ВВЕДЕНИЕ
Туберкулез (ТБ) остается одной из наиболее широко распространенных в мире инфекций. Одним из значимых факторов риска этой болезни выступают хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ), причем вероятность развития ТБ линейно возрастает с увеличением степени коморбидности. В свою очередь у пациентов, имеющих в анамнезе ТБ, распространенность сопутствующих заболеваний значительно выше по сравнению с людьми, не перенесшими эту инфекцию [1–3].
Сочетание ТБ и ХНИЗ ухудшает течение инфекционного процесса, а также ограничивает возможности терапии в связи с более высоким риском нежелательных явлений, лекарственными взаимодействиями, снижением приверженности лечению из-за необходимости применения большого количества препаратов и неблагоприятного психологического состояния пациента. Наиболее частыми кластерами патологий у больных с ТБ являются сахарный диабет (СД), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ВИЧ-инфекция. Также нередко при ТБ встречаются сердечно-сосудистые заболевания, депрессия, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почек [4].
СД повышает риск развития активного ТБ и ухудшает его исходы за счет нарушения адаптивного иммунитета: гипергликемия снижает фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, подавляет Th1-клеточный ответ (дефицит интерферона гамма) и формирование полноценных гранулем. Дополнительный вклад вносит неферментативное гликозилирование белков, уменьшающее локальную иммунную реактивность легочной ткани.
В свою очередь, активный ТБ, сопровождающийся системной воспалительной реакцией (повышение уровня фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина 6), усугубляет инсулинорезистентность и ухудшает контроль гликемии, что может потребовать усиления сахароснижающей терапии [5].
Формированию ХОБЛ у больных ТБ способствуют посттуберкулезный пневмосклероз, деформация бронхов и мукоцилиарная недостаточность, а также бронхиальная гиперреактивность в ответ на туберкулезную интоксикацию или токсико-аллергические реакции на терапию. В свою очередь, наличие ХОБЛ повышает риск возникновения распространенных форм ТБ из-за нарушения местных иммунных механизмов в бронхиальном дереве [6, 7].
Нередко встречается ассоциация ТБ с системными аутоиммунными заболеваниями, как правило, обусловленная иммуносупрессорной терапией, из-за перекрестного участия многих звеньев клеточного (Т-лимфоциты) и гуморального (интерлейкины) иммунитета в патогенезе аутоиммунных заболеваний и противотуберкулезной защите.
Наиболее распространенным сердечно-сосудистым осложнением ТБ выступает перикардит. Инсеминация перикарда происходит гематогенным и лимфогенным путем при повреждении окружающих структур (легких, плевры, позвоночника). Другие кардиоваскулярные осложнения ТБ включают аортит, миокардит и микотические аневризмы. Их развитие связано с тем, что хроническое системное воспаление при ТБ, опосредованное моноцитами, макрофагами и цитокинами, запускает атерогенез, а молекулярная мимикрия через белки теплового шока (HSP65) приводит к аутоиммунному повреждению эндотелия и формированию атеросклеротических бляшек, а токсико-инфекционное воздействие на миокард вызывает миокардиодистрофию [8].
ТБ также ассоциирован с поражением ЖКТ. Так, у больных легочными формами ТБ в 2–4 раза чаще регистрируется язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки вследствие интоксикации, гипоксии тканей, хронического болевого стресса и нутритивного дефицита [9].
При депрессии происходит усиление продукции глюкокортикоидов и опиоидов, которые могут смещать клеточный иммунитет Th1 в сторону иммунного ответа Th2, что ослабляет противотуберкулезную защиту и может провоцировать реактивацию туберкулезной инфекции. Кроме того, у людей с депрессией часто отсутствует мотивация к коррекции образа жизни и регулярному приему терапии.
В свою очередь, активный туберкулезный процесс, сопровождающийся системным низкоинтенсивным воспалением, нарушает метаболизм нейромедиаторов (серотонина, дофамина), что в совокупности с социальными факторами (стигматизация, социальная изоляция и др.) создает предпосылки к развитию или утяжелению депрессии [10].
В последние годы все больше внимания уделяется взаимодействию респираторных вирусных инфекций и ТБ. Согласно результатам систематического обзора, в котором были проанализированы экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные по гриппу, эта вирусная инфекция может нарушать иммунологический контроль над Mycobacterium tuberculosis и способствовать прогрессированию туберкулезной инфекции либо ухудшению течения уже существующего заболевания. Вирус гриппа способен вызывать выраженную дисрегуляцию врожденного и клеточного иммунитета, сопровождающуюся гиперпродукцией интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов. При этом подавляется активность макрофагов и нарушается функция Th1-ответа, критически важного для контроля M. tuberculosis [11, 12].
