Anogenital warts: a new way of solving the common problem of urology (results of long-term follow-up)


A.D. Protasov, I.S. Lipatov, M.P. Kostinov, Yu.V. Tezikov, A.D. Shmit’ko, D.V. Pakhomov, D.A. Blagovidov, A.V. Zhestkov, A.A. Ryzhov, E.V. Vekhova

Samara State Medical University, Samara, Russia; I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Moscow, Russia; Samara Regional Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases
Aim To evaluate the effectiveness of combined use of the imiquimod 5% cream and vaccination against human papillomavirus (HPV) using a quadrivalent recombinant vaccine to achieve long-term clinical remission of chronic HPV infection manifested by anogenital warts.
Material and methods The study comprised 36 patients, including 22 men, aged 26.4±4.1 years, who had from 1 to 5 anogenital warts. Participants of the study were vaccinated by quadrivalent recombinant vaccine under a 3-dose scheme 0-2-6 months co-administered with imiquimod 5% cream three times per week up to 16 weeks. The follow-up period was 2 years.
Results Complete disappearance of genital warts within 1 year from baseline was observed in 34 (94.4%) patients. Two patients with anogenital warts after 1 year were treated for 1 year 3 months and 1 year and 4 months with Solcoderm which lead to the complete disappearance of genital warts. There were no recurrences of genital warts during the 2 years of follow-up.
Conclusion Vaccination with a recombinant quadrivalent vaccine concurrently with using imiquimod 5% cream results in prolonged clinical remission of chronic HPV infection manifested by anogenital warts in at least 94.4% of the cases (2 year follow-up).

Введение. Остроконечные кондиломы аногенитальной области представляют собой проявления инфекции, передающейся преимущественно половым путем и вызываемой вирусами папилломы человека (ВПЧ) низкого онкогенного риска, а именно ВПЧ 6-го и 11-го типов. Они склонны к самоизлечению, но чаще отмечается их рецидивирующее течение, обусловленное персистенцией вируса. Распространенность ВПЧ-инфекции в популяции достигает 80% [1].

Остроконечные кондиломы в исключительно редких случаях способны малигнизироваться. Негативный эффект остроконечных кондилом связан со значительным снижением качества жизни пациентов вследствие развития депрессии, возникновения психологических и сексуальных проблем [1].

Разработано множество подходов к терапии данного заболевания (криодеструкция жидким азотом, хирургическое удаление, лазерная терапия, электрокоагуляция, применение подофиллотоксина, интерферонов, имихимода, других иммунных препаратов). Однако ни один из них не является идеальным. Современная терапия остроконечных кондилом по своей сути является симптоматической и преследует цель уменьшить выраженность симптомов заболевания. Риск рецидивов после любого лечения, согласно многочисленным данным, достигает 30% [1].

Одним из новых путей решения данной проблемы является применение иммунопрепарата имихимод и квадривалентной рекомбинантной вакцины, направленной на создание иммунитета к ВПЧ 6-го, 11, 16 и 18-го типов. Возможный механизм действия сочетанного применения имихимода и квадривалентной рекомбинантной вакцины пациентами с остроконечными кондиломами аногенитальной области заключается в следующем: имихимод обусловливает элиминацию ВПЧ из окружающих тканей, а вакцинация квадривалентной рекомбинантной вакциной способствует формированию иммунитета, что предотвращает повторное инфицирование. Однако данная гипотеза требует уточнения и подтверждения в дальнейших исследованиях с применением лабораторных методик, позволяющих выявить ВПЧ.

Цель исследования: оценить эффективность сочетанного применения препарата имихимод 5%-ный крем и вакцинации против ВПЧ с использованием квадривалентной рекомбинантной вакцины с целью достижения длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области.

Материалы и методы. Было проведено одноцентровое нерандомизированное открытое проспективное пилотное исследование с участием 36 пациентов, из них 22 мужчины в возрасте 26,4±4,1 года, имеющих от 1 до 5 остроконечных кондилом в аногенитальной области. Среди участников исследования у 6 пациенток имелась ВИЧ-инфекция. Данные пациентки получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ламивудин 300 мг+абакавир 600 мг+атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в день – 4 пациентки, ламивудин 300 мг+эфавиренз 600 мг 1 раз в день+зидовудин 300 мг 2 раза в день – 2 пациентки). У всех 6 участниц наблюдалась неопределяемая вирусная нагрузка (<400 cd4="">500 клеток в 1 мкл крови. Пациенты с ВИЧ-инфекцией представляют собой группу, в которой возможность формирования специфического иммунитета к вакцинным антигенам представляется сомнительной в силу возможного имеющегося иммунодефицита. Мы включили в исследование данных пациентов, так как на момент включения у них отсутствовал иммунодефицит на фоне проводимой высокоактивной антиретровирусной терапии. Все пациенты подписывали форму информированного согласия.

