Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – широко распространенное заболевание, для которого характерно наличие ургентного и учащенного мочеиспускания как в дневное, так и в ночное время [1, 2]. Выделяют три формы заболевания: нейрогенную детрузорную гиперактивность (ДГ), идиопатическую ДГ и так называемый гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности (ГМП без ДГ) [3]. Последние две формы заболевания могут быть объединены в одну – идиопатический ГМП, а в отношении больных ГМП вследствие нейрогенной ДГ нередко используют термин «нейрогенный ГМП».

В настоящее время ни для кого не секрет, что симптомы ургентного и учащенного мочеиспускания в значительной степени влияют на качество жизни пациентов [4, 5]. Необходимо помнить, что пациенты с нейрогенным ГМП зачастую имеют высокое внутридетрузорное давление во время утечки мочи вследствие сопутствующих сфинктерных проблем. Это служит причиной развития пузырно-мочеточникового рефлюкса и повреждения верхних мочевыводящих путей, что может вызывать почечную недостаточность и приводить к летальному исходу. Вот почему использование одобренных мировым урологическим сообществом методов лечения для пациентов с идиопатическим и нейрогенным ГМП особенно актуально.

В настоящее время, несмотря на разницу в уродинамических характеристиках и причинах развития, существует единый подход к медикаментозному лечению ГМП.

Препаратом первой линии в лечении больных обеих категорий служат м-холиноблокаторы. Они приводят к расслаблению гладкой мускулатуры мочевого пузыря, снижая таким образом детрузорное давление [6]. Это обусловливает уменьшение выраженности симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания, а также снижение риска развития пузырно-мочеточникового рефлюкса. Сегодня на рынке лекарственных средств представлены различные препараты, относящиеся к данной группе и отличающиеся друг от друга по некоторым признакам. Наиболее важным из них является способность препарата селективно воздействовать на М2- и М3-холинорецепторы мочевого пузыря во избежание побочных эффектов со стороны других органов и систем. При этом необходимо учитывать важность сохранения баланса между высокой селективностью лекарства и сохранением его эффективности, достаточной для того, чтобы адекватно увеличивать накопительную способность мочевого пузыря. Еще одной важной отличительной чертой антихолинергических препаратов является удобство приема. Так, существуют так называемые титруемые и нетитруемые препараты. Препараты, которые не нуждаются в титровании дозы, зачастую имеют более длительный период полувыведения из плазмы крови. Это обстоятельство обеспечивает высокую эффективность медикаментозного средства на протяжении 24 ч при однократном приеме, что, несомненно, удобно для больного и врача.

Антихолинергический препарат солифенацин характеризуется комбинацией таких преимуществ, как селективность в отношении М3-холинорецепторов мочевого пузыря и удобство приема (1 раз в сутки независимо от приема пищи). Эффективность препарата в отношении симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания у пациентов с идиопатическим ГМП подтверждена несколькими рандомизированными клиническими исследованиями, куда вошли более 6000 пациентов по всему миру.

В работе L. Cardoso и соавт. [7] были опубликованы данные 12-недельного рандомизированного исследования. Пациентов с идиопатическим ГМП (n=3298) разделили на три группы, принимавших солифенацин 5 мг, 10 мг и плацебо. По окончании курса лечения авторы отмечали статистически значимое уменьшение среднего числа мочеиспусканий в сутки у пациентов, получавших препарат в дозировках 5 и 10 мг. В первой группе этот показатель сократился на 2,37 (p=0,0018), во второй – на 2,81 (p=0,0001), тогда как в группе плацебо – всего лишь на 1,59 (p>0,05). Положительная статистически значимая динамика отмечена также в отношении среднего числа эпизодов ургентного недержания мочи и среднего числа ургентных позывов к акту мочеиспускания в сутки. Так, больные группы 5 мг отмечали уменьшение среднего числа эпизодов ургентного недержания мочи на 51% (p=0,003), группы 10 мг – на 52% (р=0,002).

