Мабелль Плюс» наблюдалось значительное улучшение показателей. Данные представлены в таблице 4 и на рисунке 3.
Наиболее выраженная динамика отмечена по параметрам «Эластичность» (Δ +0,96 (0,68) против -0,04 (0,35), p<0,0001), «Транссудат» (Δ +1,68 (0,80) против +0,56 (0,58), p=0,00001), «pH» (Δ +0,72 (0,61) против +0,28 (0,74), p=0,0306), «Влажность» (Δ +1,28 (0,74) против +0,20 (0,58), p<0,0001). Показатель «Целостность слизистой оболочки» улучшился в группе «Мабелль Плюс» (Δ +0,24 (0,66) против +0,08 (0,40), p=0,461).
4. Состояние молочных желез
На Визитах 2 и 7 не выявлено новых случаев нагрубания, болезненности или каких-либо изменений при визуальном осмотре и пальпации молочных желез в обеих группах. У пациенток, имевших исходно болезненность (по 2 в каждой группе), отмечено ее исчезновение. В группе сравнения у одной пациентки, имевшей нагрубание на исходном визите, также зафиксировано разрешение симптома. Таким образом, ни одна из исследуемых БАД не оказала негативного влияния на молочные железы.
Подгрупповой анализ (по стадиям STRAW+10)
В связи с исходными различиями по стадиям репродуктивного старения проведен анализ в подгруппах перименопаузы (стадии -2, -1) и ранней постменопаузы (стадии +1a, +1b, +1c, +2). Обе подгруппы БАД «Мабелль Плюс» (перименопауза и ранняя постменопауза) продемонстрировали значительное снижение суммарного балла по шкале Грина через 6 месяцев (p<0,001 внутри подгруппы), причем в подгруппе перименопаузы разница была наиболее выражена. В подгруппе перименопаузы снижение суммарного балла в группе «Мабелль Плюс» составило -21,67 (6,32) против -3,44 (4,85) в группе сравнения (p<0,00001). В подгруппе ранней постменопаузы динамика также была значимо лучше в группе «Мабелль Плюс»: -19,30 (10,51) против -5,50 (5,14), p=0,0023. Это свидетельствует о высокой эффективности комплекса, независимо от стадии менопаузального перехода.
Безопасность
За весь период наблюдения нежелательных реакций, связанных с приемом исследуемых БАД, не зарегистрировано. Профиль безопасности расценен как благоприятный в обеих группах.
Обсуждение
Результаты проведенного неинтервенционного исследования демонстрируют, что многокомпонентный комплекс «Мабелль Плюс» обладает высокой эффективностью по сравнению с однокомпонентной БАД, содержащей только изофлавоны красного клевера, в снижении тяжести КС и его ключевых проявлений таких как приливы, нарушения сна, психоэмоциональные расстройства и атрофические изменения урогенитального тракта. Особенно важно, что пациентки, принимавшие комплекс «Мабелль Плюс», исходно имели более тяжелый КС, однако к концу наблюдения достигли значительно лучших результатов по сравнению с группой, получавшей только изофлавоны красного клевера.
Механизмы действия компонентов
Высокая эффективность комплекса «Мабелль Плюс» объясняется синергичным действием его компонентов, каждый из которых воздействует на различные звенья патогенеза КС.
Фитоэстрогены (изофлавоны сои и красного клевера, флаволигнаны льна) являются нестероидными соединениями растительного происхождения, структурно сходными с эстрадиолом. Их эффект основан на селективном связывании с эстрогеновыми рецепторами, преимущественно подтипа ERβ, которые широко представлены в центральной нервной системе, костной ткани, эндотелии сосудов и мочевом пузыре, но малочисленны в эндометрии и молочной железе. Это SERM-подобное действие обеспечивает высокий профиль безопасности [6, 7]. Метаанализы подтверждают эффективность изофлавонов в снижении частоты и тяжести приливов, а также их положительное влияние на когнитивные функции, липидный профиль и минеральную плотность костной ткани [13, 14].
Ресвератрол – природный полифенол, активирующий сиртуины (SIRT1), обладает антиоксидантным, противовоспалительным и органо-протекторным действием. Исследования показывают, что ресвератрол улучшает эндотелиальную функцию, снижает окисление липопротеинов низкой плотности, оказывает нейропротекторное и остеопротекторное действие [9, 10, 15]. Включение ресвератрола в комплексную терапию усиливает эффекты фитоэстрогенов и обеспечивает долгосрочную профилактику возраст-ассоциированных состояний.