КОМОРБИДНОСТЬ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ
Коморбидность при ТБ является правилом, а не исключением. Наличие сопутствующих заболеваний существенно изменяет его клиническое течение, утяжеляет прогноз и снижает эффективность лечения.
СД увеличивает риск развития активного ТБ в 3–5 раз (по некоторым данным, до 6,9 раза). У больных с ТБ + СД чаще диагностируются инфильтративные и фиброзно-кавернозные формы инфекции, бактериовыделение и полости распада, а также множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) (в 2–5 раз чаще). Риск рецидива ТБ у пациентов с СД почти в 4 раза выше, а смертность – в 1,9 раза выше по сравнению с больными ТБ без диабета [13–15].
ХОБЛ и ТБ имеют общие факторы риска (курение, низкий нутритивный статус, гиповитаминоз D) и взаимоотягощают течение друг друга. У пациентов с ХОБЛ риск развития активного ТБ в 3 раза выше (отношение шансов (ОШ) 3,0; 95% доверительный интервал: 2,4–4,0). И, наоборот, перенесенный ТБ увеличивает риск развития ХОБЛ в молодом возрасте до 40 лет (ОШ 3,05) [14]. Бронхообструктивный синдром отмечается практически при всех формах ТБ легких: при очаговом – в 52,7%, при инфильтративном – в 56,6%, при фиброзно-кавернозном – в 76,9%, при диссеминированном – в 88,2% случаев [16].
ВИЧ-инфекция – самый мощный фактор риска реактивации латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ). У ВИЧ-положительных пациентов ТБ часто протекает с атипичной рентгенологической картиной, высокой частотой внелегочных (включая туберкулезный менингит) и генерализованных форм. Диагностика его затруднена из-за частых ложноотрицательных результатов иммунологических проб и бактериоскопии. Лечение при этом требует одновременного назначения противотуберкулезной и антиретровирусной терапии (АРВТ), что сопровождается риском синдрома восстановления иммунной системы и выраженными лекарственными взаимодействиями (особенно рифампицина с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) [17].
У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) в терминальной стадии на гемодиализе или после трансплантации почки риск ТБ в 10–50 раз выше, чем в популяции, из-за уремической и ятрогенной иммуносупрессии [17]. Диагностика ТБ в этой ситуации крайне сложна: клинические симптомы неспецифичны, инфильтративные изменения у большинства пациентов на обзорной рентгенограмме отсутствуют, эффективность этиологической верификации традиционными методами не превышает 50%. У больных терминальной ХБП с впервые выявленными изменениями в легких ТБ диагностировался в 61,3% случаев, причем у 65% выделенных штаммов МБТ была выявлена лекарственная устойчивость [18].
АЛГОРИТМ ВЫЯВЛЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
Выявление больных ТБ осуществляют врачи всех специальностей, но основную роль в этом играют врачи-терапевты участковые и врачи общей практики, в чьи обязанности входят следующие меры.
1. Направление населения на профилактические обследования
Взрослые граждане подлежат профилактическому рентгенологическому или флюорографическому обследованию органов грудной клетки с периодичностью не реже 1 раза в 2 года (нетранспортабельным и маломобильным гражданам показано исследование мокроты на кислотоустойчивые микобактерии методом микроскопии). Участковый терапевт определяет индивидуальную периодичность осмотров для каждого пациента, учитывая эпидемиологическую ситуацию и принадлежность к группе риска, и контролирует ее соблюдение [19, 20].
Лица старше 18 лет проходят осмотр не реже 1 раза в 2 года, если показатель общей заболеваемости ТБ в субъекте Российской Федерации составляет ниже 40 на 100 тыс. населения; если же он выше 40, то осмотр проводится 1 раз в год.
Два раза в год обследуются работники родильных домов, перинатальных центров, больные с ВИЧ-инфекцией, лица, снятые с диспансерного наблюдения в связи с выздоровлением от ТБ (в течение первых трех лет после снятия), состоящие на диспансерном (в том числе профилактическом) наблюдении в наркологических и психиатрических стационарах, освобожденные из мест лишения свободы или содержания под стражей (первые два года после освобождения), подследственные, находящиеся в местах лишения свободы или под стражей.