У пациентов, принимавших плацебо, результаты оказались статистически недостоверными. Что касается среднего числа актов мочеиспускания во время сна, то данный показатель также статистически значимо уменьшился в группе больных, принимавших солифенацин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо (38,5 против 16,4%, р=0,036).

У больных, получавших 5 и 10 мг солифенацина, отмечено также увеличение среднего объема мочеиспускания по окончании 12-недельного срока лечения. Ученые отметили в целом хорошую переносимость препарата. При этом сухость во рту наблюдали у 7,7% больных, принимавших 5 мг препарата, 23% пациентов, принимавших 10 мг, и у 2,3%, получавших плацебо [7].

Заслуживают внимания исследования, посвященные изучению эффективности солифенацина и толтеродина по сравнению с плацебо [8–12]. Так, в работе [8] показано, что 12-недельный прием солифенацина в дозировках 5 и 10 мг 1 раз в день и толтеродина 2 мг дважды в день приводит к статистически значимому уменьшению частоты и интенсивности ургентных позывов к мочеиспусканию по сравнению с плацебо. Однако эффективность солифенацина в группах больных, получавших как 5, так и 10 мг препарата, в отношении данного параметра была выше, чем у толтеродина. Авторы также отметили статистически значимое уменьшение числа эпизодов ургентного недержания мочи у пациентов, принимавших солифенацин, по сравнению с группой плацебо.

В то же время у больных, которые принимали толтеродин, статистически значимой положительной динамики этого параметра не выявлено. В отношении среднего количества мочеиспусканий в сутки обе дозы солифенацина оказались более эффективными, чем толтеродин. Типичное осложнение м-холиноблокаторов, сухость во рту, было меньше всего выражено в группе солифенацина 5 мг.

K. Chapple и соавт. [12] в 2007 г. опубликовали данные исследования STAR. Дизайн программы предусматривал сравнение эффективности солифенацина 5 мг и медленно высвобождающейся формы толтеродина 4 мг. Препараты назначали на 4 нед, а затем предлагали добровольно продолжить лечение еще в течение 12 нед или покинуть исследование. Больные, принимавшие солифенацин, отмечали более выраженное по сравнению с группой толтеродина уменьшение выраженности ургентности и ургентного недержания мочи, уменьшение количества используемых прокладок в сутки и эпизодов учащенного мочеиспускания. Как результат – больные группы солифенацина в большем составе предпочли продолжить участие в исследовании.

Общеизвестно, что многие больные прекращают лечение холинолитиками в течение нескольких месяцев от начала приема. Более тщательный анализ этого обстоятельства показывает, что в среднем около 50% пациентов с ГМП прерывают такой вид лечения через 6 мес от начала приема по двум причинам. Первой причиной служат побочные эффекты, среди которых основное место занимает сухость во рту. Вторая причина – недостаточная эффективность препарата в отношении снижения выраженности ургентного и учащенного мочеиспускания. При этом важно отметить, что эти два обстоятельства очень часто имеют место у разных пациентов. Поэтому при увеличении дозы холинолитика ряд больных будут иметь значимое снижение выраженности симптомов ГМП при хорошей переносимости. Иными словами, у больных с отсутствием побочных эффектов холинолитической терапии и с незначительным улучшением симптомов ГМП увеличение дозы препарата приведет к значимым результатам лечения.

Был проведен ряд исследований, посвященных сравнительной оценке эффективности и переносимости 5 и 10 мг солифенацина c целью достижения более значимых результатов лечения ГМП [14, 15].

Наиболее показательно исследование SUNRISE, данные которого были опубликованы в 2013 г. [16]. Согласно дизайну исследования, больным ГМП вначале назначали 5 мг солифенацина сроком на 8 нед. Тем пациентам, которые были заинтересованы в улучшении результатов лечения, в последующем назначали 10 мг препарата на следующие 8 нед. Оказалось, что в дозе 10 мг были заинтересованы больные с более «тяжелыми» симптомами ГМП, а именно пациенты с ургентным недержанием мочи вследствие выраженных ургентных позывов к акту мочеиспускания (3 и 4 балла, согласно опроснику оценки выраженности ургентности мочеиспускания – PPIUS). В группе пациентов, принимавших 10 мг солифенацина, было отмечено статистически значимое снижение интенсивности ургентности, а также среднего числа мочеиспусканий в сутки по сравнению с группой, продолжившей прием 5 мг. При этом в группе больных с двойной дозой препарата сухость во рту отмечали большее количество больных (5,7% участников покинули исследование вследствие данного побочного эффекта), чем в той группе, в которой больные принимала 5 мг (0,7% больных выбыли из исследования по этой причине). Однако абсолютные значения были низкими и намного ниже тех, что ранее звучали в контексте побочных явлений, обусловленных приемом «увеличенной» дозы солифенацина.

