Ингибиторы 5α-редуктазы (5АРИ) являются на сегодняшний день одним из средств патогенетического консервативного лечения больных аденомой предстательной железы (АПЖ). Основной механизм
действия 5АРИ связан с подавлением конверсии тестостерона в дигидротестостерон, что приводит к
уменьшению объема простаты и позволяет эффективно купировать проявления заболевания, особенно у пациентов с большим объемом железы. Исследования по изучению возможностей применения 5АРИ для профилактики рака предстательной железы (РПЖ [PCPT, REDUCE]) подняли несколько вопросов, связанных с безопасностью применения этих препаратов, в связи с чем в марте 2012 г. был проведен совет экспертов компании GSK. Целью данного собрания была оценка новых дан-
ных, связанных с применением 5АРИ дутастерида в лечении больных АПЖ.

Первым крупномасштабным исследованием влияния 5АРИ на риск развития РПЖ было исследование PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) [1]. В исследование вошли более 18 тыс. мужчин в возрас-
те 55 лет и старше с уровнем простатспецифического антигена (ПСА) менее 3 нг/мл и отсутствием патологических изменений при пальцевом ректальном исследовании простаты. Пациенты были рандомизированы на две группы. В основной группе проведена терапия финастеридом в дозе 5 мг ежедневно, в контрольной группе мужчины получали плацебо. При сроках наблюдения до 7 лет выявлено снижение частоты вновь выявляемого РПЖ в основной группе по сравнению с контрольной (18,4 и 24,4% соответственно). Хотя разница кажется на первый взгляд небольшой, фактическое различие может быть обусловлено тем, что вероятность выявления РПЖ при биопсии предстательной железы и ректальном исследовании обратно коррелирует с объемом простаты, достоверно меньшим у больных, получавших терапию финастеридом. Исследователей насторожило несколько более частое выявление низкодифференцированных опухолей у больных основной группы: опухоли с суммой Глисона от 7 до 10 встречались у 6,4% больных, получавших препарат, и у 5,1% пациентов из группы плацебо.

В исследовании REDUCE [2] изучались эффекты дутастерида в отношении риска развития РПЖ у
пациентов группы повышенного риска. В протокол были включены больные с уровнем ПСА от 2,5 до
10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии, проведенной не ранее чем за 6 мес. до исследования. В рандомизированных группах больных сравнивалась эффективность терапии дутастеридом 0,5 мг ежедневно с плацебо. Результаты оценивали через 2 и 4 года наблюдения. По прошествии первых двух лет частота выявления опухолей с суммой Глисона от 5 до 7 была достоверно ниже в группе дутастерида (12,9 против 16,7%), в то время как низкодифференцированные опухоли с суммой от 8 до 10 встречались в обеих группах с одинаковой частотой. Однако при наблюдении за больными в третий и четвертый годы отмечено увеличение числа низкодифференцированных форм РПЖ в основной группе (12 случаев основной группы на 1 случай группы контроля). Данное отличие может не являться результатом терапии 5АРИ, а быть следствием двух факторов. Как упоминалось выше, на втором году исследования в связи с выявлением опухолей с суммой Глисона от 5 до 7 из группы плацебо было выведено на 141 пациента больше, чем из группы дутастерида (558 из 3346 против 417 из 3239 участников). Возможно, что если бы эти пациенты остались в исследовании,
пропорция выявления опухолей с суммой Глисона от 8 до 10 на третьем и четвертом годах исследования изменилась бы и разница между группами не была бы столь заметной. В дополнение к вышесказанному обращает на себя внимание разница в объеме предстательной железы, появившаяся в ходе наблюдения за пациентами. Так, в группе плацебо объем простаты вырос на 19,7% по сравнению с исходным, а в группе дутастерида снизился на 17,5%, т.е. разница в объеме предстательной железы между группами составила 37%. Очевидно, что разница в объеме простаты также могла существенно влиять на точность градации опухоли по Глисону [2].

Важным также явился тот факт, что за весь срок наблюдения было диагностировано уменьшение
частоты умеренно дифференцированных опухолей (с суммой Глисона от 5 до 7) в группе дутастерида до 19,9% по сравнению с 25,1% в группе плацебо.

