Термин “симптомы нижних мочевыводящих путей” (СНМП) для мужчин является собирательным понятием, включающим ряд клинических проявлений. В большинстве случаев они обусловлены аденомой предстательной железы (АПЖ) и, соответственно, инфравезикальной обструкцией. Частота АПЖ увеличивается с возрастом, в период от 40 по 79 лет этот показатель растет с 14 до 56%
[1]. К составляющим СНМП относят симптомы накопления (ургентные позывы с/без неудержания мочи, учащенное мочеиспускание, ноктурия), опорожнения (ослабление струи мочи, подтекание мочи после мочеиспускания, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря). Следует помнить, что ряд лекарственных препаратов и заболеваний могут дополнять и усугублять СНМП, что говорит о важности дифференциальной диагностики (см. таблицу):

Таблица. Дифференциальная диагностика СНМП.

Согласно исследованию EPIC, охватывающему страны Европы и Канады, частота симптомов накопления и опорожнения среди мужчин старше 18 лет составляет 51 и 26% соответственно [2]. В возрастной категории 60 лет и старше эти показатели увеличиваются до 74 и 37%. При этом следует отметить, что существенный вклад в выраженность СНМП вносит гиперактивность мочевого пузыря (ГАМП). Важно понимать, что значительное число мужчин с СНМП имеют не только АПЖ, но и ГАМП. Более того, обе составляющие являются взаимоотягощающими состояниями [3]. Однако на сегодняшний день для ряда больных значение ГАМП остается недооцененным. И как следствие – часть пациентов не получают адекватной терапии, воздействующей на патогенетические механизмы, обусловливающие СНМП.

Широкое применение в клинической практике α-адреноблокаторов (α-АБ) и ингибиторов 5-α-редуктазы основано на упрощенной концепции патофизиологии СНМП. Согласно этой теории, основная причина СНМП – инфравезикальная обструкция, являющаяся следствием АПЖ.
Указанные группы препаратов – это условно динамический (непосредственно влияющий на гладкую мускулатуру) и статический компонент терапии, направленный на уменьшение выраженности СНМП, обусловленных инфравезикальной обструкцией [4]. Стандарты медикаментозной терапии АПЖ были приняты на основе результатов крупномасштабных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Несмотря на то что дутастерид эффективнее снижал продукцию дигидротестостерона вследствие двойного ингибирования 5-α-редуктазы, существенных различий в отношении уменьшения СНМП у больных АПЖ при сравнении с финастеридом выявлено не было [5]. Что касается эволюции α-АБ, то приоритетным направлением является создание селективных препаратов пролонгированного действия с минимальным количеством возможных побочных эффектов [6].

Согласно итогам 4 лет наблюдений в рамках клинического исследования CombAT, комбинированная
терапия, включающая прием α-АБ (тамсулозина) и ингибитора 5-α-редуктазы (дутастерида), продемонстрировала клинические преимущества, выражающиеся в уменьшении тяжести СНМП, по сравнению с монотерапией пациентов с объемом предстательной железы более 30 см3, но менее 58 см3. При этом надо отметить, что в группе пациентов с объемом простаты более 58 см3 значимого улучшения выраженности симптомов накопления и опорожнения отмечено не было. На сегодняшний
день комбинированная терапия антиадренергическими препаратами и ингибиторами 5-α-редуктазы
демонстрирует преимущества и целесообразна для пациентов с высоким риском прогрессирования
АПЖ. Такой вид лечения нередко позволяет отодвигать, а в ряде наблюдений и предотвращать развитие осложнений, требующих оперативных вмешательств [7].

Возвращаясь к патогенетическому обоснованию СНМП у мужчин, нельзя не отметить то обстоятельство, что α-АБ и ингибиторы 5-α-редуктазы не оказывают существенного влияния на метаболические процессы в стенке мочевого пузыря. Таким образом, при назначении препаратов только этих групп клинические проявления гиперактивности детрузора не только не уменьшаются, но и в ряде наблюдений могут выступать на первый план. Тем не менее в повседневной клинической практике пациенты, имеющие СНМП, наиболее часто получают терапию, направленную на коррекцию симптомов, обусловленных АПЖ, т. е. α-АБ, ингибиторы 5-α-редуктазы или их сочетание. При назначении лекарственных препаратов не учитывается то обстоятельство, что СНМП у мужчин не всегда обусловлены АПЖ [8]. Так, в ряде клинических исследований показано, что только у 48–68% пациентов, имеющих СНМП, уродинамически верифицирована инфравезикальная обструкция [9, 10]. При этом гиперактивная симптоматика может быть как первичной, так и вторичной вследствие нарушения обменных процессов в детрузоре по причине длительного существования инфравезикальной обструкции [11].