Эти работы послужили основанием тому факту, что в последние годы в экспертном сообществе сформировалась устойчивая тенденция назначения 10 мг солифенацина как стартовой дозы в лечении больных идиопатическим ГМП. Такой подход позволяет получать лучшие результаты лечения – с точки зрения как его эффективности, так и вероятности использовать препарат в течение длительного периода времени.

Известно, что солифенацин по сравнению с другими м-холиноблокаторами является относительно «молодым» препаратом, изначально применявшимся лишь пациентами с идиопатическим ГМП. Однако сегодня существует ряд клинических исследований, демонстрирующих его эффективность и в отношении больных нейрогенным ГМП. Это позволило включить солифенацин в список официально рекомендованных лекарственных средств первой линии для этой категории больных [6].

Исследование SONIC показало статистически значимое улучшение уродинамических параметров – максимальной цистометрической емкости, максимального детрузорного давления, максимального детрузорного давления в точке утечки у пациентов со спинальной травмой и рассеянным склерозом в результате приема 10 мг солифенацина по сравнению с плацебо. Авторы также отметили значительное улучшение качества жизни пациентов, принимавших 10 мг солифенацина, по сравнению с больными, которые получали 5 мг солифенацина, 15 мг оксибутинина или плацебо. Об этом свидетельствовали данные опросников – визуальной аналоговой шкалы и PPIUS. По результатам исследования солифенацин продемонстрировал лучшую переносимость по сравнению с оксибутинином. Так, сухость во рту при приеме 5 мг солифенацина отмечали лишь 4,2% пациентов, при приеме 10 мг – 7,8%, тогда как при приеме 15 мг оксибутинина это осложнение отмечали 17% пациентов [17].

В проспективном исследовании голландских ученых [18], посвященном использованию солифенацина пациентами с рассеянным склерозом, было показано улучшение симптомов, связанных с нейрогенным ГМП. Больные отмечали хорошую переносимость как 5, так и 10 мг препарата, что отразилось в оптимистических изменениях в опросниках по качеству жизни, а также в желании большинства из них продолжить прием солифенацина и после окончания исследования.

В 2015 г. были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, посвященного применению 5 и 10 мг солифенацина пациентами с нейрогенным ГМП вследствие идиопатической формы болезни Паркинсона. Отмечено статистически значимое улучшение симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания по сравнению с плацебо. Авторы статьи указывают на тот факт, что обычно антимускариновые препараты третичной амониевой структуры обусловливают появление дополнительных побочных эффектов у пациентов, принимающих основное лечение по поводу болезни Паркинсона. К ним относятся когнитивные эффекты центрального действия – деменция, нарушения сознания [19], а также вегетативные (усугубление запоров) и двигательные (нарушение устойчивого положения тела) расстройства. В целом пациенты отмечали хорошую переносимость солифенацина и отсутствие обусловленных его приемом нарушений со стороны центральной нервной системы [20].

Обсуждая тему ГМП, нельзя обойти вниманием такую неоднозначную группу пациентов, как мужчины с инфравезикальной обструкцией (ИВО) в результате доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и ургентным, учащенным мочеиспусканием. Длительное время опасались назначать м-холиноблокаторы этой категории мужчин, заблуждаясь в отношении высокого риска нарушения функции опорожнения мочевого пузыря. Как известно, несколько лет назад препараты данной группы были официально одобрены Европейской ассоциацией урологов для лечения мужчин с ДГПЖ с преобладающими симптомами накопления нижних мочевыводящих путей [6]. Основанием послужили результаты ряда клинических исследований, в которых мужчинам с ДГПЖ и с преобладающими симптомами накопления нижних мочевыводящих путей назначали комбинацию α-адреноблокатора и м-холиноблокатора. Данные таких исследований оказались оптимистичными, что позволило использовать подобную «консервативную комбинацию» в широкой клинической практике, значительно снизив в последние годы число оперативных вмешательств у мужчин с ДГПЖ.

