Введение. Популяционные исследования, проведенные во многих странах мира, включая Российскую Федерацию, позволили получить представление о широкой распространенности симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) у мужчин [1, 2]. Многоцентровое анкетирование в нашей стране показало, что более трети опрошенных мужчин в связи с имеющимися у них проблемами с мочеиспусканием не считают качество своей жизни удовлетворительным. При этом у многих респондентов начиная с 40-летнего возраста СНМП появились и усилились на фоне прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Несмотря на то что Европейская ассоциация урологов (ЕАУ) представила обоснование применения шести групп лекарств, способных снизить СНМП при ДГПЖ и привести к нормализации физиологических механизмов регуляции мочеиспускания [3], число мужчин, страдающих от дизурии, остается высоким. В связи с этим оправданно продолжение работ по разработке перспективных направлений лечения, совершенствованию лекарственной терапии, поиску новых лекарственных препаратов.

В нашей стране на протяжении многих лет применяется успешно зарекомендовавший себя препарат Витапрост Форте – ректальные суппозитории. Судя по многочисленным публикациям в отечественной литературе, не известным широкому кругу зарубежных специалистов, его назначение может привести к достоверному снижению выраженности СНМП и сопровождаться уменьшением признаков инфравезикальной обструкции при ДГПЖ. Обзор этих исследований приведен в настоящей работе.

Препарат Витапрост Форте

Предпосылкой к созданию препарата Витапрост Форте послужили разработки лаборатории биорегуляции Военно-медицинской академии под руководством В. Х. Хавинсона и В. Г. Морозова, а с начала 1990-х гг. работы сотрудников института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН, способствовавшие формированию представления о цитомединах и пептидной регуляции жизнедеятельности организма. Пройденный совместно с коллегами-урологами [4, 5] путь от изучения влияния пептидного экстракта предстательной железы молодых быков на живые ткани и организмы животных до успешного подтверждения клинических эффектов его применения у мужчин с хроническим простатитом и ДГПЖ [6, 7] способствовал формированию представления о препарате Витапрост Форте у авторитетных российских ученых, а также широкому использованию препарата в клинической практике.

Препарат Витапрост Форте содержит 0,1 г активного вещества – субстанции сампроста (экстракта простаты). Экстракт получают путем кислотного гидролиза, разрушающего клеточные структуры, что способствует утрате молекулярной видоспецифичности, антигенных свойств и ассоциированных с этим побочных эффектов [8]. Суппозитории содержат вспомогательное вещество витепсол (смесь триглицеридов жирных кислот С12–С18 с небольшим количеством моно- и диглицеридов), способное пролонгировать поступление противовоспалительных средств при введении per rectum, сохраняя высокую биодоступность [9].

Результаты

Доклинические исследования

В 1998 г. на базе Российского НИИ травматологии и ортопедии им. Р. Р. Вредена (Санкт-Петербург) проводили доклинические исследования острой и хронической токсичности порошка и суппозиториев, содержащих пептидный экстракт предстательной железы на культурах клеток и подопытных животных [10]. При этом изучали возможные мутагенные свойства, канцерогенную активность, местно-раздражающее действие, а также специфическое фармакологическое действие на модели хронического простатита.

В 2004 г. на базе ЦНИЛ НижГМА выполняли экспериментальное изучение эффективности и безопасности ректальных суппозиториев препарата Витапрост Форте [11]. Для оценки эффективности, токсичности и степени опасности анализировали действие препарата в остром и хроническом опытах на мышах и крысах при внутрибрюшинном, внутрижелудочном и ректальном путях введения. В связи с тем, что данные по фармакокинетике препарата Витапрост Форте отсутствуют, его специфические фармакологические эффекты анализировали на основании органотропного действия в отношении простаты in vivo. При анализе динамики гематологических показателей в экспериментах на крысах выяснилось, что препарат Витапрост Форте обладал выраженным противовоспалительным действием, оказывая лечебный эффект в условиях асептического простатита и бактериального простатита, вызванного Escherichia coli. Препарат способствовал уменьшению степени отека и лейкоцитарной инфильтрации предстательной железы, нормализовал секреторную функцию эпителиальных клеток, увеличивал число лецитиновых зерен в секрете ацинусов, стимулировал мышечный тонус мочевого пузыря. За счет уменьшения тромбообразования и антиагрегантной активности он также нормализовал микроциркуляцию в предстательной железе и препятствовал развитию тромбоза. В ходе оценки фагоцитарной активности было установлено, что препарат Витапрост Форте обладал более выраженным противовоспалительным действием по сравнению с препаратом Витапрост, курсовое ректальное введение препарата Витапрост Форте приводило к нормализации функции предстательной железы, что морфологически проявлялось в устранении явлений воспаления и восстановлении структуры железистого эпителия простаты. В то же время Витапрост Форте не оказывал выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях введения в организм экспериментальных животных.