Оба исследования проведены с включением больных, которые находились в группе риска до развития
РПЖ, но не имели последнего, т.е. изучалась прежде всего роль 5АРИ как химиопрофилактики данно-
го заболевания. В среднем в обоих исследованиях показано снижение частоты выявления РПЖ на 25%
в целом, сопровождавшееся некоторым повышением частоты выявления низкодифференцированного
РПЖ. Абсолютное повышение частоты опухолей с суммой Глисона от 8 до 10 составило 0,5% (отно-
шение рисков – 2,06 при доверительном интервале 95%) при лечении дутастеридом и 0,7% при
долговременном приеме финастерида. Увеличение встречаемости низкодифференцированных опухолей было констатировано не только при рутинных биопсиях, обоснованных повышением ПСА, но и при “плановых” биопсиях среди пациентов с клинически и лабораторно бессимптомным течением
заболевания. Около 56% всех наблюдений РПЖ в исследовании PCPT и 90% – в исследовании
REDUCE были диагностированы именно при проведении этих “плановых” биопсий.

Гипотеза об увеличении плотности биопсийных столбиков при выполнении манипуляции больным
с меньшим объемом железы в основных группах теоретически объясняет повышение вероятности
выявления опухолей у больных, получавших химиопрофилактику. Тем не менее анализ FDA не подтвердил, что полученная разница во встречаемости низкодифференцированных опухолей может быть количественно сопоставлена с увеличением плотности взятых образцов ткани простаты [3].

Результаты исследований PCPT и REDUCE показывают, что снижение риска РПЖ при применении
5АРИ достоверно для больных с суммой Глисона до 6 баллов.

Новые рекомендации в отношении безопасности применения дутастерида мужчинами без признаков
злокачественного поражения предстательной железы были получены на заседании консультативного
совета GlaxoSmithKline, состоявшемся в марте 2012 г. в Мадриде. Одиннадцать членов совета обсуждали имеющиеся на сегодняшний день результаты самых крупных исследований препарата и необходимость внесения корректив в действующие инструкции по его применению в клинической практике [4].

Высокая степень злокачественности

Эксперты подробно обсудили потенциальное увеличение риска развития низкодифференцированного
РПЖ, показанное в исследованиях PCPT и REDUCE [1, 2]. В то время как дизайн этих протоколов был
направлен на выяснение возможности профилактики развития РПЖ у пациентов групп высокого риска, в исследовании CombAT изучалось применение дутастерида в комбинации с тамсулозином для лечения
больных АПЖ с большим объемом простаты с целью устранения симптомов заболевания [5].

Особенности дизайна протоколов было необходимо учитывать при интерпретации результатов.
Критерии включения существенно различались. Так, например, в исследовании REDUCE не участвовали больные с объемом простаты более 80 см3 и суммой баллов по шкале IPSS более 20, а в исследовании CombAT, наоборот, пациенты с высоким риском прогрессирования АПЖ (объем – более 30 см3,
сумма баллов по шкале IPSS – более 12, ПСА –более 1,5 нг/мл) составили основную группу. Дизайн
последнего исследования вызывал неоднозначную реакцию ввиду отсутствия группы плацебо-контроля (вместе этого применялись перекрестные группы) и полноценного двойного ослепления (врач мог понимать, в какой группе находится пациент по снижению уровня ПСА, которое не скрывалось).

Эксперты пришли к заключению, что выявление несколько большего количества случаев низкодифференцированного РПЖ в группе больных, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо (29 против 19, р=0,15) в течение двух последних лет наблюдения в протоколе REDUCE могло быть связано с несколькими причинами.