В индивидуальном порядке (по эпидемиологическим показаниям или врачебному решению) осмотр проходят лица, проживающие совместно с беременными женщинами и новорожденными, пациенты с впервые установленным диагнозом ВИЧ-инфекции, люди из окружения детей, имеющих измененную чувствительность к туберкулиновым аллергенам, если с момента последнего обследования прошло более 6 мес., а также лица, в отношении которых имеются данные о контакте с больным ТБ с бактериовыделением [21].
2. Выделение групп повышенного риска по заболеванию ТБ и осуществление скрининга в этих группах
Факторы риска развития ТБ можно подразделить на эпидемиологические, медицинские, социальные и профессиональные. К эпидемиологическим относится тесный контакт с больными ТБ людьми и контакт с больными ТБ животными. Медицинские факторы риска включают заболевания и длительную терапию препаратами, способными ослабить иммунную систему организма: ВИЧ-инфекция, описанные ранее ХНИЗ, применение глюкокортикостероидов (ГКС), цитостатиков и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). При наличии у пациента медицинских факторов риска врач-терапевт осуществляет контроль за течением хронических заболеваний и приверженностью терапии [19].
Социальными факторами риска ТБ являются неудовлетворительные материальные и жилищные условия, в том числе проживание без определенного места жительства, низкая санитарная культура населения, низкий уровень жизни, вредные привычки и зависимости (алкоголизм, курение, наркомания), отсутствие медицинского обследования и ухода, нахождение в следственном изоляторе или в местах лишения свободы [22].
3. Выявление ТБ по обращаемости с жалобами и направление к врачам-фтизиатрам
ТБ часто протекает бессимптомно или со скудной неспецифической симптоматикой, поэтому длительное время может оставаться незамеченным. Однако существуют клинические проявления, возникновение которых должно насторожить врача-терапевта. К симптомам, позволяющим заподозрить ТБ, относятся общая интоксикация неясного генеза продолжительностью более 2 нед. с наличием лихорадки, потливость, потеря массы тела и быстрая утомляемость [19]. В анамнезе необходимо обращать внимание на частые и длительно протекающие острые респираторные заболевания. Для легочных форм ТБ также характерны кашель, продолжающийся более 3 нед., боли в грудной клетке, одышка при физической нагрузке и кровохарканье. При этом антибиотики часто оказываются неэффективными. В случае внелегочного ТБ его проявления зависят от локализации процесса и соответствуют пораженному органу или системе (артралгия, миалгия, боли в животе, неврологическая симптоматика и др.) [5].
При осмотре пациента с ТБ можно выявить бледность, снижение индекса массы тела, лимфаденопатию, гипергидроз, гипертермию. При подозрении на ТБ врач-терапевт координирует полный маршрут больного, направляя его к фтизиатру и организуя взаимодействие между разными службами здравоохранения [5, 20]. В мировой практике (в странах с низким бременем ТБ) к этому добавляется самостоятельное ведение ЛТИ без обязательного привлечения фтизиатра, а также отказ от ежегодной флюорографии в пользу скрининга только групп риска [23].
Важная задача врача-терапевта – профилактика ТБ, которая подразделяется на неспецифическую и специфическую. Неспецифическая профилактика направлена на коррекцию образа жизни и работу с модифицируемыми факторами риска. Врач-терапевт должен способствовать переходу пациента к ведению здорового образа жизни, который включает отказ от курения, алкоголя и психоактивных веществ, регулярные физические нагрузки, здоровый разнообразный рацион, коррекцию массы тела, соблюдение режима труда и отдыха. Кроме того, терапевту необходимо тщательно контролировать течение хронических заболеваний и вовремя осуществлять коррекцию терапии [1]. Учитывая влияние острых респираторных инфекций, прежде всего гриппа, на активацию ЛТИ, необходимо проводить массовую противогриппозную вакцинацию населения, а также противопневмококковую вакцинацию пациентам из групп риска.
Подтверждение диагноза ТБ, назначение терапии, оценка лекарственной устойчивости
Согласно клиническим рекомендациям «Туберкулез у взрослых» (2024–2026), этот диагноз считается верифицированным при идентификации МБТ любым микробиологическим или молекулярно-генетическим методом либо при выявлении туберкулезной гранулемы по данным гистологического исследования.
Диагностика
К методам диагностики ТБ относятся следующие исследования.
Люминесцентная микроскопия – быстрый, но низкочувствительный метод (выявляет кислотоустойчивые микобактерии при наличии не менее 5000–10 000 бактерий в 1 мл). Не дифференцирует МБТ от нетуберкулезных микобактерий.
Молекулярно-генетические методы (полимеразная цепная реакция, GeneXpert MTB/RIF) выявляют ДНК МБТ и мутации устойчивости к рифампицину за 1,5–2 ч. Являются приоритетными для быстрой диагностики, особенно при подозрении на МЛУ-ТБ или у людей, живущих с ВИЧ [1].
Культуральные методы (посев на жидкие среды BACTEC MGIT 960) наиболее чувствительны, они сокращают сроки диагностики ТБ до 10–14 дней (вместо 30–90 на плотных средах). Являются референтными для определения лекарственной чувствительности при ТБ [1].
Иммунологические тесты (проба Манту с 2 ТЕ, Диаскинтест®, T-SPOT.TB, QuantiFERON®TB Gold In-Tube) позволяют установить сенсибилизацию к МБТ. У иммунокомпрометированных пациентов (ВИЧ, ХБП) чувствительность этих тестов снижается. Так, у больных терминальной ХБП чувствительность пробы Манту составила 43,8%, пробы с АТР – 37,5%, T-SPOT.TB – 42,9%, QuantiFERON – 71,4% (специфичность всех тестов – 90–100%) [18].
Назначение и мониторинг противотуберкулезной терапии
Лечение ТБ – длительный и многоэтапный процесс, требующий участия не только фтизиатра, но и врачей других специальностей, прежде всего терапевтов амбулаторного звена. Особенно это актуально для пациентов с мультиморбидностью, когда противотуберкулезная терапия проводится одновременно с лечением СД, сердечно-сосудистых заболеваний, ХБП, ВИЧ-инфекции, ревматологических и онкологических заболеваний.
Согласно «Справочнику по терапии туберкулеза у взрослых» (2025), основой лечения заболевания служит химиотерапия – применение комбинации противотуберкулезных препаратов (ПТП) и антибактериальных средств с противотуберкулезной активностью. Помимо этиотропного лечения, курация пациента может включать патогенетическое лечение, терапию сопровождения, хирургические методы, коллапсотерапию и клапанную бронхоблокацию.
Выбор режима химиотерапии зависит прежде всего от лекарственной чувствительности возбудителя. Именно поэтому своевременное определение лекарственной устойчивости МБТ имеет принципиальное значение как для прогноза пациента, так и для профилактики дальнейшего распространения устойчивых форм инфекции.
В клинической практике выделяют несколько основных вариантов лекарственной устойчивости. Наиболее благоприятным считается лекарственно-чувствительный туберкулез, при котором сохраняется эффективность основных препаратов первого ряда. Устойчивость только к изониазиду или рифампицину уже требует модификации схемы лечения. Особое значение имеет множественная лекарственная устойчивость, когда возбудитель ТБ одновременно устойчив как минимум к изониазиду и рифампицину – двум ключевым препаратам базовой терапии.
Еще более сложны для лечения формы ТБ с пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью (пре-ШЛУ и ШЛУ-ТБ). При пре-ШЛУ ТБ дополнительно определяется устойчивость к фторхинолонам, а при ШЛУ также к бедаквилину или линезолиду. Такие формы заболевания требуют длительной терапии препаратами резерва, которые более токсичны, хуже переносятся пациентами и сопровождаются высоким риском лекарственных взаимодействий.
Современные режимы лечения ТБ существенно различаются по продолжительности и составу. При лекарственно-чувствительном ТБ возможно применение как стандартных 6-месячных схем, так и укороченных режимов терапии у отдельных пациентов. При МЛУ-ТБ и пре-ШЛУ-ТБ все чаще используются современные короткие схемы длительностью 6–9 мес., включающие бедаквилин, линезолид, моксифлоксацин, деламанид и другие препараты. Однако у части пациентов по-прежнему требуется длительное лечение продолжительностью до 18–20 мес. [24].
Для терапевта особенно важно понимать, что противотуберкулезная терапия практически всегда сопровождается риском полипрагмазии и лекарственных взаимодействий. Наиболее значимыми в амбулаторной практике остаются взаимодействия рифампицина с антикоагулянтами, антиаритмическими, сахароснижающими средствами, ГКС, антиретровирусными и некоторыми кардиологическими препаратами. Кроме того, применению современных схем лечения МЛУ-ТБ могут сопутствовать удлинение интервала QT, миелотоксичность, гепатотоксичность и периферическая нейропатия, что требует регулярного лабораторного и инструментального мониторинга.
Эффективность терапии ТБ оценивается комплексно. Во время лечения пациентам ежемесячно выполняют исследование мокроты, включая микроскопию, молекулярно-генетические методы и посев. Лучевой контроль проводится, как правило, каждые 2–3 мес. Одновременно необходим мониторинг безопасности лечения: контроль клинического анализа крови, биохимических показателей, электрокардиограммы (ЭКГ), функции печени и почек, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями.
Отдельного внимания при ТБ заслуживает такой аспект, как приверженность лечению. Нерегулярный прием препаратов остается одной из основных причин формирования лекарственной устойчивости. В связи с этим противотуберкулезная терапия проводится под непосредственным контролем медицинского персонала (контролируемое лечение). На амбулаторном этапе именно терапевт нередко становится тем специалистом, который первым замечает снижение приверженности, развитие нежелательных реакций или декомпенсацию сопутствующих заболеваний.
Таким образом, участие терапевта в ведении пациента с ТБ вовсе не ограничивается наблюдением сопутствующей патологии. В условиях мультиморбидности именно междисциплинарное взаимодействие между терапевтом и фтизиатром позволяет своевременно корректировать лечение, снижать риск осложнений и повышать эффективность терапии [1, 25].
Изоляция и контакт-отслеживание
Пациенты с бактериовыделением (особенно с МЛУ) подлежат госпитализации по медицинским и эпидемическим показаниям. В очаге туберкулезной инфекции проводятся заключительная и текущая дезинфекция, обследование всех контактных лиц (рентгенография органов грудной клетки, Диаскинтест/IGRA) [1].
Особенности интерпретации диагностических исследований у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, ХОБЛ, легочным фиброзом и плевральными изменениями
Одной из наиболее сложных задач в амбулаторной практике остается диагностика ТБ у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания и сердечно-сосудистой системы. У больных с ХОБЛ, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), интерстициальными заболеваниями легких, поствоспалительным фиброзом или остаточными плевральными изменениями клиническая и рентгенологическая картина нередко оказывается стертой или атипичной, что может приводить как к гипердиагностике, так и к позднему выявлению ТБ [26].
У пациентов с ХСН симптомы туберкулеза могут маскироваться проявлениями декомпенсации этого сердечно-сосудистого заболевания. Одышка, слабость, снижение толерантности к нагрузке, потеря массы тела и субфебрилитет часто трактуются как симптомы кардиальной патологии, особенно у пожилых пациентов. Кроме того, при тяжелой коморбидности возможно снижение информативности иммунологических тестов. В исследовании Tsilika M. et al. ХСН ассоциировалась с более высокой вероятностью отрицательных результатов IGRA-тестов у пожилых пациентов, что требует осторожной интерпретации отрицательных результатов иммунодиагностики в этой группе больных [27].
Интерпретация рентгенологических изменений при подозрении на ТБ на фоне ХСН может быть затруднена вследствие наличия застойных изменений в легких и плеврального выпота. Интерстициальный и альвеолярный отек, усиление легочного рисунка, двусторонние инфильтративные изменения и кардиомегалия способны маскировать очаговые или инфильтративные проявления ТБ, особенно у пожилых пациентов и больных с мультиморбидностью [28].
У пациентов с ХОБЛ диагностика ТБ осложняется сходством клинических и рентгенологических проявлений двух этих заболеваний. Хронический кашель, одышка, изменения легочного рисунка, эмфизема и рецидивирующие инфекционные обострения могут приводить к позднему выявлению ТБ и ошибочной трактовке изменений как проявлений декомпенсации ХОБЛ или бактериальной инфекции.
Дополнительные трудности возникают у пациентов пожилого возраста и при сочетании ТБ с интерстициальными и фиброзными изменениями легких. В подобных случаях ТБ может протекать без типичной верхнедолевой локализации и формирования каверн, а изменения локализуются в участках уже существующего фиброза или эмфиземы. Все это уменьшает диагностическую ценность стандартной рентгенографии.
В связи с этим у мультиморбидных пациентов при сохранении клинического подозрения на ТБ даже в случае неоднозначной или малоспецифичной рентгенологической картины целесообразны раннее выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) и консультация фтизиатра.