Клинические исследования

Клиническая эффективность суппозиториев Витапрост Форте у больных СНМП/ДГПЖ была изучена многими отечественными специалистами (см. таблицу). А. А. Камалов и соавт. [12] опубликовали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности Витапроста Форте в сравнении с тамсулозином у 120 мужчин с СНМП и ДГПЖ, другие авторы организовали проспективные когортные исследования со схожим дизайном на группах из 30–40 пациентов с аналогичными жалобами и диагнозом.

В протоколы включали мужчин с признаками умеренно выраженной инфравезикальной обструкции, об эффективности лечения в большинстве работ судили по динамике числа баллов шкалы Международной системы суммарной оценки заболеваний простаты и качества жизни (IPSS-Q); показателя максимальной объемной скорости мочеиспускания при урофлоуметрии (Qmax), объема остаточной мочи после мочеиспускания (ООМ), а также объема предстательной железы, рассчитанных по результатам измерений в ходе трансректального ультразвукового сканирования (ТРУЗИ). Все исследователи назначали пациентам суппозитории Витапрост Форте 100 мг один раз в сутки. Длительность лечения варьировалась от 20 [13] до 60 [14, 15] дней, чаще всего пациенты получали терапию в течение 30 дней [12, 16–19], в том числе двумя курсами с интервалом в 40 дней [20]. Данные всех исследуемых показателей фиксировали перед началом и после завершения лечения, а также спустя 14 [12], 30 и 60 [14–17] или 90 [18, 19] дней.

Влияние терапии на сумму баллов шкалы IPSS

Все исследователи отметили способность препарата Витапрост Форте снижать выраженность СНМП (рис.1), в среднем в подгруппе получавших лечение пациентов сумма баллов шкалы IPSS уменьшалась на величину от 1,6 [20] до 5,9 [17]. Анализ полученных авторами данных позволил обнаружить различия результатов лечения пациентов со схожей тяжестью симптоматики. Так, мужчины, находившиеся под наблюдением В. Н. Крупина [17] и Б. А. Неймарка и соавт. [19], ощутили заметное облегчение на фоне терапии, в ходе которой отмечено снижение индекса IPSS на 33% (с 17,7 до 11,8 балла) и на 29% (с 15,7 до 11,2 балла) соответственно. При этом А. М. Миллер и соавт. [20] у группы пациентов со средней величиной индекса IPSS равной 15,9 баллов зарегистрировали достоверное, но менее заметное уменьшение выраженности СНМП на 10% – до 14,3 балла. Значение индекса IPSS до начала терапии Витапростом Форте может быть признаком, позволяющими прогнозировать ее эффективность: М. Э. Ситдыкова и А. Ю. Зубков [15] обратили внимание на постепенное перемещение пациентов из группы с большим числом баллов шкалы IPSS в группу с менее выраженной симптоматикой на фоне лечения. При этом происходило достоверное уменьшение выраженности как обструктивных, так и ирритативных симптомов, и лишь у мужчин со среднетяжелыми симптомами снижение суммы баллов шкалы IPSS оказалось недостоверным. Также оказалось, что многие мужчины к концу лечения имели суммарный показатель шкалы IPSS, соответствующий легкой симптоматике. Необходимо отметить, что в большинстве работ была продемонстрирована способность препарата Витапрост Форте обеспечивать устойчивое уменьшение выраженности СНМП, сохраняющееся после прекращения лечения. Это выгодно отличало препарат от тамсулозина, применение которого приводило в течение месяца к схожему с Витапростом Форте по степени выраженности эффекту на СНМП, однако после тамсулозина была заметна обратная динамика, сопровождающаяся нарастанием суммы баллов шкалы IPSS [12].