Бета-аланин – агонист глициновых рецепторов в гипоталамусе и периферических сосудах кожи. Его механизм действия принципиально иной: он стабилизирует периферические сосуды, предотвращая их резкое расширение, что лежит в основе прилива. Согласно данным литературы, это обеспечивает быстрый (в течение 15–30 минут) симптоматический эффект [11, 16]. В комбинации с фитоэстрогенами, которые постепенно нормализуют центральную терморегуляцию, достигается долгосрочный контроль приливов [17, 18]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами в гипоталамусе, где находится терморегуляторная зона, бета-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активности уже через несколько минут, а через синтез пантотената (витамин В5) и накопление карнозина бета-аланин способствует стабилизации энергетического метаболизма
5-гидрокситриптофан (5-HTP) – прямой предшественник серотонина. Дефицит эстрогенов часто приводит к дисбалансу серотонинергической системы, что клинически проявляется тревожностью, раздражительностью, нарушением сна. Прием 5-HTP способствует естественному восполнению этого дефицита, нормализует сон, стабилизирует эмоциональный фон и может модулировать пищевое поведение [12]. В нашем исследовании полное исчезновение нарушений сна в группе «Мабелль Плюс» является ярким подтверждением эффективности этого компонента.
Витамин B6 участвует в метаболизме триптофана и синтезе серотонина, усиливая действие 5-HTP [18].
Клиническая значимость полученных результатов
Быстрое (со 2-го дня) и стойкое снижение приливов в группе «Мабелль Плюс» имеет важное практическое значение, так как вазомоторные симптомы являются наиболее тягостными для пациенток и часто служат причиной отказа от негормональной терапии из-за длительного ожидания эффекта. Сочетание бета-аланина с фитоэстрогенами позволяет получить как немедленный контроль, так и долгосрочную патогенетическую коррекцию.
Полная нормализация сна через 6 месяцев применения «Мабелль Плюс» свидетельствует о глубоком влиянии на нейрохимические механизмы регуляции цикла «сон-бодрствование». Это отличает комплексное воздействие от монокоррекции только изофлавонами, которая не обеспечивает столь выраженного эффекта в отношении сна.
Положительная динамика индекса вагинального здоровья, включая нормализацию pH и улучшение по таким параметрам, как влажность, транссудат и эластичность, имеет важное значение для профилактики генитоуринарного менопаузального синдрома. В отсутствие возможности применения системной МГТ, эффект локальной терапии можно усилить одновременным применением фитоэстрогенов и ресвератрола для комплексной поддержки трофики тканей мочеполового тракта.
Снижение ИМТ в группе «Мабелль Плюс» может быть связано как с действием 5-HTP, модулирующего пищевое поведение, так и с общим улучшением самочувствия и повышением физической активности. Это важный дополнительный эффект, учитывая, что увеличение массы тела часто сопровождает менопаузу и повышает кардиометаболические риски.
Безопасность и соответствие клиническим рекомендациям
Отсутствие нежелательных реакций и негативного влияния на молочные железы подтверждает высокий профиль безопасности комплекса. Это особенно важно для пациенток с противопоказаниями к МГТ или имеющих высокую онкологическую настороженность.
Обновленные клинические рекомендации 2025 г. впервые включили фитоэстрогены в перечень рекомендованных негормональных средств для коррекции менопаузальных симптомов [6]. «Мабелль Плюс» объединяет в одной формуле четыре компонента, вошедших в рекомендации (бета-аланин, изофлавоны сои, изофлавоны клевера, ресвератрол), что позволяет рассматривать его как полноценную негормональную альтернативу МГТ, соответствующую современным стандартам.
Ограничения исследования
Следует отметить ограничения данного исследования. Неинтервенционный дизайн, отсутствие рандомизации и ослепления могут создавать потенциальную систематическую ошибку. Однако именно такой дизайн отражает реальную клиническую практику и позволяет оценить эффективность в широкой популяции пациенток. Различия в исходной тяжести КС и распределении по стадиям STRAW+10 между группами могли повлиять на результаты, но, несмотря на более тяжелое исходное состояние, группа «Мабелль Плюс» достигла значимо лучших результатов, что усиливает доказательную ценность. Дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования с двойным слепым дизайном позволят подтвердить полученные данные.
Заключение
Комплекс «Мабелль Плюс» продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в коррекции климактерических проявлений у женщин в пери- и постменопаузе:
- быстрое и стойкое снижение частоты и выраженности приливов;
- полную нормализацию сна;
- значительное улучшение психоэмоционального состояния;
- положительную динамику индекса вагинального здоровья;
- снижение массы тела.
Мультимодальный механизм действия, обусловленный синергией компонентов, позволяет воздействовать на все ключевые звенья патогенеза климактерического синдрома. Комплекс «Мабелль Плюс» может быть рекомендован в качестве негормональной коррекции КС для пациенток с противопоказаниями или нежеланием принимать МГТ, а также в составе комбинированной терапии для усиления эффекта при недостаточной эффективности монотерапии.