Остроконечные кондиломы диагностировали при сборе анамнеза (указание на наличие незащищенных половых контактов, наличие диагностированных врачом остроконечных кондилом у постоянного полового партнера) и клиническом осмотре. В исследование не включали пациентов с сомнительным диагнозом, имеющих папулезное ожерелье полового члена, вестибулярный папилломатоз половых губ.

Критерии включения:

  • мужчины и женщины старше 18 лет;
  • наличие от 1 до 5 остроконечных кондилом, локализующихся в аногенитальной области;
  • пациенты, ранее не получавшие вакцинацию против ВПЧ с использованием квадривалентной рекомбинантной вакцины;
  • наличие подписанного и датированного информированного согласия на участие в пилотном исследовании;
  • способность выполнять требования протокола;
  • для женщин детородного возраста – отрицательный результат теста на беременность перед вакцинацией (человеческий хорионический гонадотропин).

Критерии исключения:

  • возраст моложе 18 лет;
  • более 5 остроконечных кондилом аногенитальной области;
  • вакцинация против ВПЧ с использованием квадривалентной рекомбинантной вакцины в анамнезе;
  • прием препаратов иммуноглобулина или переливание крови в течение трех последних месяцев до начала исследования;
  • длительное (более 14 дней) применение иммуносупрессивных препаратов за 6 мес до начала исследования;
  • любое подтвержденное или предполагаемое иммуносупрессивное или иммунодефицитное состояние;
  • дыхательная, сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение функции печени и почек, установленных при физикальном обследовании на визите 1;
  • выраженные врожденные дефекты или серьезные хронические заболевания в стадии обострения, включая любые клинически важные обострения хронических заболеваний легких, печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной систем, психических заболеваний или метаболических нарушений, подтвержденных данными анамнеза или объективным обследованием;
  • тяжелые аллергические реакции в анамнезе, аутоиммунные заболевания;
  • острые инфекционные и/или неинфекционные заболевания в течение 1 мес до начала исследования;
  • хроническое злоупотребление алкоголем и/или употребление наркотиков в анамнезе;
  • кормление грудью;
  • беременность;
  • участие в другом клиническом исследовании в течение последних 3 мес;
  • наличие в анамнезе или в настоящее время онкогематологических и других онкологических заболеваний.

Участникам исследования назначали нанесение на кондиломы имихимода 5%-ного крема 3 раза в неделю перед сном с последующим смыванием утром водой с мылом до исчезновения видимых аногенитальных бородавок, но не более 16 нед, с одновременным трехкратным введением квадривалентной рекомбинантной вакцины против ВПЧ внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча или верхненаружную поверхность средней трети бедра по схеме 0–2–6 мес. Вакцина предназначена для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6-го, 11, 16 и 18-го типов и содержит L1-белки ВПЧ указанных типов. Контрольные визиты проводили через 1 и 2 года. При необходимости пациенты имели возможность связаться с врачом-исследователем в любое время. Согласно последним данным, вакцинация квадривалентной рекомбинантной вакциной возможна по «облегченной» схеме 0–6 мес, однако в нашем исследовании использовалась стандартная схема 0–2–6 мес.

С целью оценки безопасности применения препаратов осуществляли сбор информации о нежелательных явлениях. Безопасность вакцинации оценивали следующим образом: после введения каждой дозы вакцины в течение 7 дней все пациенты заполняли специально разработанную анкету, отражающую местные и общие нежелательные явления.

К регистрируемым местным нежелательным явлениям относили болезненность в месте введения вакцины (да/нет), размеры гиперемии (в см). Также после вакцинации в течение недели проводилась оценка общих (системных) симптомов — температуры тела, головной боли, общего недомогания, боли в суставах и мышцах.

Безопасность местного применения имихимода 5%-ного крема оценивали по наличию болезненности в месте нанесения препарата и возникновению изъязвлений. Информацию собирали через 6 мес от начала исследования, во время введения третьей дозы вакцины.

Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета прикладных программ StatPlus 2009 Professional 5.8.4. Выбор мер центральной тенденции и мер рассеяния проводили в зависимости от характера распределения величин. Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего значения (стандартное отклонение); признаки, отличающиеся от нормального распределения — в виде медианы (интерквартильной широты). Качественные признаки представлены в виде долей (в %) абсолютного числа. Также был проведен расчет 95 % доверительных интервалов.

Результаты. Оценка безопасности вакцины

Введение первой дозы вакцины

Болезненность в месте инъекции в течение первых 7 дней после введения вакцины отмечена у 26 (72,2%) человек, гиперемия в месте инъекции до 5 см – у 8 (22,2%), повышение температуры тела до 37,5ºС – у 7 (19,4%) человек. Общее недомогание наблюдалось у 15 (41,7%) участников, о наличии головной боли сообщили 13 (36,1%) пациентов, боли в суставах и мышцах – 21 (58,3%).

Введение второй дозы вакцины

Болезненность в месте инъекции в течение первых 7 дней после введения вакцины отмечена у 20 (55,6%) человек, гиперемия в месте инъекции до 5 см – у 4 (11,1%), повышение температуры тела до 37,5ºС – у 3 (8,3%) человек, о наличии головной боли сообщили 9 (25%) пациентов, общем недомогании – 11 (30,6%), наличии боли в суставах и мышцах – 14 (38,9%) пациентов.

Введение третьей дозы вакцины

Болезненность в месте инъекции в течение первых 7 дней после введения вакцины отмечена у 12 (33,3%) человек, гиперемия в месте инъекции до 5 см – у 5 (13,9%), повышение температуры тела до 37,5ºС – у 4

(11,1%), о наличии головной боли сообщили 10 (27,8%) пациентов, общем недомогании – 13 (36,1%), наличии боли в суставах и мышцах – 12 (33,3%).

Все нежелательные явления, связанные с вакцинацией, купировались самостоятельно в течение первых 7 дней после введения вакцины и не требовали медикаментозного лечения.

Оценка безопасности местного применения имихимода 5 %-ного крема

Через 6 мес от начала исследования все пациенты сообщили о наличии у них болезненности в месте использования препарата и возникновении изъязвлений, которые самостоятельно купировались в 100% случаев в течение 14 дней после прекращения использования препарата.

Все пациенты закончили исследование в соответствии с протоколом. Комплаентность пациентов лечению составила 100%.

По прошествии 12 мес от начала лечения полное исчезновение остроконечных кондилом констатировали 34 (94,4%) из 36 участников, включая пациентов с ВИЧ-инфекцией (табл. 1). У 2 пациентов без ВИЧ-инфекции количество кондилом уменьшилось с исходных 5 до 1 через год. Двое пациентов, имевших остроконечные кондиломы аногенитальной области спустя год, в сроки 1 год 3 мес и 1 год 4 мес прошли успешный курс лечения препаратом солкодерм с полным исчезновением кондилом. За время исследования не выявлено рецидивов остроконечных кондилом аногенитальной области.

Клинически важных местных или общих реакций при использовании данной схемы лечения отмечено не было.

Нами был проведен расчет ряда статистических показателей, результаты которого приведены в табл. 2.

Обсуждение. Обсуждаемая проблема не нова. Однако новое представление о вопросе лечения остроконечных кондилом аногенитальной области, представленное в статье, по мнению авторов, заслуживает внимания.

Многие авторы занимались разработкой методов лечения аногенитальных бородавок. Так, М. А. Гомберг и соавт. [2] сообщают о применении деструктивных способов терапии остроконечных кондилом аногенитальной области: электрохирургических методах, криотерапии, лазеротерапии, хирургическом иссечении, лазерном фототермолизе. При этом частота рецидивов аногенитальных бородавок не зависит от выбора метода деструктивного лечения. Преимуществом данных методов является то, что при их использовании кондиломы разрушаются быстро, часто одномоментно. Недостатки указанных способов: болезненность процедуры, рецидивы остроконечных кондилом, потребность в специальных помещениях, дорогостоящем оборудовании, обученном персонале, имеющем сертификаты на данный вид медицинской деятельности [2].

Ю. Н. Кузнецовой [3] изучены результаты лечения остроконечных кондилом аногенитальной области препаратом солкодерм путем нанесения с помощью капиллярных трубочек с последующим механическим воздействием пластиковым шпателем для более глубокой пенетрации раствора. Эффективность способа составила 80,1%, уровень рецидивирования — 6–10% в течение года. Среди преимуществ способа указаны амбулаторный характер лечения, отсутствие потребности в использовании дорогостоящей аппаратуры и обезболивания, отсутствие рубцов по окончании лечения, приемлемая стоимость терапии. Недостатки указанного способа: рецидивы остроконечных кондилом, необходимость нанесения препарата врачом.