Влияние терапии на качество жизни (IPSS-Q)

Во всех опубликованных работах мужчины, получавшие лечение Витапростом Форте, отмечали улучшение качества жизни, которое сопровождало соответствующее снижение выраженности СНМП, в среднем в группе величина индекса IPSS-Q уменьшалась на величину от 0,4 (10%) [20] до 1,2 (32%) [14] балла и сохранялась при последующем наблюдении после отмены препарата. В сравнительном исследовании снижение среднего значения этого показателя в группе пациентов, принимавших тамсулозин в течение 30 дней, оказалось менее заметным и составило 0,3 балла [12].

Влияние терапии на максимальную объемную скорость мочеиспускания (Qmax)

Статистически достоверное увеличение максимальной объемной скорости мочеиспускания на фоне приема Витапроста Форте отметили многие исследовательские группы (рис. 2). Наиболее заметным оно было в группе мужчин, находившихся под наблюдением В. Н.Крупина [17], в среднем Qmax повысилась на 4 мл/с (41%) – с 9,8 до 13,8 мл/с. В других группах обследованных увеличение этого показателя варьировалось от 2,5 до 2,9 мл/с (22–29%) [13, 19, 20] или при небольшой исходной величине Qmax от 1,1 до 1,2 мл/с (12–29%) [12, 15, 16], т.е. в диапазоне значений, полученных при использовании тамсулозина в сравнительном исследовании [12]. Положительное влияние приема Витапроста Форте сохранялось и после окончания терапии, однако у некоторых мужчин при последующем наблюдении была отмечена тенденция к снижению Qmax, послужившая основанием для обсуждения необходимости продолжить лечение [15, 17].

Влияние терапии на объем остаточной мочи после мочеиспускания (ООМ)

Авторы всех опубликованных работ придерживались единой точки зрения – назначение Витапроста Форте способствовало снижению ООМ у мужчин с СНМП при ДГПЖ. При этом оказалось, что степень снижения ООМ не всегда соответствовала величине нарастания максимальной объемной скорости мочеиспускания и ее средние значения варьировались от 17 [17] до 73% [18] от первоначально определенного значения. Кроме того, во многих исследовательских протоколах было отмечено сохраняющееся и даже еще более выраженное снижение ООМ по отношению к результатам его первичных измерений спустя 2–4 нед после окончания курса лечения. В то же время В. Н. Крупин [17] после завершения пациентами приема препарата в ходе контрольных измерений зафиксировал обратную динамику ООМ, сопровождавшихся соответствующими снижениями объемной скорости мочеиспускания. При этом оставались прежними достигнутые в ходе лечения значения индекса IPSS и показателя качества жизни IPSS-Q.

Влияние терапии на объем предстательной железы (Vпр)

Сравнительный анализ авторами результатов расчета объема предстательной железы до и после лечения суппозиториями Витапрост Форте показал, что его средние значения могут достоверно снижаться на 2–4 см (4–10%), а в группах мужчин с бóльшими объемами (48–55 см3) простаты – на 5,7–6,4 см3 и оставаться таковыми после отмены препарата [12, 14, 20]. При этом другие исследователи не выявили достоверных различий этих показателей [13, 17, 18], а В. Н. Журавлев и соавт. [16], измерявшие отдельно объем предстательной железы и аденоматозной ткани, подтвердили уменьшение объема предстательной железы и отсутствия динамики объема ДГПЖ на фоне лечения.

Удовлетворенность лечением и нежелательные побочные эффекты

В подавляющем большинстве случаев врачи и пациенты положительно оценивали результаты проведенного курса лечения, наиболее распространенными оценочными категориями были «удовлетворительный эффект» и «хороший эффект». Исследователи отметили хорошую переносимость: отсутствие [13, 14, 19] или крайне низкую – у 1–2 пациентов в группе [12, 16, 17, 18] – встречаемость побочных эффектов легкой степени тяжести и не приведших к отмене приема препарата, а также отсутствие статистически достоверных изменений клинико-лабораторных показателей. Небольшое снижение среднего значения уровня простатического специфического антигена крови (ПСА) на фоне приема Витапроста Форте с обратной динамикой после отмены препарата отметил В. Н. Крупин [17].