Преемственность: маршрутизация пациента к фтизиатру и обратно к терапевту
Приказ Минздрава России № 932н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом» содержит следующие положения по маршрутизации пациента с подозрением на ТБ.
1. Терапевт (общая лечебная сеть) при выявлении симптомов, подозрительных в отношении ТБ, или рентгенологических изменений обязан в течение 3 дней направить пациента в противотуберкулезный диспансер (ПТД) и передать экстренное извещение.
2. Фтизиатр ПТД проводит полную диагностику (КТ ОГК, полимеразная цепная реакция (ПЦР), посевы, тесты на лекарственную устойчивость), устанавливает диагноз, определяет режим и место лечения (стационар, дневной стационар, амбулаторно). Пациент берется на диспансерный учет (группы: 0 – диагностическая, I – активный ТБ, II – хронический ТБ, III – излеченные).
3. После завершения основного курса лечения и достижения клинического излечения пациент переводится в III группу диспансерного наблюдения (сроком на 1–3 года) под наблюдение фтизиатра.
4. По окончании наблюдения у фтизиатра пациент передается под наблюдение терапевта по месту жительства. Терапевт обязан контролировать остаточные изменения в легких (ежегодная рентгенография ОГК), корригировать терапию сопутствующих заболеваний (СД, ХОБЛ, артериальной гипертонии) с учетом перенесенного ТБ, проводить профилактику рецидивов (санаторно-курортное лечение, отказ от курения, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции).
Особенности терапии ТБ при коморбидности: общие принципы, коррекция при недостаточности органов, лекарственные взаимодействия
ТБ – инфекционное заболевание, опасное для жизни пациента и окружающих, поэтому его лечение является приоритетным и должно начинаться немедленно, даже при отсутствии полной верификации, если вероятность ТБ высока [1].
Одновременно выполняется коррекция сопутствующей терапии. Недопустимо откладывать лечение СД, ВИЧ, ХОБЛ, артериальной гипертонии на период лечения ТБ.
Обязательный компонент курации пациента с ТБ – мониторинг побочных эффектов терапии (общий анализ крови, оценка уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина, калия, магния, аудиометрия, осмотр окулиста, ЭКГ) [1].
Индивидуализация доз препаратов для лечения ТБ осуществляется в зависимости от массы тела, возраста, функции печени и почек.
Коррекция терапии при почечной недостаточности
У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. корректируются дозы следующих препаратов:
- этамбутол: 15–20 мг/кг 3 раза/нед. (риск неврита зрительного нерва);
- левофлоксацин: 750–1000 мг 3 раза/нед.;
- циклосерин/теризидон: 250 мг/сут. или 500 мг раза/нед. (контроль концентрации).
При применении пиразинамида и изониазида коррекция доз не требуется, но необходим мониторинг токсичности препаратов.
У пациентов на гемодиализе лекарственные средства вводят после сеанса этой процедуры [1, 18].
Коррекция терапии при печеночной недостаточности
При тяжелой печеночной недостаточности (цирроз, печеночная энцефалопатия) противопоказаны или требуют особой осторожности в применении пиразинамид (наиболее гепатотоксичен), рифампицин и изониазид (также сопряжены с риском лекарственного гепатита, особенно у медленных ацетиляторов).
При умеренном повышении трансаминаз (менее 3–5 норм) лечение ТБ может продолжаться под контролем печеночных проб. При развитии тяжелого гепатита отменяют все гепатотоксичные препараты и переводят пациента на альтернативные схемы терапии (например, с заменой пиразинамида на фторхинолон) [1].
Примеры типичных лекарственных взаимодействий при лечении ТБ представлены в таблице.
Особые ситуации
Пациентам с ТБ и ВИЧ-инфекцией рекомендовано одновременное начало АРВТ и противотуберкулезной терапии (за исключением туберкулезного менингита – в этом случае АРВТ откладывают на 4–8 нед.). Синдром восстановления иммунной системы (СВИС) купируется преднизолоном (40 мг/сут. с постепенным снижением в течение 2–4 нед.) [1, 17].
У больных с ТБ и ХОБЛ при наличии выраженной бронхообструкции и эозинофилии добавление ингаляционных ГКС к длительно действующим бронходилататорам в интенсивную фазу лечения не ухудшает течение ТБ и может ускорить закрытие полостей распада (в 83,3% случаев против 63,6% без использования ингаляционных ГКС) и абациллирование (100 против 63,3%) [29].