Крупномасштабные мультицентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что пациенты, получающие М-холиноблокаторы, отмечают значительное уменьшение числа мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания [12]. C. Chapple и соавт. [13] провели мета-анализ используемых в настоящее время М-холинолитиков и оценили эффективность, безопасность и переносимость отдельных препаратов, включая пероральные и трансдермальные формы. Значительное снижение частоты ургентных позывов в течение суток отмечено у пациентов, получавших толтеродин медленной формы высвобождения 4 мг/день по сравнению с группой получавших плацебо. В отношении снижения числа эпизодов неудержания мочи доказана клиническая значимость толтеродина быстрого и медленного высвобождения, оксибутинина пероральной и трансдермальной форм, солифенацина 5 и 10 мг/день. Уменьшение частоты мочеиспусканий и увеличение объема выделенной мочи происходили при назначении толтеродина быстрой и медленной форм высвобождения, солифенацинацина 5 и 10 мг/день [13].

Следует отметить, что клиницисты часто избегают назначения М-холиноблокаторов мужчинам с СНМП
на почве АПЖ по причине опасения риска развития клинической картины острой задержки мочеиспускания. Однако в нескольких современных исследованиях установлено, что назначение этой группе пациентов антихолинергических препаратов на 8–12 нед не приводит к значимому снижению
скорости мочеиспускания и повышению частоты острой задержки мочеиспускания [14–16]. Так, 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого была оценка
безопасности применения толтеродина медленной формы высвобождения мужчинами старше 40 лет с
уродинамическими доказательствами гиперактивности детрузора и инфравезикальной обструкции,
показало, что в группе пациентов, получавших толтеродин, отмечено значительное улучшение показателя максимальной цистометрической емкости. При этом увеличение объема остаточной мочи на 33 мл по сравнению с группой, принимавшей плацебо, не рассматривалось как клинически значимое, а риск развития острой задержки мочеиспускания был невелик и составил 3% в обеих группах [15].

Более того, ряд клинических исследований продемонстрировал, что комбинация антимускариновых
препаратов с α-АБ эффективна при лечении мужчин с симптомами ГАМП и инфравезикальной обструкцией [17, 18]. S. Kaplan и соавт. [19] оценили эффективность и безопасность комбинированного применения толтеродина медленного высвобождения и α-АБ тамсулозина у 879 мужчин, страдавших ГАМП и АПЖ. Спустя 12 нед после начала лечения улучшение клинической картины отмечено для 80% пациентов, получавших сочетанную терапию. В группах, принимавших только толтеродин медленной формы высвобождения, тамсулозин или плацебо, этот показатель составил 65, 71 и 62% соответственно. На фоне комбинированной терапии фиксировали значительное уменьшение частоты эпизодов неудержания и ургентности, числа дневных мочеиспусканий и ноктурии, а также улучшение качества жизни пациентов. Частота острой задержки мочеиспускания, потребовавшая катетеризации, при проведении сочетанной терапии была низкой и не превышала
0,4% по сравнению с 0,5% у принимавших толтеродин, и она отсутствовала у получавших тамсулозин
или плацебо [19].

В настоящее время продолжаются работы в отношении оценки эффективности комбинированной
терапии α-АБ и М-холинолитиков при лечении пациентов, страдающих от СНМП. Так, заслуживает внимания исследование J. Lee и соавт. [17], оценивавших результаты приема доксазозина и толтеродина 144 мужчинами, имевшими симптомы инфравезикальной обструкции, у 68 из них также
имели место проявления гиперактивности детрузора. Через 3 мес регулярного приема доксазозина
в дозе 4 мг в день тем больным, которые не отметили симптоматического улучшения, дополнительно был назначен толтеродин в дозе 2 мг дважды в день. По истечении 3 мес лечения доксазозином в подгруппе пациентов с гиперактивностью детрузора только 35% (24 из 68) отметили клиническое
улучшение. Тогда как после лечения данным препаратом в комбинации с толтеродином 32 (73%) из
оставшихся 44 пациентов сообщили об уменьшении выраженности СНМП. Острая задержка мочеиспускания при проведении комбинированной терапии наблюдалась у 2 (3,3%) мужчин и была разрешена после прекращения приема препаратов и однократной катетеризации мочевого пузыря [17].

В рамках протокола TIMES были рандомизированы 879 мужчин с СНМП, включая проявления гиперактивности детрузора, в четыре группы приема препаратов: плацебо, тамсулозин, толтеродин быстрого высвобождения, тамсулозин в сочетании с толтеродином. При первичной оценке результатов лечения 80% пациентов, получавших комбинированную терапию, отметили клиническое улучшение. В группах монотерапии уменьшение симптоматики отметили 71% (тамсулозин) и 65% (толтеродин) больных. Среди принимавших плацебо этот показатель составил 62%. Комбинированная терапия также оказалась предпочтительной в отношении влияния на ургентные позывы и сопряженные с ними эпизоды неудержания мочи, количество суточных мочеиспусканий, показатели шкалы IPSS. Сухость во рту была наиболее частым побочным эффектом и отмечена у 21% пациентов из группы, получавших комбинированное лечение. В каждой из групп монотерапии эта цифра составила 7%, в группе плацебо – 2%. Обращает на себя внимание тот факт, что частота острой задержки мочеиспускания в группе принимавших тамсулозин в сочетании с толтеродином была невелика и составила всего 0,9%.

В группах монотерапии – 1,9% (толтеродин) и 0 (тамсулозин), в группе плацебо – 1,8% [19]. Исследование ADAM также позволило оценить возможности комбинированной терапии пациентов с СНМП, но имело другой дизайн. В протокол были включены 652 больных с персистирующими симптомами ГАМП, которые уже регулярно принимали α-АБ. Пациенты были рандомизированы в две
группы по приему препарата: плацебо и толтеродин быстрого высвобождения. Через 12 нед регулярного приема больные, получавшие комбинированную терапию, отметили клиническое улучшение, выраженное в уменьшении количества суточных мочеиспусканий, ургентных позывов, эпизодов инконтиненции, ноктурии, показателей шкалы IPSS. Частота острой задержки мочи была схожей в группах и составила 1,8% [20].

При назначении антихолинергических препаратов в качестве компонента сочетанной терапии следует учитывать, в какие сроки от начала лечения происходит улучшение клинической картины. Многочисленные исследования показывают, что регулярный прием М-холиноблокаторов приводит к уменьшению симптомов гиперактивности в течение 1–2 нед лечения, а максимальный эффект достигается к 6–9 нед. По данным D. Sussman и соавт [21], более половины пациентов отметили снижение частоты мочеиспусканий, эпизодов ургентности, недержания на 50% и более после 5 дней применения толтеродина медленной формы высвобождения. Следует помнить, что для достижения и поддержания максимального терапевтического эффекта терапия М-холинолитиками должна быть длительной, так как после отмены антихолинергических препаратов нередко развивается рецидив симптомов гиперактивности детрузора.

Говоря о возможных побочных эффектах α-АБ, важно отметить риск развития ортостатической гипотензии, поэтому терапия неселективными препаратами должна начинаться с малых доз. На этом также необходимо акцентировать внимание в случае, если пациент получает лечение ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа по поводу эректильной дисфункции [22]. Побочные эффекты М-холиноблокаторов определяются локализацией типов мускариновых рецепторов в различных органах, степенью сродства препаратов к ним и фармакокинетическими параметрами. Сухость во рту, запоры, головная боль и нарушения зрения – наиболее частые нежелательные эффекты М-холинолитиков. Частота развития побочных эффектов увеличивается с возрастом. У пациентов старшей возрастной категории повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, изменяется структура М-холинорецепторов, замедлены метаболизм и как следствие – выведение
продуктов распада. От 21 до 32% мужчин пожилого возраста принимают два и более медикаментов с
антихолинергическим механизмом [23]. Очевидно, эти обстоятельства диктуют необходимость более
тщательного подбора препаратов и режима дозирования.

В соответствии с принципами доказательной медицины результатами крупномасштабных мультицентровых клинических исследований 6-й Международный консультационный совет по инновациям в лечении заболеваний предстательной железы рекомендовал использовать М-холиноблокаторы как монотерапию для мужчин с ГАМП или в комбинации с α-АБ для мужчин, страдающих инфравезикальной обструкцией в сочетании с ГАМП [24]. Однако необходимо подчеркнуть, что во всех проведенных исследованиях пациенты с объемом остаточной мочи более 200 мл были исключены из исследования. В соответствии с имеющимися на сегодняшний день данными о результатах комбинированной терапии C. Chapple и соавт. предлагают алгоритм лечения мужчин с СНМП (см. рисунок) [25].

Заключение. Современная фармакотерапия больных, имеющих СНМП, должна основываться на понимании патофизиологических механизмов, формирующих клиническую картину расстройств мочеиспускания. Комбинированная терапия в составе α-АБ и антихолинергических препаратов может быть приемлемой, у больных оптимальной – оптимальной, так как способствует разрешению клинических проявлений, обусловленных нарушениями со стороны как предстательной железы, так и мочевого пузыря. Совместный прием лекарственных препаратов этих групп удовлетворительно переносится пациентами, и результат лечения превосходит таковой на фоне использования монотерапии. В то же время частота побочных эффектов сопоставима. Однако, по мере того как знания в этой области расширяются, необходима дальнейшая разработка новых лекарственных средств и их комбинаций, что позволит оптимизировать терапию больных СНМП и улучшить качество их жизни.