Обсуждение. Данные по эффективности и безопасности применения суппозиториев Витапроста Форте, представленные отечественными специалистами, свидетельствуют о том, что курс лечения в течение 20–60 дней способствовал уменьшению интенсивности клинических проявлений и улучшал качество жизни больных СНМП при ДГПЖ с крайне низким риском развития побочных эффектов. Они также позволяют сделать вывод о том, что влияние препарата на величину индекса IPSS оказалось сопоставимым с аналогичным эффектом использующихся для коррекции СНМП при ДГПЖ лекарственных препаратов других фармакологических групп: альфа-адреноблокаторов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, М-холинолитиков, ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, бета-адреномиметиков и сохранялось после отмены терапии.

По мнению А. А. Камалова и соавт. [12], положительный эффект на СНМП может быть объяснен специфическим прямым и непрямым органотропным действием экстракта простаты на предстательную железу, которое способствует снижению активности сопутствующих воспалительных процессов, уменьшению отека, улучшению микроциркуляции. О том, что результаты лечения оказываются лучшими у мужчин с сопутствующим хроническим простатитом, писали также В. Н. Ткачук и И. Н. Ткачук [14], а также А. М. Миллер и соавт. [20], обратив внимание на то, что он имеется у 75–95% больных ДГПЖ и усугубляет клиническое течение основного заболевания. Современное представление о хроническом воспалительном процессе как одном из факторов, способствующих инициированию роста и прогрессированию ДГПЖ [21], позволяет рассматривать Витапрост Форте как препарат для этиотропной и патогенетической терапии.

Витапрост Форте продемонстрировал способность снижать ООМ после мочеиспускания, а также в значительно большей степени, чем препараты, рекомендованные ЕАУ для лечения больных СНМП при ДГПЖ, повышать максимальную объемную скорость мочеиспускания. Эти данные заслуживают особого внимания, так как были получены в отсутствие выраженного сопутствующего изменения объема предстательной железы. Несмотря на то что в некоторых подгруппах уменьшение объема простаты в ходе лечения было достоверным, разница в абсолютных величинах оказалась небольшой и сопоставимой со значением погрешности такого рода измерений [22]. В связи с этим можно поставить под сомнение высказанное многими авторами предположение о том, что столь заметное влияние препарата на уродинамику происходило за счет уменьшения механического компонента инфравезикальной обструкции или, что еще менее вероятно с учетом небольшой продолжительности лечения, за счет снижения пролиферативной активности клеток предстательной железы и торможения развития ДГПЖ. Более обоснованной выглядит точка зрения И. В. Кузьмина и соавт.[13], предположивших, что входящие в состав Витапроста Форте пептиды помимо противоотечного и противовоспалительного эффекта действуют непосредственно на гладкомышечные клетки мочевого пузыря и усиливают их сократительную активность, в том числе за счет улучшения микроциркуляции и снижения степени ишемии. Эти свойства были обнаружены ранее на доклиническом этапе исследований [4].

Несмотря на общие выводы, в публикациях российских специалистов, изучавших клинические эффекты применения Витапроста Форте, имеются различия. Очевидно, что они могли быть вызваны как использованием различных критериев включения в группы, индивидуальными особенностями пациентов, находившихся под наблюдением, так и свойствами препарата – комплекса различных пептидов, среди которых не было идентифицировано активное вещество. Сегодняшний уровень развития науки и техники позволяет произвести выделение таких веществ из пептидных экстрактов и создать их синтетические аналоги. Изучением влияния таких молекул на регуляцию экспрессии генов и синтеза белка в наши дни продолжают успешно заниматься сотрудники под руководством проф. В.Х.Хавинсона [23]. Дальнейшие работы в этом направлении откроют широкие возможности анализа фармакокинетики и обоснования клинических эффектов применения пептидных препаратов, а также позволят подбирать дозировку и определять оптимальную продолжительность курсов лечения.

Заключение. Полученные российскими специалистами данные подтверждают эффективность применения суппозиториев Витапроста Форте при лечении больных умеренно выраженными СНМП и инфравезикальной обструкцией, обусловленной ДГПЖ, с целью снижения степени дизурии, повышения качества жизни и нормализации уродинамических показателей.