При сопутствующем СД строгий контроль гликемии (поддержание уровня гликированного гемоглобина <7%) улучшает исходы ТБ. При этом у пациентов с СД чаще развиваются периферическая нейропатия на фоне приема изониазида, линезолида и ототоксичность при использовании аминогликозидов [15].
У беременных лечение ТБ проводится в любом триместре. Этой группе пациенток противопоказаны аминогликозиды, деламанид, этионамид/протионамид, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид, фторхинолоны, бедаквилин, линезолид, циклосерин должны применяться с осторожностью (категории C и B по классификации FDA) [1].
РОЛЬ ВРАЧА-ТЕРАПЕВТА В РАННЕМ ВЫЯВЛЕНИИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
При работе с коморбидным пациентом, получающим противотуберкулезные препараты, врач-терапевт должен быть настороженным в отношении возникновения возможных нежелательных реакций – диспептических явлений, снижения зрения, слуха, жалоб, обусловленных нейропатией, нарушениями ритма. При выявлении соответствующей симптоматики следует незамедлительно направить больного на консультацию фтизиатра для коррекции терапии. Необходимо также регулярно контролировать лабораторные параметры (креатинин, трансаминазы, глюкозу), показатели ЭКГ (по показаниям назначается холтеровское мониторирование), направлять пациента на консультацию к окулисту и отоларингологу.
ПОДДЕРЖКА ПРИВЕРЖЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЮ И РАБОТА С СОПУТСТВУЮЩИМИ СОЦИАЛЬНЫМИ ФАКТОРАМИ
Даже самые современные схемы противотуберкулезной терапии оказываются недостаточно эффективными при низкой приверженности пациента лечению. Для больных ТБ проблема соблюдения терапии особенно актуальна, поскольку лечение этой инфекции является длительным, нередко плохо переносится и часто проводится на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и неблагоприятных социальных условий.
В амбулаторной практике терапевт нередко становится специалистом, который первым замечает снижение приверженности лечению: пропуски или нерегулярный прием препаратов, отказ от обследований либо самостоятельное прекращение больным терапии после субъективного улучшения состояния. В такой ситуации важно не только информировать пациента о рисках прерывания лечения, но и попытаться выявить причины нарушения режима терапии.
Наиболее частыми факторами, осложняющими лечение ТБ, остаются алкогольная и наркотическая зависимость, психические расстройства, социальная дезадаптация, недостаточное питание и отсутствие стабильного наблюдения в системе здравоохранения [30, 31]. Эти состояния не только ухудшают переносимость терапии и повышают риск нежелательных реакций, но и напрямую связаны с формированием лекарственной устойчивости вследствие нерегулярного приема препаратов.
Отдельное значение имеет нутритивная поддержка больных. У многих пациентов с ТБ, особенно при распространенных и хронических формах заболевания, выявляются белково-энергетическая недостаточность, дефицит массы тела, гипоальбуминемия и дефицит микронутриентов. На фоне мультиморбидности это дополнительно ухудшает прогноз, снижает переносимость лечения и замедляет восстановление. В связи с этим терапевту важно оценивать нутритивный статус пациента и при необходимости своевременно производить коррекцию питания.
Важной частью амбулаторного сопровождения пациента служит работа врача с его контактными лицами. Терапевт может участвовать в маршрутизации членов семьи и близкого окружения пациента для обследования у фтизиатра, а также информировать их о необходимости скрининга и профилактического лечения туберкулезной инфекции при наличии показаний. Особенно это актуально для детей, пациентов с иммунодефицитами и лиц, получающих иммуносупрессивную терапию.
Кроме того, пациентам с ТБ и выраженной коморбидностью необходимо уделять внимание профилактике других респираторных инфекций. По показаниям рекомендуется вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, особенно у пожилых пациентов, больных ХОБЛ, СД, хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и иммунокомпрометированных лиц.
Таким образом, поддержка приверженности лечению при ТБ выходит далеко за рамки контроля приема лекарственных средств. Ведение таких пациентов требует комплексного подхода, включающего решение социальных, поведенческих и соматических проблем, а также постоянного взаимодействия терапевта и фтизиатра на амбулаторном этапе лечения.
