ВВЕДЕНИЕ
Гиперурикемия (ГУ), определяемая как повышенный уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови, прочно утвердилась в современной медицине в качестве значимого маркера системного метаболического неблагополучия и независимого фактора кардиоренального риска [1]. Данные эпидемиологических исследований убедительно свидетельствуют, что ГУ выступает независимым предиктором развития и неблагоприятного течения целого ряда жизнеугрожающих состояний, включая артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), фибрилляцию предсердий (ФП), хроническую болезнь почек (ХБП) и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [2]. Патогенетически это связывают с ключевой ролью МК в индукции оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и микрососудистого воспаления, что в совокупности ведет к ремоделированию сердца, сосудов и почечной ткани [3].
Особое место в этом контексте занимает взаимосвязь ГУ с ХБП, носящая двунаправленный характер. Крупный метаанализ наблюдательных исследований показал, что повышение уровня МК на 0,055 мкмоль/л приводит к статистически значимому снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) как у лиц с исходно сохранной функцией почек, так и в смешанной популяции, причем негативный эффект усиливается при длительном наблюдении [4]. Это подтверждает значение ГУ как фактора прогрессирования нефропатии. В то же время, несмотря на растущую доказательную базу [5], детализированный клинический портрет пациента с ГУ, особенно в разрезе возрастно-половой специфики развития таких осложнений, как ФП, ХСН и ХБП, требует дальнейшего уточнения [6]. Актуальность изучения гендерно-возрастных аспектов ГУ обусловлена тем, что риск развития кардиометаболических осложнений на фоне этого состояния существенно различается у мужчин и женщин, а также имеет характерную динамику в различные возрастные периоды [7].
Углубленный анализ структуры коморбидности с учетом этих параметров позволит перейти от общих представлений о повышенном кардиометаболическом риске к разработке более точных, персонализированных алгоритмов диспансерного наблюдения, ранней диагностики и превентивного вмешательства для различных категорий пациентов [8].
Цель исследования – оценить особенности кардиоренальной коморбидности у пациентов с различным уратным статусом.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
В основу работы легли данные ретроспективного одномоментного (кросс-секционного) исследования «Оценка эпидемиологических данных по выявлению уровня мочевой кислоты у больных с артериальной гипертензией, сочетающейся с метаболическим синдромом, сахарным диабетом и болями в суставах», выполненного в период с июня 2017 по июнь 2019 г., и наблюдательной программы «Оценка назначения и подбора терапевтических доз препарата с МНН аллопуринол в рутинной клинической практике у пациентов подагрой и бессимптомной гиперурикемией», проведенной в период с марта 2018 по март 2019 г. по инициативе ООО «ЭГИС-РУС» (согласие на использование результатов исследования с целью получения результатов и их анализа от ООО «ЭГИС-РУС» от 30.11.2023).
Для проведения настоящего исследования были отобраны данные 6105 пациентов, отвечающих нижеприведенным критериям включения и невключения.
Критерии включения: возраст старше 30 лет, наличие результатов как минимум двух определений уровня МК.
Критерии невключения: активные онкозаболевания, терминальная стадия ХБП, прием цитостатиков.
Для сравнительного анализа все пациенты были разделены на три группы:
- 1-я группа – пациенты с нормальным уровнем МК (n = 1999);
- 2-я группа – пациенты с ГУ (n = 2176);
- 3-я группа – пациенты с установленным диагнозом подагры (n = 1930).
Бессимптомная ГУ определялась как стойкое повышение уровня МК в сыворотке крови выше референсных значений (≥360 мкмоль/л) при отсутствии клинических симптомов подагры или нефролитиаза [9]. Диагноз подагры устанавливался ревматологом в соответствии с общепринятыми клиническими критериями [10, 11].
Для целей данной работы был выполнен дополнительный стратифицированный анализ. Вся выборка была классифицирована по полу и распределена по четырем возрастным группам: молодой возраст (30–44 года), средний возраст (45–59 лет), пожилой возраст (60–74 года) и старческий возраст (75 лет и старше).
Наряду с оценкой общеклинических и лабораторных параметров был проведен углубленный анализ структуры, особенностей коморбидной патологии, частоты встречаемости сопутствующих заболеваний у пациентов с различным уратным статусом.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) (протокол № 03-25 от 15.01.2025). Все анализы проводились на основе обезличенных данных.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программного пакета IBM SPSS Statistics 26. Для описания качественных признаков применялись абсолютные и относительные частоты (n, %). Для сравнения независимых групп по количественным показателям, в зависимости от распределения, использовался t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна – Уитни. Сравнение частот категориальных переменных между группами проводилось посредством критерия χ² Пирсона. Для оценки силы и направления ассоциаций между принадлежностью к группе (ГУ, подагра) и наличием конкретного осложнения относительно группы нормы рассчитывались отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ) [12]. Статистически значимыми считались различия при уровне p <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ сопутствующих заболеваний и состояний у пациентов, включенных в исследование, показал, что наиболее часто у них встречались такие заболевания, как АГ, ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе, ХСН, ОНМК в анамнезе, ФП и ХБП, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа.
Анализ структуры сопутствующей патологии подтвердил наличие четкого градиента в частоте развития специфических органных осложнений в зависимости от статуса уратного обмена (табл. 1).
Для оценки силы и направления ассоциаций между принадлежностью к группе (ГУ, подагра) и наличием конкретного заболевания или осложнения относительно группы нормы были рассчитаны ОШ с 95% ДИ, приведенные в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, наиболее выраженные и статистически значимые различия были выявлены в отношении патологии почек и ФП. Распространенность ХБП в группе ГУ была в 2,7 раза выше, а в группе подагры – в 4 раза выше по сравнению с группой нормы. Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении ФП: риск развития этого заболевания у пациентов с подагрой оказался в 3,6 раза выше, чем в группе нормы. При сравнении групп ГУ и подагры риск большинства кардиоренальных осложнений (ХБП, ФП, ХСН, ИБС/ИМ, АГ, метаболический синдром) был достоверно выше в группе подагры (p <0,001 для всех сравнений). Исключение составил сахарный диабет 2-го типа, вероятность развития которого оказалась выше у пациентов с ГУ (p <0,001). Статистически значимых различий по частоте ОНМК в анамнезе между группами исследования выявлено не было.
Стратификация пациентов с подагрой по возрастным группам и анализ особенностей коморбидности в разные возрастные периоды продемонстрировали, что пик выявления ХСН и ИБС приходится на возрастную категорию 45–59 лет, где эти состояния были диагностированы у 27,3 и 21,4% пациентов соответственно. Это указывает на смещение развития серьезных сердечно-сосудистых событий на более ранний возраст по сравнению с общей популяцией, где максимум подобных осложнений обычно наблюдается в группе 60–74 года (табл. 3). Аналогичная тенденция отмечалась и в отношении других изученных нозологий (ХБП, ФП), частота которых также значимо нарастала с возрастом по сравнению с группой 30–44 года (p <0,05 для всех сравнений). Наибольший абсолютный прирост наблюдался для частоты ХБП (с 15,7% в молодом возрасте до 42,0% в старческом) и ХСН (с 9,8 до 38,4%), что свидетельствует о прогрессирующем накоплении кардиоренальной патологии с возрастом у больных с подагрой.
Внутри возрастных групп структура коморбидности различалась (подробные попарные сравнения приведены в таблице 4): в среднем возрасте доминировала ХБП, тогда как в старческой группе частота ХСН достигала уровня, сопоставимого с ХБП.
По результатам гендерного анализа структуры коморбидных заболеваний, у мужчин с ГУ и подагрой достоверно чаще регистрировалась ИБС (включая перенесенный ИМ) в сравнении с женщинами: в группе ГУ 16,2 против 7,8% (p <0,001), в группе подагры 37,9 против 9,5% (p <0,001). При этом наиболее выраженное различие наблюдалось в группе подагры, где частота ИБС у мужчин превышала таковую у женщин почти в 4 раза, а в группе бессимптомной ГУ – в 2 раза (табл. 5).
В отношении ХСН была установлена обратная тенденция: у женщин с ГУ ее частота была выше, чем у мужчин (25,7 против 21,5%, p = 0,02), однако в группе подагры встречаемость ХСН оказалась выше у мужчин (35,5 против 25,2%, p <0,001). По ХБП статистически значимых половых различий в группе ГУ обнаружено не было (23,1% у мужчин против 25,6% у женщин, p = 0,18), тогда как в когорте пациентов с подагрой ХБП достоверно чаще регистрировалась у мужчин (41,4 против 30,9%, p <0,001).