Во-первых, из-за особенностей дизайна исследования в первые два года большее количество мужчин с риском развития низкодифференцированного РПЖ исключались из группы плацебо по сравнению
с основной группой. Целесообразность проведения “плановой” биопсии простаты в конце второго года, ставшего частью протокола исследования, также обсуждалась. Один из членов совета пояснил, что в случае повышения уровня ПСА и негативного морфологического результата биопсии протокол требовал отложить повторную манипуляцию на один год. В результате популяции больных в основной и контрольной группах на третьем и четвертом годах не были сбалансированы. Большинство членов совета согласились, что вынесенные на обсуждение недостатки дизайна протокола REDUCE могли стать причиной увеличения случаев низкодифференцированного РПЖ в группе препарата. Было также высказано мнение, будто общая частота низкодифференцированного РПЖ и различия между группами являются слишком незначительными для построения достоверных выводов. Нельзя не отметить, что наблюдение за пациентами в протоколе CombAT также показало на большом объеме (более 4000) пациентов, что дутастерид не увеличивает риск развития низкодифферецированной опухоли.

Во-вторых, уменьшение объема простаты на фоне терапии дутастеридом способствовало увеличению
вероятности “попадания” в опухоль при биопсии. Та же гипотеза была высказана и при обсуждении результатов РСРТ, однако эти результаты не были опубликованы при планировании дизайна
REDUCE. Один из экспертов высказал мнение, будто среди азиатских мужчин, как правило, имеющих небольшой объем простаты и крайне незначительную инцидентность низкодифферецированных
форм РПЖ, объем железы может быть важным определяющим фактором риска.

В-третьих, морфологическая интерпретация пре-паратов, полученных от больных основной группы,
могла быть более точной. В то же время при пересмотре препаратов не было обнаружено значимых
морфологических различий между агрессивными опухолями, наблюдавшимися в группах лечения и
плацебо.

В-четвертых, дутастерид действительно мог оказывать избирательное супрессивное действие на
высоко- и умереннодифференцированные опухоли. Важно, что из-за небольшого срока наблюдения
(4 года) отсутствуют онкологические данные о больных с диагностированным РПЖ (общая и специфи-
ческая выживаемость и др.)

Что касается оценки уровня ПСА, эксперты пришли к единому мнению: наиболее простым и удобным подходом к выявлению РПЖ в ходе лечения дутастеридом является оценка роста уровня антигена по отношению к надиру (наименьшему значению уровня ПСА, достигнутому в процессе терапии 5АРИ). Большинство экспертов уже отказались от методики расчета удвоения ПСА в пользу оценки роста уровня антигена по отношению к надиру.

Рак грудных желез

Эксперты также сошлись во мнении, что имеющиеся данные исследований (MTOPS, CombAT, REDUCE) не позволяют говорить о влиянии дутастерида на риск развития рака грудной железы и это не является поводом к изменению имеющихся инструкций по применению препарата. Было подчеркнуто, что основными нежелательными эффектами при приеме препарата больными АПЖ являются нарушения со стороны сексуальной сферы (эякуляторные нарушения), причем их характеристики отличаются от таковых, наблюдаемых в клинической практике. Большинство этих эффектов проявляется в срок от 6 до 12 мес. приема препарата, однако в силу отсутствиях данных длительного наблюдения остается неясным, персистируют ли они на фоне продолжения приема дутастерида, его отмены и как они соотносятся с купированием симптомов заболевания.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании CombAT было отмечено повышение частоты сердечной недостаточности в группе
пациентов, получавших комбинацию тамсулозина с дутастеридом. Однако общая частота этого нежелательного эффекта была менее 1% (что составляет меньше популяционного уровня) и различалась между исследованиями, что не позволяет делать каких-либо достоверных выводов. Не было отмечено разницы между группами в общей частоте сердечно-сосудистых событий. Частота сердечной недостаточности в обеих группах была низкой по сравнению с их встречаемостью в когор-
тах больных III фазы исследований препаратов лечения АПЖ (1,3%). Интеграция данных этих
исследований с протоколами CombAT и REDUCE демонстрирует отсутствие разницы между группами в плане риска развития сердечной недостаточности.

Совет экспертов пришел к единому мнению: новые аспекты безопасности дутастерида никак не
скажутся на частоте и популярности его применения. Сравнивая дутастерид и финастерид, эксперты
выразили общее мнение, что более подробными и достоверными данными, полученными в результате
исследований, обладает дутастерид.

Было также подчеркнуто, что наибольшую озабоченность пациента вызывают нежелательные эффекты в сексуальной сфере, а не риски, связанные с раком грудных желез, простаты или нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.