ЧЕК-ЛИСТ ДЛЯ ВРАЧА-ТЕРАПЕВТА ПРИ ПОДОЗРЕНИИ НА ТУБЕРКУЛЕЗ У МУЛЬТИМОРБИДНОГО ПАЦИЕНТА
Ниже мы приводим краткие практические рекомендации по теме этой статьи в контексте повседневной работы терапевта.
Когда стоит подумать о возможном наличии ТБ у пациента
Следует сохранять настороженность в отношении ТБ у больных, имеющих следующие заболевания/состояния/ситуации:
- ВИЧ-инфекцию;
- СД;
- ХОБЛ;
- ХБП;
- онкологические и ревматологические заболевания;
- применение ГКС, ГИБП и другую иммуносупрессивную терапию;
- дефицит массы тела, алкоголизм, наркотическую зависимость;
- перенесенный ранее ТБ;
- контакт с больным ТБ;
- пребывание в местах лишения свободы, бездомность, социальную дезадаптацию.
Особую настороженность должны вызывать следующие симптомы/признаки:
- кашель более 2–3 нед.;
- необъяснимый субфебрилитет;
- ночная потливость;
- уменьшение массы тела;
- кровохарканье;
- рецидивирующие «пневмонии»;
- отсутствие эффекта от стандартной антибактериальной терапии;
- необъяснимое повышение скорости оседания эритроцитов / уровня C-реактивного белка;
- длительная слабость и астения.
Что должен сделать врач-терапевт?
1. Оценить факторы риска и иммунный статус
Важно уточнить:
- применение пациентом ГКС и иммуносупрессоров;
- наличие ВИЧ;
- наличие СД;
- наличие ХБП/диализа;
- наличие онкологического заболевания;
- наличие предшествующего ТБ или ЛТИ.
2. Назначить лучевое исследование
При подозрении на ТБ предпочтительна КТ ОГК, особенно:
- у пациентов с ХОБЛ;
- при наличии фиброза;
- при остаточных поствоспалительных изменениях;
- у иммунокомпрометированных пациентов.
Следует оценивать изменения в динамике, а не только «типичность» картины.
3. Не исключать ТБ только по отрицательному иммунологическому тесту
Ложноотрицательные результаты IGRA и кожных тестов пациентов возможны у следующих групп больных:
- пожилого возраста;
- с ВИЧ;
- получающих ГКС/ГИБП;
- с тяжелой ХСН;
- с белково-энергетической недостаточностью.
4. Назначить исследование мокроты
При наличии респираторных симптомов даже в отсутствие выраженных изменений на рентгенограмме рекомендовано проведение следующих методов исследования мокроты:
- микроскопии;
- ПЦР / молекулярно-генетических методов;
- посева (только в противотуберкулезных организациях).
5. Избегать необоснованных повторных курсов применения антибиотиков и ГКС
Повторное назначение фторхинолонов или ГКС без исключения ТБ может:
- временно маскировать симптомы ТБ;
- затруднять диагностику ТБ;
- способствовать формированию лекарственной устойчивости.
6. Своевременно направить пациента к фтизиатру
Консультация этого специалиста необходима в следующих ситуациях:
- подозрительные изменения на КТ;
- длительный кашель неясной природы;
- плевральный выпот неясной этиологии;
- необъяснимая лихорадка;
- положительные иммунологические тесты у пациентов высокого риска;
- подготовка к терапии ГИБП и другой иммуносупрессии.
7. Оценивать лекарственные взаимодействия
При подтвержденном ТБ необходимо заранее учитывать возможные взаимодействия противотуберкулезных препаратов со следующими группами лекарственных средств:
- антикоагулянтами;
- антиаритмиками;
- сахароснижающими препаратами;
- антиретровирусными препаратами;
- цитостатиками;
- ГИБП;
- антидепрессантами.
8. Контролировать приверженность терапии и сопутствующие проблемы
В этом аспекте следует обратить внимание на наличие у пациента с ТБ следующих состояний:
- алкогольной и наркотической зависимости;
- недостаточного питания;
- когнитивных нарушений;
- социальной дезадаптации;
- депрессии и тревожных расстройств.
Главное для практики
У мультиморбидного пациента ТБ часто протекает атипично и может скрываться под маской декомпенсации ХОБЛ, ХСН, затяжной пневмонии или онкологического процесса. В подобных случаях ключевое значение имеет не поиск классической картины, а своевременная настороженность и раннее взаимодействие врача-терапевта с фтизиатром.