Важными научными работами являются масштабные рандомизированные исследования NEPTUN и NEPTUN II, являющиеся по сути продолжением друг друга. Мужчинам с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) при ДГПЖ назначали солифенацин 6 мг и тамсулозин 0,4 мг в виде медленно высвобождающейся формы. Все пациенты перед включением в исследование прошли тщательный отбор и должны были соответствовать основным критериям: I-PSS≥13, наличие 2 или больше эпизодов ургентного недержания мочи в сутки, количество мочеиспусканий в сутки 8 или более, максимальная скорость потока мочи в пределах от 4 до 12 мл/с, объем предстательной железы менее 75 мл, объем остаточной мочи не более 150 мл. По окончании исследования (через 52 нед) отмечено улучшение СНМП, о чем свидетельствовало статистически значимое уменьшение баллов шкалы I-PSS (в среднем выраженность симптомов накопления снизилась на 48,3%, а симптомов опорожнения на 48%), а также опросника оценки ургентности и частоты мочеиспусканий (TUFS – Total Urgency and Frequency Score). Прием препарата также оказался безопасным в отношении «нарастания» обструктивной симптоматики: развитие задержки мочеиспускания отмечали лишь 1,1% пациентов, из них только 0,8% потребовалась катетеризация мочевого пузыря. Таким образом, комбинация солифенацина и тамсулозина считается безопасным и эффективным вариантом длительной терапии мужчин с ДГПЖ и СНМП с преобладанием ирритативной симптоматики [21].

Результатом этих исследований стало внедрение в клиническую практику удобной формы комбинированного приема солифенацина и тамсулозина в одной таблетке, которая получила название «Везомни».

Несмотря на то что м-холиноблокаторы – препараты выбора при лечении пациентов с ГМП, к сожалению, при длительном применении они эффективны лишь для 35–40% пациентов [24, 25]. В связи с этим в последние годы на рынке появилась еще одна группа лекарственных средств, действие которых направлено на расслабление детрузора: агонисты β3-адренорецепторов мочевого пузыря. Единственным представителем этой группы является препарат мирабегрон. В настоящее время эффективность и безопасность данного препарата в отношении больных с симптомами идиопатического ГМП подтверждены несколькими клиническими исследованиями.

BLOSSOM, DRAGON, SCORPIO и TAURUS – масштабные, рандомизированные клинические исследования, данные которых были опубликованы в 2013 г. [22–25]. В этих протоколах оценивали эффективность и безопасность 25, 50, 100, 150 и 200 мг мирабегрона по сравнению с плацебо (кроме SCORPIO) и медленно высвобождающейся формы толтеродина в дозировке 4 мг. Согласно полученным данным, мирабегрон в дозе 50 мг обеспечивает статистически значимое уменьшение количества эпизодов ургентного недержания мочи, ургентных позывов к мочеиспусканию, среднего количества актов мочеиспускания в сутки, а также способствует улучшению качества жизни по сравнению с плацебо. Так, среднее число мочеиспусканий в сутки в группе плацебо уменьшилось у 19,3% пациентов, в группах 25, 50, 100 и 200 мг мирабегрона – у 28,7, 27,5, 32,7 и 30,1% пациентов соответственно (р≤0,05). Этот показатель также снизился и у 18,8% больных, получавших толтеродин, однако результат оказался статистически не значимым по сравнению с плацебо. Среднее количество эпизодов ургентного недержания мочи в указанных группах также снизилось – у 36,8, 42,4, 41,7, 55,9, 48,2 и 35,8% соответственно. Улучшение также отмечали в отношении как выраженности ургентных позывов к мочеиспусканию и их количества, так и качества жизни пациентов [23].