И. А. Аполихина и соавт. [4] изучили применение подофиллотоксина (Кондилин, Вартек) путем нанесения 2 раза в сутки в течение 3 дней с последующим 4-дневным перерывом (продолжительность лечения не более 5 нед). Эффективность лечения составила 87% у мужчин и 77% у женщин, уровень рецидивирования — 6–100% в течение года. Из преимуществ применения подофиллотоксина для лечения остроконечных кондилом аногенитальной области авторы отметили амбулаторный характер лечения, возможность самостоятельного применения препарата пациентом; недостатки: рецидивы остроконечных кондилом, высокая стоимость препарата, большая длительность лечения в сочетании с не очень высокой эффективностью [4].

Б. А. Неймарк и соавт. [5] изучили результаты лечения остроконечных кондилом аногенитальной области препаратом изопринозин, который назначали по 3 г в сутки (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 нед в месяц в течение 3 мес. Эффективность комбинированной терапии с изопринозином составила 41–87,5%, частота рецидивов – 7–28%.

Основным недостатком применяемых подходов к терапии является частое рецидивирование остроконечных кондилом. В нашем исследовании предложен новый подход к решению данной проблемы. Сочетанное использование квадривалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека и имихимода 5%-ного крема, направлено с одной стороны, на клиническое излечение (исчезновение остроконечных кондилом) с возможной элиминацией вируса, с другой – на предупреждение повторного инфицирования кондиломагенными типами ВПЧ, что сопровождается длительной ремиссией.

Имихимод не обладает прямым противовирусным действием. Его эффект обусловлен активацией факторов неспецифической защиты и стимуляцией TLR7-рецепторов, индукцией синтеза интерферона альфа и других цитокинов, привлекающих в место нанесения иммунокомпетентные клетки с цитотоксической активностью, которые и обусловливают противовирусное действие, уничтожение вирусинфицированных клеток. Это является важным моментом, выгодно отличающим данный препарат от других терапевтических подходов. Применение данного препарата приводит не только к видимому исчезновению остроконечных кондилом, но, возможно, и к уничтожению вирусинфицированных клеток, чего не наблюдается при использовании других известных терапевтических подходов [6]. Однако данная гипотеза требует дальнейшего подтверждения, так как в нашей работе не проводилось лабораторное исследование на наличие ВПЧ.

При применении имихимода возможно наступление клинической ремиссии за счет элиминации вируса, однако после монотерапии данным препаратом наблюдается рецидивирование остроконечных кондилом аногенитальной области. Возможно, это обусловлено неполным уничтожением вирусинфицированных клеток, например, у пациентов с иммунодефицитными состояниями (абсолютный дефицит клеток с цитотоксической активностью или их функциональная несостоятельность), низким комплаенсом при применении имихимода, повторным инфицированием ВПЧ 6-го и 11-го типов. В целом эффективность монотерапии имихимодом колеблется от 35 до 68%, частота рецидивирования – от 6 до 26% в течение года [6].

Данное пилотное исследование имеет ряд ограничений: малый размер выборки, отсутствие группы контроля, отсутствие рандомизации и плацебо. Требуется проведение хорошо спланированных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых многоцентровых проспективных исследований для уточнения и подтверждения выявленного нами эффекта сочетанного применения квадривалентной рекомбинантной вакцины против ВПЧ и имихимода 5%-ного крема для лечения остроконечных кондилом аногенитальной области с целью достижения длительной клинической ремиссии. Неизученным также остается вопрос вирусологического излечения при данном подходе.

Заключение. Вакцинация квадривалентной рекомбинантной вакциной против ВПЧ по схеме 0–2–6 мес с одновременным использованием имихимода 5%-ного крема 3 раза в неделю не более 16 нед обеспечивает достижение длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области по крайней мере в 94,4% случаев (наблюдение в течение 2 лет). Данная методика лечения безопасна. Наблюдаемые при вакцинации и применении имихимода 5%-ного крема нежелательные явления, как правило, были легкими и купировались самостоятельно (в течение 7 дней после вакцинации и 14 дней после прекращения применения имихимода 5%-ного крема).


About the Autors


Corresponding author: A. D. Protasov – PhD, Associate Professor at the Department of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology, SamSMU, Allergist-Immunologist at the Clinic SamSMU; e-mail: crosss82@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа