Введение. За последние годы достигнут значительный прогресс в понимании роли стероидных гормонов в формировании репродуктивной системы и регуляции копулятивной функции у мужчин [1]. В дополнение к известным классическим представлениям о первичной и вторичной формах гипогонадизма появились многочисленные публикации об их сочетании, получившем названия “возрастной андрогенный дефицит” (ВАД), “поздний гипогонадизм”, или “связанный с возрастом синдром дефицита тестостерона”. Его определяют как гипогонадизм, который развивается у мужчины после нормального завершения периода полового созревания и формирования вторичных половых признаков [2]. Он представляет собой синдром со снижающими качество и продолжительность жизни [3] клиническими проявлениями (расстройствами половой и репродуктивной функций, структурным
изменениям опорно-двигательного аппарата, нарушениями метаболизма и работы центральной нервной системы [4]) и низким уровнем тестостерона в крови (ниже референтных значений, свойственных молодым здоровым мужчинам) [5].

Постепенное уменьшение уровней общего и свободного тестостерона в крови на 0,4–2,0% в год происходит у всех мужчин после 30 лет [6], однако появление клинических признаков недостаточности андрогенной регуляции в среднем возрасте наблюдают 6–10% мужского населения [7]. Они могут проявиться раньше или позже в зависимости от индивидуальных особенностей половой конституции, включая секреторную способность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и генетически детерминированные признаки распределения и строения рецепторов стероидных гормонов [8].

Кроме того, низкие уровни тестостерона и симптомы гипогонадизма чаще выявляют среди мужчин с метаболическими нарушениями: при ожирении, артериальной гипертензии, сахарном диабете, гиперлипидемии [9]. Это, вероятно, является одной из причин значительно более высокой распространенности ВАД среди мужчин, обратившихся к врачам общей практики [10]. Еще чаще он встречается среди пациентов с копулятивными расстройствами [11] и расстройствами мочеиспускания
[12], поэтому своевременная диагностика ВАД во многом зависит от соответствующей настороженности врачей-урологов [13] .

В настоящее время проводятся многочисленные исследования эффективности и безопасности применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) тестостероном мужчин с ВАД. Начиная с 2006 г. международные группы экспертов – представителей профессиональных сообществ врачей-урологов, эндокринологов, андрологов, геронтологов занимаются анализом результатов этих исследований и обобщением представлений о проблеме ВАД в виде рекомендаций по диагностике и лечению [14]. Материалы последней редакции этих рекомендаций были опубликованы под эгидой Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) в 2012 г.

Диагностика ВАД

Жалобы, анамнез и объективное обследование
В связи с тем что количество тестостеронзависимых механизмов регуляции обмена веществ велико, ВАД
проявляется разнообразными симптомами, специфичность каждого из которых низка, а степень выраженности имеет значительную индивидуальную вариабельность. Наиболее распространенными и характерными для ВАД жалобами являются копулятивные расстройства – снижение либидо и сексуальной активности, эректильная дисфункция, а также периодические ощущения жара, “приливов” [15]. В связи с многообразием клинических проявлений гипогонадизма для повышения вероятности его обнаружения следует также обратить внимание и на другие симптомы, признаки и заболевания. К ним относят изменения настроения, утомляемость, раздражительность, расстройства сна, нарушение когнитивной функции, слабую распространенность волосяного покрова на теле, гинекомастию, небольшие размеры яичек, висцеральное ожирение, снижение мышечной массы и силы, уменьшение минеральной плотности кости и склонность к переломам, а также замедленное половое развитие, мужское бесплодие, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром. При этом может возникнуть потребность в проведении дифференциальной диагностики ВАД с другими системными хроническими или остро протекающими заболеваниями, нарушением питания, последствиями использования некоторых лекарственных препаратов, злоупотребления алкоголем, наркозависимости. Для мужчин с расстройствами мочеиспускания наиболее характерными признаками недостатка тестостерона являются снижение способности и частоты сексуальных отношений, количества утренних
эрекций, а также повышенная потливость [16].

Несмотря на высокую чувствительность, предложенные способы анкетирования мужчин, включая
анкету ADAM (Androgen Deficiency in Ageing Male – дефицит андрогенов у стареющего мужчины) и получивший широкое распространение в России опросник AMS (Ageing Male’ Symptoms – симптомы стареющего мужчины) [17, 18], не обладают достаточной специфичностью для диагностики ВАД.

Лабораторная диагностика
Лабораторную диагностику у мужчин с клиническими проявлениями ВАД планируют с учетом жалоб, анамнеза и данных объективного обследования. Измерение концентрации тестостерона в крови показано при постоянном присутствии нескольких характерных признаков гипогонадизма, например трех симптомов копулятивной дисфункции [19]. В соответствии с рекомендациями это исследование также необходимо при проявлениях метаболического синдрома, новообразованиях и заболеваниях
органов, обеспечивающих работу гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, потере массы тела на фоне приобретенного иммунодефицита, хронической почечной недостаточности, требующей коррекции при помощи диализа, умеренной и тяжелой степенях хронической обструктивной болезни легких, бесплодии, остеопорозе, а также при медикаментозном лечение кортикостероидами и опиатами – препаратами, нарушающими выработку и метаболизм тестостерона [20]. Образец крови больного для определения концентрации тестостерона должен быть получен в интервале между 7.00 и 11.00 [22].

Доказано, что наиболее ранним проявлением ВАД является уменьшение полового влечения, по мере снижения андрогенной насыщенности вероятность появления и количество других признаков и симптомов нарастают. Дискуссии о том, какие значения концентрации тестостерона крови следует считать нормальными, а какие рассматривать как основание для проведения ЗГТ тестостероном, продолжаются. Эксперты сходятся во мнении о том, что в большинстве случаев ЗГТ тестостероном для устранения симптомов ВАД показана при уровне общего тестостерона ниже 8 нмоль/л (230 нг/дл), а при его значениях выше 12 нмоль/л (350 нг/дл) нецелесообразна. При получении результатов измерений в пределах этих границ рекомендуют определить концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды, и рассчитать содержание свободного тестостерона, которое не должно быть меньше 225 пмоль/л (65 пг/мл) [23]. Это можно сделать при помощи интернет-калькуляторов или номограммы, основанной на расчетах A. Vermulen и соавт. [24]. С учетом недостаточно высокой точности определения содержания тестостерона в крови современными методами лабораторной диагностики перед принятием решения о проведении ЗГТ тестостероном следует повторно убедиться в его низкой концентрации. Для дифференциальной диагностики между формами гипогонадизма необходимо измерение уровня лютеинизирующего гормона в крови, а мужчинам с низким уровнем тестостерона показано также определение концентрации пролактина.

Несмотря на убедительную доказательную базу, положенную в основу такого подхода, реальная клиническая практика показывает, что проявления ВАД у мужчин с одинаковыми уровнями тестостерона могут существенно различаться и нередко становятся заметными при его пограничных концентрациях [25].

Лечение при возрастном андрогеном дефиците

Показания к лечению
ЗГТ тестостероном показана мужчинам с низким уровнем тестостерона в крови и соответствующими клиническими симптомами гипогонадизма для улучшения качества жизни, самочувствия, нормализации копулятивной функции, а также для восстановления минеральной плотности костной ткани, мышечной массы и силы. Кроме того, она может быть применена для активизации тестостеронзависимых реакций, приводящих к устранению метаболического синдрома. Целью ЗГТ при гипогонадизме является восстановление уровня тестостерона крови до значений, находящихся в пределах границ колебаний его концентрации у молодых здоровых мужчин. Изыскания в этой области в последние годы все шире проводятся с применением инъекционной формы депо-препарата тестостерона ундеканоата небидо (Bayer Health Care Pharmaceuticals, Германия).

Способность ЗГТ тестостероном при гипогонадизме уменьшать симптомы депрессии и улучшать когнитивную функцию, а также самочувствие и настроение [26, 27], недавно была подтверждена клиническими рандомизированными исследованияминебидо [28].

Нормализация уровня тестостерона приводит к усилению полового влечения. В тех случаях, когда небидо с андрогензаместительной целью назначали в связи с сексуальными расстройствами, положительную динамику в выраженности либидо, степени удовлетворения от полового акта и общего сексуального удовлетворения мужчины обычно чувствовали через 1,5–3,0 мес от начала
лечения и восстановления уровня тестостерона в границах нормальных значений [29]. При этом также происходила постепенная нормализация эрекции и эякуляции, что подтверждалось достоверным увеличением количества баллов при оценке копулятивной функции с помощью опросника МИЭФ [30].

ЗГТ тестостероном при гипогонадизме улучшает эректильную функцию, успех такого лечения зависит от исходной характеристики больных, а эффективность применения небидо может превышать 50% [31]. Кроме того, на фоне данной терапии повышается чувствительность к ингибиторам фосфодиэстеразы 5-го типа [32], что позволяет таким пациентам с успехом использовать комбинацию этих препаратов в отсутствие или при недостаточном эффекте от применения каждого из них в качестве монотерапии. У больных, которые ранее уже получали в связи с копулятивными расстройствами ЗГТ другими препаратами тестостерона, при использовании небидо наблюдалась дальнейшая положительная динамика показателей и сексуальной функции. При наличии копулятивных расстройств на фоне пограничных концентраций тестостерона крови можно рекомендовать пробное проведение короткого курса ЗГТ тестостероном, по результатам которого следует оценивать вклад гипогонадного состояния в появление симптоматики и принять решение о продолжении или прекращении лечения. В связи с тем что сексуальная дисфункция может быть обусловлена действием различных патологических механизмов, в отсутствие положительного влияния ЗГТ тестостероном следует повторно проанализировать причины ее развития.

ЗГТ тестостероном способствует увеличению мышечной массы и силы, усиливает эритропоэз [33] и приводит к нормализации ряда метаболических процессов. Доказано, что восстановление нормальной концентрации тестостерона в крови пациентов с остеопорозом сопровождается повышением минеральной плотности костной ткани и обратной динамикой показателей, указывающих на ее резорбцию [34]. Многие специалисты рассматривают ЗГТ тестостероном как патогенетическое лечение мужчин с метаболическим синдромом, она положительно влияет на показатели обмена жиров и углеводов, приводит к уменьшению объема жировой ткани и повышению нежировой массы тела [35]. На фоне терапии небидо эти эффекты оказались заметными уже через 3 мес и сопровождались уменьшением окружности талии, нормализацией индекса массы тела и липидного профиля

[36, 37]. Прогностически неблагоприятное влияние гипогонадизма на выживаемость мужчин с сахарным диабетом 2 типа может быть устранено при назначении ЗГТ тестостероном [38].

Безопасность ЗГТ тестостероном
За последние годы были инициированы запланированные на многолетнюю перспективу исследования, в ходе которых получены подтверждения безопасности применения ЗГТ тестостероном мужчинами с ВАД. При этом особое внимание было уделено состоянию предстательной и грудной желез, сердечно-сосудистой системы и течению синдрома обструктивного апноэ сна.

Известно, что рост предстательной железы происходит под влиянием тестостерона и что при гипогонадизме в ней реже развивается рак. В то же время оказалось, что карцинома простаты, возникшая на фоне андрогенного дефицита, обычно имеет меньшую степень дифференцировки и более тяжелое течение [39, 40]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что ЗГТ тестостероном при ВАД на протяжении 2—3 лет не сопровождается изменениями концентраций тестостерона и дигидротестостерона [41, 42] в ткани простаты, не приводит к изменению ее гистологического строения и не повышает риск ее злокачественного перерождения или развития в ней доброкачественной гиперплазии [43]. В недавно проведенном исследовании 1365 мужчин, получавших ЗГТ тестостероном суммарно в течение 212 лет, при контрольных обследованиях после начала лечения в связи с повышением уровня простатического специфического антигена (ПСА) было выявлено лишь 14 (1%) случаев рака простаты [44]; этот
результат значительно ниже показателя заболеваемости аденокарциномой простаты в популяционных скринин говых исследованиях. Согласно мнению рабочей группы по подготовке рекомендаций EUA, тяжелые расстройства мочеиспускания вследствие аденомы предстательной железы (ДГПЖ) следует считать противопоказанием к ЗГТ тестостероном [2], однако лишь в нескольких работах встречаются описания наблюдений, когда мужчины в ходе лечения отмечали усиление дизурии. В крупном
(1438 пациентов) международном клиническом исследовании IPASS острая задержка мочеиспускания на фоне приема небидо была зарегистрирована лишь у одного мужчины [45]. В последнее время появляется все больше доказательств того, нормализация уровня тестостерона не приводит к уродинамически значимому увеличению размеров простаты при ДГПЖ и за счет нормализации регуляции работы мочевого пузыря может способствовать уменьшению дизурии [46, 47].