Таким образом, половые различия в структуре коморбидности у пациентов с ГУ и подагрой имеют следующие характерные черты: у мужчин с нарушениями уратного обмена доминирует коронарный риск, тогда как у женщин – риск развития сердечной недостаточности и нефропатии, особенно на этапе бессимптомной ГУ, однако при манифестной подагре кардиоренальный риск у мужчин становится более выраженным.
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное исследование позволяет сформулировать ряд ключевых положений об особенностях кардиоренальной коморбидности у пациентов с различной степенью нарушения обмена МК.
Подтверждено существование выраженного градиента кардиоренального риска, который закономерно нарастал от группы участников с нормальными показателями МК к группам пациентов с бессимптомной ГУ и подагрой. Наиболее чувствительными маркерами этого градиента служат ХБП и ФП, что согласуется с данными литературы о приоритетном поражении этих органов-мишеней при ГУ [4, 13]. Распространенность заболеваний почек в группе пациентов с ГУ была в 2,7 раза, а в группе больных с подагрой – в 4 раза выше относительно пациентов с нормальным уровнем МК. Аналогичная, хотя и менее выраженная, тенденция наблюдалась в отношении ФП, риск развития которой в группе подагры был в 3,6 раза выше, чем в группе нормы. Примечательно, что значимое увеличение вероятности таких осложнений, как перенесенный ИМ и ХСН, было характерно только для группы подагры, но не для группы ГУ.
В нашем исследовании установлено, что подагра ассоциирована с ускоренным кардиоваскулярным старением. Пик выявления ХСН и ИБС в возрасте 45–59 лет говорит о смещении развития серьезных сердечно-сосудистых событий на более ранний возраст по сравнению с общей популяцией, где максимум подобных осложнений обычно наблюдается в группе 60–74 года, и подтверждает концепцию об ускоренном кардиоваскулярном старении при подагре [14]. Эти данные дополнительно указывают на особенно агрессивное течение взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений в соответствующей когорте пациентов.
Гендерный анализ сопутствующих заболеваний также дал возможность выявить определенные закономерности в структуре коморбидности исследованных пациентов: в частности, у мужчин с ГУ и подагрой доминировал риск развития коронарных событий, таких как ИМ, что соответствует известным эпидемиологическим данным о более высоком коронарном риске у мужчин [15]. В то же время у женщин с ГУ и подагрой отмечалась тенденция к более высокой относительной частоте ХСН и ХБП, что свидетельствует о различном профиле кардиоренального риска, ассоциированного с ГУ. Это может быть обусловлено различиями в гормональном фоне и в особенностях течения метаболического синдрома [7, 16].
Полученные результаты подчеркивают необходимость учета гендерно-возрастных особенностей пациентов при планировании профилактических осмотров и выборе приоритетных направлений диагностики.
Ограничения исследования
Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации полученных результатов. Во-первых, ретроспективный дизайн не дает возможности установить причинно-следственные связи между наличием ГУ и развитием кардиоренальных осложнений, а лишь выявляет статистические ассоциации. Во-вторых, использованная база данных не содержала полной информации о длительности течения ГУ и подагры, уровне МК в динамике, а также о проводимой уратснижающей терапии и ее эффективности, что могло повлиять на степень выраженности коморбидной патологии. В-третьих, отсутствие в анализе таких важных параметров, как СКФ в динамике, уровень артериального давления, липидный профиль, не позволило провести многофакторный регрессионный анализ с коррекцией на потенциальные факторы. Также следует отметить, что данные были получены преимущественно в многопрофильных медицинских центрах ряда регионов России, а это может ограничивать экстраполяцию результатов на другие популяции и уровни медицинской помощи. Для подтверждения полученных результатов и уточнения прогностической значимости выявленных закономерностей целесообразно проведение проспективных многоцентровых исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ГУ и подагра определяют не только общий повышенный кардиоренальный риск, но и специфический, зависящий от пола и возраста профиль органных повреждений и выявленные нами особенности кардиоренальной коморбидности.
Полученные результаты обосновывают целесообразность раннего выявления пациентов с бессимптомной ГУ в амбулаторной практике, разработки и внедрения дифференцированных клинических алгоритмов ведения пациентов с ГУ и высоким риском кардиоренальных осложнений с учетом гендерно-возрастных особенностей, а также начало превентивных мероприятий на максимально ранних этапах, уже на стадии бессимптомной ГУ.