Несомненным преимуществом мирабегрона является его хорошая переносимость. Так, согласно данным, полученным в ходе клинического исследования TAURUS, такое распространенное нежелательное явление м-холиноблокаторов, как сухость во рту, отмечалось у 2,8% пациентов, принимавших 50 мг мирабегрона, у 2,3%, принимавших 100 мг мирабегрона, и у 8,6% человек, которые принимали медленно высвобождающуюся форму 4 мг толтеродина. Согласно данным плацебо-контролируемых исследований, частота развития сухости во рту при лечении мирабегроном, сопоставима с плацебо. Это значит, что на самом деле вероятность развития этого осложнения крайне мала или стремится к нулю. Такие высокие дозы, как 100 и 200 мг (исследование DRAGON), не вызвали значимых изменений в работе сердечно-сосудистой системы (нарушений ритма сердца, изменений артериального давления), а также нарушений функции опорожнения мочевого пузыря [23]. Самыми распространенными побочными эффектами мирабегрона оказались артериальная гипертензия (7,3%), назофарингит (3,4%) и инфекции мочевыводящих путей (3%) [26].

В своей работе V. Nitti и соавт. [27] показали, что мирабегрон 50 и 100 мг безопасен и способствует улучшению ирритативной симптоматики у мужчин с ИВО по сравнению с плацебо. Препарат статистически значимо уменьшал частоту мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи, а также число эпизодов ургентности. Также было доказано, что препарат в обеих дозировках не приводит к усугублению обструктивной симптоматики (увеличению объема остаточной мочи и снижению скорости потока мочи).

Как известно, зачастую эффективности м-холиноблокаторов недостаточно для улучшения симптомов, связанных с ГМП. Для того чтобы повысить эффективность консервативного лечения такой категории больных, было предложено проводить комбинированное лечение антихолинергическими препаратами и агонистами β3-адренорецепторов мочевого пузыря. Одними из первых результаты использования такого комплексного подхода представили P. Abrams и соавт. [28]. В исследовании SYMPHONY они показали, что комбинированное лечение солифенацином (2,5, 5 и 10 мг) и мирабегроном (25 и 50 мг) в различных дозировках статистически значимо превосходит по эффективности монотерапию солифенацином 5 мг, не усиливая значительно при этом выраженности побочных эффектов.

Данное направление получило продолжение в исследовании BESIDE [29]. Дизайн протокола предусматривал дополнительное назначение к 5 мг солифенацина 25 мг мирабегрона с последующим увеличением дозы до 50 мг.

Две другие группы пациентов принимали 5 или 10 мг солифенацина в качестве монотерапии. В результате было установлено, что комбинация солифенацин 5 мг и мирабегрон 50 мг оказалась эффективнее, чем монотерапия 5 и 10 мг солифенацином, в отношении числа эпизодов ургентного недержания мочи, числа ургентных позывов к акту мочеиспускания и среднего числа мочеиспусканий в сутки у пациентов с идиопатическим ГМП. Отмечена также хорошая переносимость такого комбинированного лечения.

Учитывая высокую эффективность и хорошую переносимость мирабегрона пациентами с идиопатическим ГМП, в настоящее время предпринимаются попытки использовать этот препарат и для лечения лиц с нейрогенной формой заболевания. Необходимо отметить значительную разницу в патогенезе, а значит, и в подходе к лечению пациентов с идиопатическим и нейрогенным ГМП. Во втором случае, как уже отмечалось выше, основной задачей помимо улучшения симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания и качества жизни пациентов является сохранение функции верхних мочевыводящих путей посредством снижения детрузорного давления.

В связи с этим все новые виды лечения должны оцениваться с особой тщательностью.

Одними из первых свои результаты опубликовали N. Wada и соавт. [30]. В свое исследование они включили 7 пациентов с нейрогенным ГМП вследствие повреждения спинного мозга, для которых антихолинергические препараты оказались недостаточно эффективными. Авторы не отменяли терапии солифенацином (5 и 10 мг в сутки) и толтеродином 4 мг в сутки, а дополнительно назначали мирабегрон.

В результате терапии все пациенты указали на уменьшение числа эпизодов ургентного недержания мочи, кроме того, отмечено исчезновение пузырно-мочеточникового рефлюкса (изначально имевшего место у троих больных), а также уменьшение степени деформации мочевого пузыря, согласно данным видеоуродинамического исследования. У 2 пациентов на фоне лечения констатировали полную «редукцию» детрузорной гиперактивности, у 4 участников отмечено улучшение адаптационной способности мочевого пузыря.

Еще одной работой, посвященной использованию мирабегрона пациентами с нейрогенным ГМП, стало исследование коллектива итальянских авторов под руководством E. Andtretta. Они использовали препарат в дозировке 50 мг в сутки в отношении 44 больных нейрогенным ГМП, рефрактерным (полностью или частично) к антихолинергической терапии (61,4% больных принимали оксибутинин во время лечения мирабегроном). Большинство (59,1%) пациентов имели повреждение спинного мозга в результате спинальной травмы, 22,7% человек страдали рассеянным склерозом, а 18,2% имели другие неврологические заболевания, ставшие причиной ГМП. 65,9% больных опорожняли мочевой пузырь посредством периодической катетеризации. В результате лечения авторы отмечали уменьшение детрузорного давления в точке утечки, увеличение емкости мочевого пузыря и его адаптационной способности. Пациенты сообщали также об уменьшении числа эпизодов ургентного недержания мочи между катетеризациями, выраженности ургентных позывов, а также о повышении качества жизни. Лечение оказалось эффективнее для пациентов с более «легкими» формами ГМП, т.е. для тех, у кого детрузорное давление не превышало 70 см водн.ст. Нежелательные явления имели место лишь в 2 наблюдениях и выражались в развитии диастолической артериальной гипертензии и сонливости [31].

В 2016 г. J. Wöllner и соавт. [32] представили результаты лечения пациентов с нейрогенным ГМП – агонистом β3-адренорецепторов. В исследование вошли 15 человек со спинальной травмой, из них 3 пациента с цервикальным уровнем, 8 – с торакальным, 2 – с люмбальным, 2 – с неопределенным уровнем поражения. Перед назначением препарата все другие виды лечения (антихолинергические средства и внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А) были отменены. Двенадцать человек опорожняли мочевой пузырь посредством интермиттирующей катетеризации, а у троих имело место спонтанное мочеиспускание. Мирабегрон назначали в дозировке 25 мг 1 раз в день сроком на 2 нед с последующим увеличением дозы до 50 мг в день. По окончании 6-недельного периода лечения оказалось, что у пациентов уменьшилось среднее число эпизодов ургентного недержания мочи с 2,9 до 1,3 (p=0,027), увеличилась емкость мочевого пузыря, снизилось максимальное детрузорное давление с 45,8 до 30 см водн.ст., а также уменьшилось среднее число опорожнений мочевого пузыря в сутки с 8,1 до 6,4 (p=0,003). Авторы отметили в среднем хорошую переносимость препарата. Шесть из 15 человек не испытывали удовлетворения от приема препарата из-за недостаточной эффективности (2 человека), из-за развития нежелательных явлений: усугубления ургентного недержания мочи (3), развития нарушений опорожнения кишечника (1) [32].

Все исследователи сочли полученные результаты перспективными, сделав вывод, согласно которому мирабегрон может быть использован в лечении пациентов с нейрогенным ГМП. Тем не менее малое количество пациентов ограничивает на сегодня широкое применение препарата данной категорией больных, что требует проведения дополнительных хорошо организованных рандомизированных исследований.

Таким образом, с появлением новых лекарственных средств и возможностей их использования медикаментозное направление в лечении больных различными формами ГМП быстро и динамично развивается. В то же время остается немало пациентов, рефрактерных к любому варианту терапии. Это обстоятельство оставляет широкий простор для дальнейшего развития научной мысли и разработки новых медикаментозных препаратов и других методов лечения, способных повышать качество жизни больных ГМП.