ЗГТ тестостероном противопоказана мужчинам, больным раком предстательной железы; это заболевание следует исключить до начала лечения, в том числе мужчинам с уровнем ПСА в крови выше 4 нг/мл. Продолжается дискуссия о возможности использования ЗГТ тестостероном при ВАД у мужчин, перенесших радикальное лечение в связи с аденокарциномой простаты. Поскольку о ее безопасности для таких пациентов можно судить лишь по небольшому числу работ с ограниченным количеством наблюдений, в настоящее время ее следует считать экспериментальным подходом и использовать с осторожностью – не ранее чем через год после радикальной простатэктомии [48], лучевой терапии и брахитерапии [49,50] в отсутствие признаков рецидива и с низким риском его развития (при характеристике первичной опухоли: индекс Глиссона менее 8, рТ1–2, ПСА менее 10 нг/мл). Исследования в этом направлении продолжаются. Установлено, что повышение уровня тестостерона
для мужчин, страдающих раком предстательной железы и ВАД, до нормальных значений не привело к прогрессированию опухоли [51], что, вероятно, обусловлено его низкими пороговыми значениями (менее 1 нг/мл), необходимыми для насыщения андрогеновых рецепторов в простате [52]. Кроме того, изучается возможность применения ЗГТ тестостероном с целью коррекции симптомов ВАД у мужчин на фоне прогрессирования рака предстательной железы после кастрации [53].

Лечение тестостероном не приводит к появлению новых заболеваний сердечно-сосудистой системы [54], однако требует соблюдения осторожности от пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями и ограниченной физической активностью. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью (класс 3 и 4 по классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов – NYHA) при повышении количества эритроцитов в периферической крови на фоне ЗГТ тестостероном повышается риск декомпенсация сердечной деятельности. Соблюдение рекомендации по измерению уровней гемоглобина и гематокрита до начала и во время лечения позволяет осуществлять профилактику этих осложнений [55].

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что ЗГТ тестостероном может приводить к развитию рака грудной железы, появлению или усугублению тяжести течения обструктивного апноэ сна, однако в связи с описанными ранее наблюдениями эти заболевания отнесены к противопоказаниям к применениию в рекомендацияхEАU. На основании того, что экзогенный тестостерон влияет на регуляцию работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, у мужчин с гипогонадизмом и бесплодием ЗГТ тестостероном не применяют и отдают предпочтение препаратам хорионического гонадотропина.

Выбор препарата для ЗГТ тестостероном
При планировании ЗГТ тестостероном врачу следует обсудить с пациентом возможности применения различных лекарственных форм (для перорального приема, внутримышечного и трансдермального введения), разъяснить особенности их применения и способность поддерживать необходимую концентрацию гормона в течение определенного времени [57]. Наиболее широко для ЗГТ мужчин с гипогонадизмом применяется тестостерона ундеканоат, который выпускают в капсулах для перорального приема и в виде масляного раствора для внутримышечного введения. При использовании капсул для поддержания стабильной концентрации тестостерона в крови требуется строгое соблюдение режима приема (ежедневно по 3–4 штуки), при этом на всасываемость может негативно влиять употребление жирной пищи. Этих недостатков лишена инъекционная форма (депопрепарат небидо), которую можно вводить внутримышечно с интервалом в 3 мес. Гораздо более короткие
промежутки между инъекциями (2–3 нед) требуются при внутримышечном применении тестостерона ципионата и энантата, однако, в отличие от небидо, они не позволяют стабильно поддерживать концентрацию тестостерона в границах естественных колебаний: сразу после введения она высока и нередко превышает физиологический максимум, после чего быстро снижается, и в последние дни
перед следующей инъекцией у пациентов могут возобновляться симптомы гипогонадизма [58].

Сохранить нормальную концентрацию тестостерона в течение суток можно также при введении подкожных имплантатов сроком на 5–7 мес [59], использовании сублингвальных [60] и буккальных [61] форм и при применении тестостеронсодержащих гелей и пластырей [62]. В настоящее время эти лекарственные формы в России не зарегистрированы. В связи с тем что отдаленные результаты длительного использования хорионического гонадотропина при гипогонадизме у мужчин неизвестны,
его не рекомендуется использовать в качестве лечения больных ВАД.

Динамическое наблюдение за пациентами, получающими ЗГТ тестостероном
Мужчины, получающие ЗГТ тестостероном, нуждаются в регулярном наблюдении и проведении контрольных исследований. Основной целью лечения является устранение симптомов гипогонадизма, поэтому каждые 3–4 мес в течение первого года лечения и далее ежегодно следует изучать жалобы больных и проводить объективное обследование. Динамика концентрации тестостерона зависит от фармакологических свойств препарата, индивидуальных особенностей метаболизма и индекса массы тела; эффект ЗГТ зависит и от строения андрогеновых рецепторов [64]. В связи с этим для обеспечения эффективности и безопасности лечения рекомендовано периодически, с учетом способа введения препарата контролировать концентрацию тестостерона и его метаболитов [65]. По мнению экспертов, достаточно поддерживать средние нормальные значения для соответствующей возрастной группы [66].

У мужчин с гипогонадизмом и остеопорозом при проведении ЗГТ тестостероном начиная с 7-го месяца и далее в течение нескольких лет наблюдается увеличение минеральной плотности кости, ее контрольные измерения показаны после первого и второго года лечения.

Наиболее частым побочным эффектом ЗГТ тестостероном является повышение гематокрита, которое становится заметным через 3 мес от начала лечения и обычно достигает максимума в течение года. Клиническое значение этих изменений изучено недостаточно полно, однако существуют опасения [67], что они могут способствовать ухудшению реологических свойств крови и тромбообразованию. В связи с этим после первых трех месяцев лечения и далее каждые 6—12 мес следует проводить контрольные исследования и в случае необходимости изменять режим введения препарата.

ЗГТ тестостероном в течение первого года может приводить к незначительному увеличению объема предстательной железы и уровня ПСА. Известно, что у мужчин с гипогонадизмом эти показатели снижены и при ЗГТ тестостероном достигают значений, характерных для соответствующей возрастной подгруппы в популяции. Повышение уровня ПСА на фоне роста концентрации тестостерона обычно прекращается после достижения им значений выше 250 нг/дл (8,68 нмоль/л) [68]. В связи с тем что до настоящего времени нет данных об отдаленных результатах влияния ЗГТ тестостероном на простату мужчин с ВАД, контрольное пальцевое ректальное исследование и измерение уровня ПСА показаны всем пациентам через 3 и 6 мес от начала лечения и далее ежегодно.

ЗГТ тестостероном не приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений,
поэтому особого контроля над состоянием этой системы не требуется. Выполнение контрольных липидограмм в ходе лечения может быть рекомендовано всем мужчинам [69], а пациентам, получающим тестостерон перорально, следует периодически контролировать показатели, характеризующие функцию печени.

Заключение. Таким образом, анализ литературных данных позволяет с уверенностью говорить о том, что ЗГТ тестостероном является для мужчин с ВАД эффективным и безопасным методом коррекции клинических проявлений гипогонадизма. Будущие исследования позволят расширить представления о возрастных изменениях в работе тестостеронзависимых процессов в организме мужчины, совершенствовать диагностику ВАД и лечебные подходы, направленные на его устранение.